5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Paracetamol, Kombinationen exkl. Psycholeptika
ATC-Code: N02BE51

Wirkmechanismus
Die pharmakologischen Wirkungen von Ibuprofen und Paracetamol unterscheiden sich hinsichtlich ihres Wirkortes und Wirkmechanismus. Diese komplementären Wirkmechanismen sind synergistisch, was zu einer größeren Antinozizeption und Antipyrese führt als bei alleiniger Anwendung der Einzelwirkstoffe.
Obwohl genauer Wirkort und Wirkmechanismus von Paracetamol nicht klar definiert sind, scheint es eine Analgesie durch Erhöhung der Schmerzschwelle zu induzieren. Der potenzielle Mechanismus kann die Hemmung des Stickstoffmonoxid-Signalwegs umfassen, der durch eine Vielzahl von Neurotransmitter-Rezeptoren, einschließlich N-Methyl-D-Aspartat und Substanz P, vermittelt wird.
Ibuprofen ist ein Propionsäurederivat mit analgetischer, entzündungshemmender und fiebersenkender Wirkung. Die therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels als NSAR resultieren aus seiner hemmenden Wirkung auf das Enzym Cyclooxygenase, was zu einer Verringerung der Prostaglandinsynthese führt.

Pharmakodynamische Wirkungen
Die antipyretischen Wirkungen von Ibuprofen beruhen auf der zentralen Hemmung von Prostaglandinen im Hypothalamus. Ibuprofen hemmt reversibel die Thrombozytenaggregation. Beim Menschen reduziert Ibuprofen entzündlich bedingte Schmerzen, Schwellungen und Fieber.
Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Ibuprofen die Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenaggregation hemmen kann, wenn beide Wirkstoffe gleichzeitig verabreicht werden. Einige pharmakodynamische Studien zeigen, dass es bei Einnahme von Einzeldosen von 400 mg Ibuprofen innerhalb von 8 Stunden vor oder innerhalb von 30 Minuten nach Verabreichung von Acetylsalicylsäure-Dosen mit schneller Freisetzung (81 mg), zu einer verminderten Wirkung der Acetylsalicylsäure auf die Bildung von Thromboxan oder die Thrombozytenaggregation kam. Obwohl Unsicherheiten in Bezug auf eine Extrapolation dieser Daten auf die klinische Situation bestehen, kann die Möglichkeit, dass eine regelmäßige Langzeitanwendung von Ibuprofen die kardioprotektive Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure reduzieren kann, nicht ausgeschlossen werden. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen ist eine klinisch relevante Wirkung nicht wahrscheinlich (siehe Abschnitt 4.5).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die klinische Wirksamkeit des Kombinationsprodukts Ibuprofen 200 mg/Paracetamol 500 mg wurde in Studien zu akuten und chronischen Schmerzen untersucht.

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 735 Patienten mit postoperativen Zahnschmerzen mit 1⁄2, 1 oder 2 Tabletten des Kombinationsprodukts oder Paracetamol- oder Ibuprofen-Monotherapie oder Placebo behandelt.
• Die Wirksamkeit einer Einzeldosis wurde mit dem SPRID 0-8 (Unterschied in der Summe von Schmerzlinderung und Schmerzintensität von 0 bis 8 Stunden) bewertet. Die Ergebnisse zeigen, dass eine Einzeldosis von 1 Tablette der Kombination wirksamer war als Placebo, 500 und 1.000 mg Paracetamol (p < 0,0001) und 200 mg Ibuprofen (p = 0,0001). Ebenso war eine Einzeldosis aus 2 Tabletten der Kombination wirksamer als Placebo, 1.000 mg Paracetamol (p < 0,0001) und 400 mg Ibuprofen (p = 0,0221). Eine Tablette des Kombinationsprodukts war wirksamer als 1⁄2 Tablette (p = 0,0189), unterschied sich jedoch nicht signifikant von 2 Tabletten des Kombinationsprodukts.
• Die Wirksamkeit mehrerer Dosen des Kombinationsprodukts (eingenommen im Abstand von mindestens 8 Stunden) wurde als „Anzahl der abgeschlossenen 24 Stunden mit ≤ 1 Notfallmedikation“ (0, 1, 2, 3 Perioden) 72 Stunden nach der Operation bewertet, wobei das Wohlbefinden der Patienten mindestens "gut" war. Die Ergebnisse zeigen, dass Mehrfachdosen des Kombinationsprodukts (1⁄2, 1 und 2 Tabletten) wirksamer waren als Placebo (alle p < 0,0001).

In einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Studie wurden 892 Patienten mit chronischen Knieschmerzen 13 Wochen lang mit 1 oder 2 Tabletten des Kombinationsprodukts oder mit 1.000 mg Paracetamol oder 400 mg Ibuprofen als Monotherapie (TID) behandelt.
• Die kurzfristige Wirksamkeit wurde anhand der WOMAC-Subskala für Schmerzen (0-100 mm VAS) an Tag 10 bewertet. Die Ergebnisse zeigen, dass zwei Tabletten (nicht eine Tablette) der Kombination wirksamer waren als 1.000 mg Paracetamol (-5,3 [-8,5; -2,1]; p = 0,0012), aber zwei Tabletten sich nicht signifikant von 400 mg Ibuprofen unterschieden.
• Die langfristige Wirksamkeit wurde in Woche 13 anhand der Zufriedenheit der Patienten mit der Studienmedikation bewertet (5-Punkte-Likert; 1= ausgezeichnet, 5= inakzeptabel).

Die Ergebnisse zeigen, dass die langfristig behandelten Patienten mit der Kombination (1 und 2 Tabletten) im Vergleich zu 1.000 mg Paracetamol zufriedener waren (-0,28 [-0,51; -0,05], p = 0,0152 bzw. -0,43 [-0,66; -0,20], p = 0,0002), nicht aber im Vergleich zu 400 mg Ibuprofen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ibuprofen
Resorption
Ibuprofen wird gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und ist stark an Plasmaproteine gebunden. Ibuprofen diffundiert in die Synovialflüssigkeit. Die Plasmaspitzenkonzentration von Gesamt-Ibuprofen (Cmax) wurde innerhalb von 75 Minuten nach Einnahme einer Einzeldosis Ibuprofen/Paracetamol 200 mg/500 mg Tabletten auf nüchternen Magen erreicht. Der mittlere Plasma-AUC-Wert und der Cmax-Wert für das Gesamt-Ibuprofen (R- und S-Ibuprofen) betrugen 61,467 μg∙h/ml bzw. 17,537 μg/ml. Wurde Ibuprofen/Paracetamol 200 mg/500 mg zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen, wurde für S-Ibuprofen eine Plasmaspitzenkonzentration von 8,934 μg/ml nach 80 Minuten erreicht. Der AUC-Wert betrug 33,985 μg∙h/ml.

Biotransformation und Elimination
Ibuprofen wird in der Leber zu zwei Hauptmetaboliten verstoffwechselt, die vorwiegend über die Nieren ausgeschieden werden – entweder in Form der eigentlichen Metaboliten oder als Hauptkonjugate zusammen mit vernachlässigbaren Mengen an unverändertem Ibuprofen. Die renale Ausscheidung erfolgt rasch und vollständig. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 2 Stunden.
In einer begrenzten Anzahl von Studien war Ibuprofen in sehr geringen Konzentrationen in der Muttermilch nachweisbar.
Bei älteren Patienten wurden keine signifikanten Unterschiede im pharmakokinetischen Profil von Ibuprofen beobachtet.

Paracetamol
Resorption
Paracetamol wird rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Bei den üblichen therapeutischen Konzentrationen ist die Plasmaproteinbindung vernachlässigbar, obwohl dies dosisabhängig ist. Die Plasmaspitzenkonzentrationen von Paracetamol aus Ibuprofen/Paracetamol 200 mg/500 mg Tabletten wurden innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme auf nüchternen Magen erreicht. Der mittlere Plasma-AUC-Wert und der Cmax-Wert für Paracetamol betrugen 27,157 μg∙h/ml bzw. 8,969 μg/ml. Wurde Ibuprofen/Paracetamol 200 mg/500 mg zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen, betrug die Plasmaspitzenkonzentration von Paracetamol 5,762 μg/ml und wurde nach 1,0 Stunden erreicht. Der AUC-Wert betrug 23,555 μg∙h/ml.

Biotransformation und Elimination
Paracetamol wird in der Leber metabolisiert und hauptsächlich in Form von Glucuronid- und Sulfatkonjugaten mit dem Urin ausgeschieden, und zwar zu etwa 10 % als Glutathionkonjugate. Weniger als 5 % des Paracetamols wird in unveränderter Form ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 3 Stunden.
Infolge einer Paracetamol-Überdosierung kann sich ein weniger bedeutsamer Hydroxy-Metabolit anreichern und eine Leberschädigung verursachen. Dieser Metabolit wird normalerweise in sehr geringen Mengen von Oxidasen mit gemischter Funktion in der Leber produziert und durch Konjugation mit Glutathion der Leber entgiftet.
Bei älteren Patienten wurden keine signifikanten Unterschiede im pharmakokinetischen Profil von Paracetamol beobachtet.

Kombination von Ibuprofen und Paracetamol
Die Bioverfügbarkeit und die pharmakokinetischen Profile von Ibuprofen und Paracetamol sind bei Einnahme in Form des vorliegenden Kombinationspräparats als Einzel- oder Mehrfachdosis nicht verändert.
Dieses Arzneimittel ist verfahrenstechnisch so formuliert, dass Ibuprofen und Paracetamol gleichzeitig freigesetzt werden und die Wirkstoffe so eine Kombinationswirkung erbringen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das toxikologische Sicherheitsprofil von Ibuprofen und Paracetamol wurde in Tierversuchen und beim Menschen durch umfangreiche klinische Erfahrungen ermittelt. Es gibt keine neuen präklinischen Daten, die für das medizinische Fachpersonal von Bedeutung sind und die über die bereits in dieser Fachinformation enthaltenen Daten hinausgehen.
Ibuprofen stellt ein Risiko für die Lebensgemeinschaft in Oberflächengewässern dar (siehe Abschnitt 6.6).
Paracetamol: Es sind keine konventionellen Studien verfügbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards für die Bewertung der Reproduktionstoxizität und der Entwicklung angewendet wurden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern
• Maisstärke
• Crospovidon (Typ A) (Ph.Eur.)
• Hochdisperses Siliciumdioxid
• Povidon K30
• Vorverkleisterte Stärke (Mais)
• Talkum
• Stearinsäure (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug
• Poly(vinylalkohol)
• Talkum
• Macrogol 3350
• Titandioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium-PVC/PVDC-Blisterpackungen
Blisterpackungen: 10, 16 oder 20 Filmtabletten
Einzeldosis-Blisterpackungen: 10x1, 16x1 oder 20x1 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Dieses Arzneimittel stellt ein Risiko für die Umwelt dar (siehe Abschnitt 5.3).
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG
Industriestraße 25
83607 Holzkirchen
Telefon: (08024) 908-0
Telefax: (08024) 908-1290
E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

7004278.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. August 2022

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2022

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Apothekenpflichtig