2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Tablette Indivina 1 mg/2,5 mg enthält:
Estradiolvalerat 1 mg
Medroxyprogesteronacetat 2,5 mg

Eine Tablette Indivina 1 mg/5 mg enthält:
Estradiolvalerat 1 mg
Medroxyprogesteronacetat 5 mg

Eine Tablette Indivina 2 mg/5 mg enthält:
Estradiolvalerat 2 mg
Medroxyprogesteronacetat 5 mg

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
1 mg/2,5 mg Tabletten: 78,9 mg Lactose (als Monohydrat)
1 mg/5 mg Tabletten: 76,5 mg Lactose (als Monohydrat)
2 mg/5 mg Tabletten: 75,5 mg Lactose (als Monohydrat)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette.

Weiße, runde, flache Tablette mit abgeschrägter Kante, 7 mm Durchmesser, und einseitiger Prägung mit „1 + 2,5“, „1 + 5“ bzw. „2 + 5“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Hormonsubstitutionstherapie (HRT) von Östrogenmangelsymptomen bei Frauen mit intakter Gebärmutter, deren Menopause länger als 3 Jahre zurückliegt.

Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen, zur Osteoporoseprävention zugelassenen Arzneimitteln aufweisen (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1).

Die Erfahrung in der Behandlung von Frauen, die älter als 65 Jahre sind, ist begrenzt.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Indivina ist ein Präparat zur kontinuierlichen kombinierten HRT. Die kombinierte Gabe eines Östrogens und eines Gestagens erfolgt täglich ohne Einnahmepause.

Dosierung
Es wird 1 Tablette pro Tag eingenommen. Die Einnahme erfolgt ohne ein tablettenfreies Intervall möglichst zur gleichen Zeit an jedem Tag.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Indivina 1 mg/2,5 mg Tabletten zu beginnen. Abhängig vom klinischen Ansprechen kann die Dosis anschließend dem Einzelfall angepasst werden.

Normalerweise sind 2,5 mg Medroxyprogesteronacetat (MPA) ausreichend, um Durchbruchblutungen zu verhindern. Wenn anhaltende Durchbruchblutungen auftreten und ein abnormaler endometrischer Befund als Ursache ausgeschlossen wurde, kann die Dosis auf 5 mg MPA erhöht werden (Indivina 1 mg/5 mg Tabletten).

Wenn mit einer Dosis von 1 mg Estradiolvalerat (E2V) keine Besserung der Östrogenmangelsymptome erzielt wird, kann die Dosis auf 2 mg E2V erhöht werden (Indivina 2 mg/5 mg Tabletten).

Die Behandlung von Frauen mit Amenorrhoe ohne bisherige HRT oder von Frauen, die von einem anderen kontinuierlich angewendeten, kombinierten HRT-Präparat zu Indivina wechseln, kann an jedem beliebigen Tag begonnen werden. Bei Frauen, die zuvor mit einer sequenziellen HRT behandelt wurden, sollte die Behandlung mit Indivina eine Woche nach Abschluss des letzten Zyklus der vorhergehenden Behandlung beginnen.

Der Effekt von Östrogen auf die Knochendichte ist dosisabhängig. Daher ist der Effekt einer Dosis von 1 mg E2V möglicherweise geringer als bei einer Dosis von 2 mg E2V (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn die Patientin die Einnahme einer Tablette vergessen hat, so ist die vergessene Tablette zu verwerfen. Das Auslassen von Dosen kann die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Schmier- und Durchbruchblutungen vergrößern.

Für den Beginn und die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Dauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

– Bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht
– Bestehen von oder Verdacht auf östrogenabhängige maligne Tumore (z. B. Endometriumkarzinom)
– Nicht abgeklärte Blutungen im Genitalbereich
– Unbehandelte Endometriumhyperplasie
– Frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien)
– Bekannte Thrombophilie-Störungen (z. B. Mangel an Protein C, Protein S oder Antithrombin, siehe Abschnitt 4.4)
– Bestehende oder kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (z. B. Angina pectoris, Myokardinfarkt)
– Akute Lebererkrankung oder Anamnese einer Lebererkrankung, solange die Ergebnisse der Leberfunktionstests nicht wieder im Normbereich liegen
– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
– Porphyrie

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zur Behandlung postmenopausaler Symptome sollte eine HRT nur bei Beschwerden begonnen werden, die die Lebensqualität beeinträchtigen. In jedem Fall ist mindestens einmal jährlich eine sorgfältige Abschätzung von Risiko und Nutzen vorzunehmen, und die HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.
Die Nachweise bezüglich der Risiken einer HRT zur Behandlung einer vorzeitigen Menopause sind begrenzt. Aufgrund des niedrigen absoluten Risikos bei jüngeren Frauen könnte aber das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei diesen Frauen günstiger sein als bei älteren Frauen.

Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen
Vor Beginn oder Wiederaufnahme einer HRT ist eine vollständige persönliche und Familienanamnese zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich des Unterleibs und der Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie an den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren.
Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Situation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich geeigneter bildgebender Verfahren wie Mammografie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung der Patientin erforderlich machen
Patientinnen, bei denen eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat, sollten engmaschig überwacht werden. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Indivina-Behandlung auftritt bzw. sich verschlechtert:
– Leiomyom (Uterusfibrome) oder Endometriose
– Risikofaktoren für Thromboembolien (siehe unten)
– Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumoren (z. B. Erblichkeit 1. Grades für Mammakarzinom)
– Hypertonie
– Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom)
– Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße
– Gallensteine
– Migräne oder (starke) Kopfschmerzen
– Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
– Vorgeschichte einer Endometriumhyperplasie (siehe unten)
– Epilepsie
– Asthma
– Otosklerose
– Angioödem (hereditär oder erworben)

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch:
Ein sofortiges Absetzen der Therapie ist bei der Diagnose einer der oben beschriebenen Kontraindikationen sowie in den folgenden Fällen erforderlich:
– Ikterus oder Beeinträchtigung der Leberfunktion
– Klinisch relevante Erhöhung des Blutdrucks
– Erstmaliges Auftreten migräneartiger Kopfschmerzen
– Schwangerschaft

Endometriumhyperplasie und -karzinom
– Bei Frauen mit intakter Gebärmutter ist das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom erhöht, wenn über eine längere Zeit nur Östrogene verabreicht werden. Bei Patientinnen, die eine Östrogen-Monotherapie erhielten, wurde im Vergleich zu Patientinnen ohne HRT ein 2- bis 12-fach erhöhtes Risiko für ein Endometriumkarzinom beobachtet, das von der Behandlungsdauer und der Östrogendosis abhängig war (siehe Abschnitt 4.8). Nach Ende der Therapie bleibt das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht.
– Bei nicht hysterektomierten Frauen beugt die zusätzliche Gabe eines Progestagens für mindestens 12 Tage pro Monat/28 Tage oder eine kontinuierliche Östrogen-Progestagen-Kombinationsthera-pie dem erhöhten Risiko vor, das mit einer Östrogen-Monotherapie verbunden ist.
– In den ersten Monaten der Behandlung können Durchbruchblutungen und Schmierblutungen auftreten. Sollten die Durchbruch- oder Schmierblutungen auch nach längerer Therapiedauer oder nach Beendigung der Behandlung anhalten, sollte die Ursache der Blutung eventuell unter Einschluss einer Endometriumbiopsie abgeklärt werden, um maligne Tumoren des Endometriums auszuschließen.

Brustkrebs
Es gibt Belege für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die eine kombinierte HRT mit Östrogen und Gestagen oder eine HRT nur mit Östrogen erhalten; dieses Risiko ist von der Dauer der HRT abhängig.

Kombinierte Therapie mit Östrogen und Gestagen
– Im Rahmen der randomisierten, placebokontrollierten Studie Women‘s Health Initiative Study (WHI) und einer Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien wurde gleichermaßen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen festgestellt, die eine Kombination aus Östrogen und Gestagen als HRT einnehmen; dieses Risiko tritt nach ca. 3 (1 – 4) Jahren in Erscheinung (siehe Abschnitt 4.8).

Östrogen-Monotherapie
– Die WHI-Studie konnte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen feststellen, die eine Östrogen-Monotherapie erhielten. Beobachtungsstudien haben größtenteils eine leichte Erhöhung des Brustkrebsrisikos gezeigt, das niedriger ist als bei Anwenderinnen einer Östrogen-Progestagen-Kombinationstherapie (siehe Abschnitt 4.8).

Die Ergebnisse einer großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Behandlungsende das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit abnimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig ist. Wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang angewendet wurde, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern.

Die HRT, insbesondere die Kombination aus Östrogen und Gestagen, erhöht die mammografische Dichte, wodurch die radiologische Brustkrebserkennung erschwert werden kann.

Ovarialkarzinomrisiko
Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs.
Epidemiologische Erkenntnisse einer großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen einer HRT Östrogen-Monoarzneimittel oder kombinierte Östrogen-Gestagen-Arzneimittel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Behandlung im Laufe der Zeit abnimmt.
Einige weitere Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Anwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).

Venenthromboembolie
– Eine HRT ist mit einem 1,3- bis 3-fachen Risiko für eine Venenthromboembolie (VTE) assoziiert (d. h. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie). Das Auftreten einer Embolie ist innerhalb des ersten Jahres einer HRT wahrscheinlicher als zu einem späteren Zeitpunkt (siehe Abschnitt 4.8).
– Für Patientinnen mit bekannter VTE oder bekannter Thrombophilie besteht ein erhöhtes Risiko, eine VTE zu entwickeln, und eine HRT kann dieses Risiko verstärken. Deswegen ist eine HRT bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
– Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Einnahme von Östrogenen, höheres Alter, größerer operativer Eingriff, längere Immobilisation, Fettleibigkeit (BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/Nachgeburtsphase, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Wie bei allen Patienten müssen nach einer Operation prophylaktische Maßnahmen erwogen werden, um eine VTE zu verhindern. Wenn nach einer geplanten Operation eine längere Immobilisation zu erwarten ist, sollte die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff unterbrochen werden. Die Therapie sollte erst wieder aufgenommen werden, wenn die Patientin wieder vollständig mobil ist.
– Bei Frauen ohne persönliche VTE-Vorgeschichte, aber mit einem Verwandten ersten Grades, der schon in jungen Jahren eine Thrombose erlitten hat, sollte ein Screening angeboten, aber vorher ausdrücklich auf die Grenzen dieses Verfahren hingewiesen werden (nur ein Teil der Thrombophilie-Störungen wird im Screening festgestellt).
Wenn eine Thrombophilieneigung entdeckt wird, die mit einer Thrombose bei einem Familienmitglied zusammenfällt oder wenn die entdeckte Störung schwer ist (z. B. Mangel von Antithrombin, Protein S oder Protein C oder eine Kombination von Störungen), ist eine HRT kontraindiziert.
– Bei Patientinnen, die bereits gerinnungshemmende Arzneimittel als Dauertherapie erhalten, sollte eine HRT nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durchgeführt werden.

Wenn eine VTE nach Beginn der Behandlung auftritt, sollte die Behandlung mit Indivina abgebrochen werden. Die Patientinnen sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass sie sofort Kontakt mit ihrem Arzt aufnehmen müssen, wenn bei ihnen ein Symptom einer möglichen Thromboembolie auftritt (z. B. schmerzhafte Schwellung eines Beines, plötzlicher Schmerz in der Brust, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit (KHK)
– Aus randomisierten, kontrollierten Studien gibt es keine Hinweise auf einen Schutz vor Myokardinfarkt bei Frauen mit oder ohne vorhandener KHK, die eine kombinierte Östrogen-Progestagen-Kombinationstherapie oder eine Östrogen-Monotherapie erhalten.

Östrogen-Progestagen-Kombinationstherapie
Das relative Risiko einer KHK während der Anwendung einer Östrogen-Progestagen-Kombinationstherapie ist leicht erhöht. Da das absolute Ausgangsrisiko für eine KHK stark altersabhängig ist, ist die Zahl zusätzlicher KHK-Fälle aufgrund einer Östrogen-Progestagen-Kombinationstherapie bei gesunden Frauen nahe der Menopause sehr gering, steigt aber mit fortschreitendem Alter an.

Östrogen-Monotherapie
Daten aus randomisierten, kontrollierten Studien ergaben keine Hinweise auf ein erhöhtes KHK-Risiko bei hysterektomierten Frauen unter einer Östrogen-Monotherapie.

Ischämischer Insult
– Eine Östrogen-Progestagen-Kombinationstherapie und eine Östrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Insult verbunden. Das relative Risiko ändert sich nicht mit dem Alter oder der Dauer seit der Menopause. Da aber das Ausgangsrisiko für einen Schlaganfall stark altersabhängig ist, erhöht sich das Gesamtrisiko für einen Schlaganfall bei Frauen unter HRT mit dem Alter (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Erkrankungen
– Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen; deshalb sollten Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden.
– Frauen mit einer vorbestehenden Hypertriglyzeridämie sollten während einer Östrogen- oder kombinierten HRT engmaschig überwacht werden, da seltene Fälle stark erhöhter Plasmatriglyzeride bei einer Östrogentherapie zu Pankreatitis geführt haben.
– Exogene Östrogene können die Symptome des hereditären und erworbenen Angioödems auslösen oder verschlimmern.
– Östrogene erhöhen thyroxinbindendes alpha-Globulin (TBG), was zu einer Erhöhung der zirkulierenden Schilddrüsenhormone insgesamt führt, gemessen anhand von proteinbindendem Jod (PBI), T4-Spiegel (durch Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegel (durch Radioimmunassay). Die T3-Harz-Aufnahme ist vermindert, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die Konzentrationen an freiem T4 und T3 sind unverändert. Weitere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, d. h. kortikoidbindendes Globulin (CBG) und sexualhormonbindendes Globulin (SHBG), die dann zu einer Erhöhung der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualsteroide führen. Konzentrationen freier oder biologisch aktiver Hormone sind unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Renin-Substrat, alpha-I-Antitrypsin, Caeruloplasmin).
– Hyperpigmentierung kann gelegentlich auftreten, besonders bei Frauen mit Schwangerschaftsmaske (Chloasma gravidarum) in der Krankengeschichte. Frauen, die zu Hyperpigmentierung neigen, sollten sich während der Hormonersatztherapie möglichst wenig der Sonnenstrahlung oder ultravioletter Strahlung aussetzen.
– Eine HRT führt zu keiner Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten. Es gibt Hin-weise auf ein erhöhtes Risiko für eine mögliche Demenz bei Frauen, die nach dem 65. Lebensjahr mit einer kontinuierlichen kombinierten HRT oder Östrogen-Monotherapie beginnen.

Anstieg der ALT
Während klinischer Studien mit Patienten, deren Hepatitis-C-Virus-Infektion (HCV) mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit und ohne Dasabuvir behandelt wurden, traten Erhöhungen der Transaminase (ALT) bis über das 5-fache des oberen Grenzwertes des Referenzbereichs (Upper Limit of Normal, ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhaltige Arzneimittel wie z. B. kombinierte hormonale Kontrazeptiva (KHK) verwendeten. Darüber hinaus wurden auch bei Patienten, die mit Glecaprevir/Pibrentasvir behandelt wurden, ALT-Erhöhungen bei Frauen beobachtet, die ethinylestradiolhaltige kombinierte hormonale Kontrazeptiva (KHK) anwendeten. Frauen, die andere Östrogene als das Ethinylestradiol anwendeten, wie z. B. Estradiol, wiesen eine ähnliche ALT-Erhöhungsrate wie Frauen auf, die keine Östrogene anwendeten. Aufgrund der begrenzten Anzahl von Frauen, die solche sonstigen Östrogene anwendeten, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung der Kombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir und auch der Kombination Glecaprevir/Pibrentasvir Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile
Patientinnen mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Verstoffwechselung von Östrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die arzneistoffmetabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom-P450-Enzyme, induzieren. Zu diesen Substanzen gehören u. a. Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Ritonavir und Nelfinavir haben bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen enzymstimulierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind. Bei der kombinierten Anwendung mit Sexualhormonen können viele Kombinationen aus HIV-Protease-Inhibitoren und nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, einschließlich Kombinationen mit HCV-Inhibitoren, einen Anstieg oder Abfall der Plasma-Konzentrationen von Östrogen verursachen. Der Gesamteffekt dieser Veränderungen kann in einigen Fällen klinisch relevant sein.

Daher sollten die Fachinformationen entsprechender Begleitmedikationen, einschließlich antiviraler Wirkstoffe gegen HIV/ HCV, zur Identifizierung möglicher Wechselwirkungen und diesbezüglicher Empfehlungen herangezogen werden.

Pflanzenpräparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Östrogen- und Gestagenmetabolismus induzieren.

Klinisch kann ein erhöhter Östrogen- und Gestagenmetabolismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Wirkung einer HRT mit Östrogenen auf andere Arzneimittel
Es wurde gezeigt, dass hormonelle Kontrazeptiva, die Östrogene enthalten, die Plasmakonzentrationen von Lamotrigin bei gleichzeitiger Anwendung aufgrund der Induktion der Lamotrigin-Glucuronidierung signifikant senken. Dies kann die Anfallskontrolle beeinträchtigen. Obwohl die mögliche Wechselwirkung zwischen einer Hormonersatztherapie und Lamotrigin nicht untersucht wurde, ist davon auszugehen, dass eine ähnliche Wechselwirkung besteht, die zu einer Verringerung der Anfallskontrolle bei Frauen führen kann, die beide Arzneimittel gleichzeitig einnehmen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Während klinischer Studien mit der HCV-Kombinationsbehandlung Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit und ohne Dasabuvir waren ALT-Erhöhungen von mehr als dem 5-fachen des oberen Grenzwertes des Referenzbereichs (Upper Limit of Normal, ULN) signifikant häufiger bei Frauen, die ethinylestradiolhaltige Arzneimittel wie kombinierte hormonale Kontrazeptiva (KHK) anwenden. Frauen, die andere Östrogene als das Ethinylestradiol anwendeten, wie z. B. Estradiol, wiesen eine ähnliche ALT-Erhöhungsrate auf wie Frauen, die keine Östrogene anwenden. Aufgrund der begrenzten Anzahl von Frauen, die diese sonstigen Östrogene anwenden, ist jedoch bei der gleichzeitigen Verabreichung der Kombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir und auch der Kombination Glecaprevir/Pibrentasvir Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft
Eine Behandlung mit Indivina während der Schwangerschaft ist nicht indiziert. Wenn eine Schwangerschaft während der Behandlung eintritt, sollte Indivina sofort abgesetzt werden. Daten aus einer begrenzten Zahl exponierter Schwangerschaften weisen auf keine unerwünschten Wirkungen von Medroxyprogesteronacetat auf den Fötus hin. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt.
Die meisten epidemiologischen Studien, die zurzeit hinsichtlich einer unbeabsichtigten Exposition des Fötus mit Kombinationen von Östrogenen und Gestagenen relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fötotoxischen Wirkungen.

Stillzeit
Eine Behandlung mit Indivina während der Stillzeit ist nicht indiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Indivina hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigste in klinischen Studien beobachtete Nebenwirkung unter der Behandlung mit Indivina ist ein Spannungsgefühl in der Brust, das bei 10,6 % der Anwenderinnen auftrat.

Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit einer HRT-Behandlung auftraten, sind in der Tabelle nach Systemorganklassen aufgeschlüsselt aufgeführt.

Organsystemklasse	Häufige Nebenwirkungen ≥ 1/100 < 1/10	Gelegentliche Nebenwirkungen, ≥ 1/1.000 < 1/100	Seltene Nebenwirkungen, ≥ 1/10.000 < 1/1.000	Nach der Markteinfüh- rung berichtete Neben- wirkungen mit unbekann- ter Häufigkeit (anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
gutartige, bösartige und nicht spe- zifizierte Neoplasmen (einschließ- lich von Zysten und Polypen)		Gutartige Neoplasmen, gutartige Neoplasmen des Endometriums		Gebärmuttermyome
Störungen des Immunsystems		Überempfindlichkeits- reaktionen		Verschlimmerung eines Angioödems (hereditär oder erworben)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Ödeme, Gewichtszu- nahme, Gewichtsverlust	Appetitzunahme, Hypercholesterinämie1
Psychische Störungen	Depression, Nervosität, Lethargie	Angstgefühle, Schlaflosig- keit, emotionale Labilität, verminderte Konzentra- tionsfähigkeit, Stimmungs- schwankungen oder Ver- änderungen der Libido, Euphorie1, allgemeine körperliche Unruhe1
Störungen des Nervensystems	Kopfschmerzen, Schwindel	Migräne, Parästhesie, Tremor1
Störungen des Auges		Sehstörungen, trockenes Auge1	Kontaktlinsen- unverträglichkeit
Herzerkrankungen		Herzrasen
Gefäßerkrankungen	Hitzewallungen	Bluthochdruck1, oberflächliche Venen- entzündung1, Purpura1	Venöse Thromboembolie (d. h. Thrombose der tiefen Beinvenen oder Beckenvenenthrombose und Lungenembolie)2	Zerebrale ischämische Ereignisse
Störungen im Atmungs-, Thorax- und Mediastinalbereich		Atemnot1, Rhinitis1
Störungen des Magen-Darm-Systems	Übelkeit, Erbrechen, Magenkrämpfe, Blähungen	Verstopfung, Dyspepsie Durchfall1, rektale Erkrankungen1		Unterleibsschmerz, Blähungen (abdominale Distension)
Störungen von Leber und Galle			Veränderung der Leber- funktion und des Gallen- flusses	Cholestatische Gelbsucht
Störungen der Haut und des Unterhautgewebes		Akne, Alopezie, trockene Haut, Nagelbildungsstö- rungen1, Hautknötchen1, Hirsutismus1, Erythema nodosum, Urtikaria	Ausschlag	Ekzeme
Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen		Gelenkbeschwerden, Muskelkrämpfe
Störungen der Nieren und Harnwege		Vermehrter Harndrang, Inkontinenz1, Zystitis1, Verfärbung des Urins1, Hämaturie1
Störungen des Reproduktions- systems und der Brust	Schmerzen/Spannungs- gefühl in der Brust, un- vorhergesehene vaginale Blutungen und Schmier- blutungen, Scheiden- ausfluss, vulvovaginale Beschwerden, Menstrua- tionsstörungen	Vergrößerung der Brüste, erhöhte Empfindlichkeit der Brust, Endometrium- hyperplasie, Beschwer- den des Uterus1	Dysmenorrhoe, Prämenstruelles Syndrom.
Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Verstärktes Schwitzen	Müdigkeit, abnorme Labortest1, Asthenie1, Fieber1, grippeartiges Syndrom1, Unwohlsein1

¹ wurden in einzelnen Fällen bei klinischen Prüfungen berichtet. Angesichts der kleinen Population (n = 611) kann auf Grundlage dieser Ergebnisse nicht bestimmt werden, ob die Ereignisse gelegentlich oder selten auftreten.
² siehe Abschnitte 4.3 und 4.4

Weitere unerwünschte Reaktionen, die in Zusammenhang mit einer Östrogen-Progestagen-Behandlung beobachtet wurden:
– Myokardinfarkt,
– Gallenblasenerkrankungen,
– Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Chloasma, Erythem nodosum,
– mögliche Demenz im Alter über 65 Jahre (siehe Abschnitt 4.4),
– Pankreatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Brustkrebsrisiko
– Bei Frauen, die mehr als 5 Jahre lang eine Östrogen-Progestagen-Therapie erhalten, wurde ein bis um das Zweifache erhöhtes Risiko für Brustkrebs beobachtet.
– Bei Anwenderinnen einer Östrogen-Monotherapie ist die Erhöhung des Risikos geringer als bei Anwenderinnen von Östrogen-Gestagen-Kombinationspräparaten.
– Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Therapiedauer (siehe Abschnitt 4.4).
– Es werden Abschätzungen des absoluten Risikos basierend auf den Ergebnissen der größten randomisierten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und der bislang größten Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien dargestellt.
Siehe Tabellen 1 bis 3

Tabelle 1 Bislang größte Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien
Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m²)

Alter zu Beginn der HRT (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Nichtanwenderinnen einer HRT über 5 Jahre (50 – 54 Jahre)*	Relatives Risiko	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen nach 5 Jahren
		HRT nur mit Östrogen
50	13,3	1,2	2,7
		Kombinierte Therapie mit Östrogen und Gestagen
50	13,3	1,6	8,0

* Bezogen auf Baseline-Inzidenzraten in England im Jahr 2015 bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m²)
Hinweis: Da sich die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs von EU-Land zu EU-Land unterscheidet, ändert sich auch die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle proportional.

Tabelle 2 Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 10-jähriger Anwendung bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m²)

Alter zu Beginn der HRT (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Nichtanwenderinnen einer HRT über einen Zeit- raum von 10 Jahren (50 – 59 Jahre)*	Relatives Risiko	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen nach 10 Jahren
		HRT nur mit Östrogen
50	26,6	1,3	7,1
		Kombinierte Therapie mit Östrogen und Gestagen
50	26,6	1,8	20,8

* Bezogen auf die Ausgangs-Inzidenzraten in England im Jahr 2015 bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m²)
Hinweis: Da sich die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs je nach EU-Land variiert, ändert sich auch die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle proportional.

Tabelle 3 US-amerikanische WHI-Studien – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5 Jahren HRT

Altersspanne (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen in der Placebo-Gruppe über 5 Jahre	Risikoverhältnis und 95-%-KI	Zusätzliche Fälle über einen Zeitraum von 5 Jahren pro 1.000 Frauen, die eine HRT erhalten haben (95 % KI)
Konjugierte equine Östrogene (Östrogen-Monotherapie)
50 – 79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	– 4 (– 6 – 0)*
Konjugierte equine Östrogene + MPA (Östrogen plus Progestagen‡)
50 – 79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+ 4 (0 – 9)

* WHI-Studie mit hysterektomierten Frauen, bei denen kein erhöhtes Brustkrebsrisiko festzustellen war
‡ Wenn die Analyse auf die Frauen beschränkt wurde, die vor Studienbeginn noch keine HRT erhalten hatten, war in den ersten 5 Behandlungsjahren kein erhöhtes Risiko ersichtlich; nach 5 Jahren war das Risiko höher als bei Frauen, die keine HRT erhielten.

Risiko für Endometriumkarzinom
Postmenopausale Frauen mit intakter Gebärmutter
Das Risiko für ein Endometriumkarzinom liegt bei etwa 5 pro 1.000 Frauen mit intakter Gebärmutter, die keine HRT erhalten. Bei Frauen mit intakter Gebärmutter ist die Anwendung einer Östrogen-Monotherapie nicht empfehlenswert, weil sie das Risiko für ein Endometriumkarzinom erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Abhängig von der Dauer der Östrogen-Monotherapie und der Höhe der Östrogendosis schwankte das Risiko eines Endometriumkarzinoms in epidemiologischen Studien zwischen 5 und 55 zusätzlichen Fällen, die pro 1.000 Frauen im Alter von 50 bis 65 Jahren diagnostiziert wurden.

Wenn der Östrogen-Monotherapie an mindestens 12 Tagen pro Zyklus ein Progestagen zugefügt wird, kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der MWS führte eine HRT-Kombinationstherapie über 5 Jahre (sequenziell oder kontinuierlich) zu keiner Erhöhung des Risikos für ein Endometriumkarzinom (RR 1,0 (0,8 – 1,2)).

Ovarialkarzinomrisiko
Die Anwendung von Östrogen-Monoarzneimitteln oder kombinierten Östrogen-Gestagen-Arzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Aus einer Meta-Analyse von 52 epidemiologischen Studien geht ein erhöhtes Ovarialkarzinomrisiko für Frauen hervor, die zurzeit HRT anwenden, im Vergleich zu Frauen, die HRT nie angewendet haben (RR 1.43, 95 % CI 1.31 – 1.56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt ein zusätzlicher Fall pro 2000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT anwenden, werden über einen 5-Jahres-Zeitraum etwa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2000 Frauen diagnostiziert.

Risiko für Venenthromboembolie
Eine HRT ist mit einem 1,3- bis 3-fach erhöhten relativen Risiko für eine Venenthromboembolie (VTE) assoziiert (d. h. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie). Das Auftreten einer Embolie ist innerhalb des ersten Jahres einer HRT wahrscheinlicher (siehe Abschnitt 4.4). Nachfolgend werden die Ergebnisse der WHI-Studien dargestellt:
Siehe Tabelle 4

Tabelle 4 WHI-Studien – zusätzliches Risiko für VTE über 5 Jahre HRT

Altersspanne (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen in der Placebo-Gruppe über 5 Jahre	Risikoverhältnis und 95-%-KI	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT- Anwenderinnen
Orale Östrogen-Monotherapie*
50 – 59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (– 3 – 10)
Orale Östrogen-Progestagen-Kombinationstherapie
50 – 59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 – 13)

* Studie mit hysterektomierten Frauen

Risiko einer koronaren Herzkrankheit
– Das Risiko für eine koronare Herzkrankheit ist bei über 60-jährigen Anwenderinnen einer Östrogen-Progestagen-Kombinationstherapie leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Risiko eines ischämischen Insults
– Die Anwendung einer Östrogen-Monotherapie und einer Östrogen-Progestagen-Kombinationstherapie ist mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten relativen Risiko für einen ischämischen Insult assoziiert. Das Risiko für einen hämorrhagischen Insult ist während der HRT nicht erhöht.
– Dieses relative Risiko ist nicht abhängig vom Alter oder der Therapiedauer. Aber da das Ausgangsrisiko stark altersabhängig ist, erhöht sich das Gesamtrisiko für einen Schlaganfall bei Frauen unter HRT mit dem Alter (siehe Abschnitt 4.4).
Siehe Tabelle 5

Tabelle 5 Kombinierte WHI-Studien – zusätzliches Risiko für einen ischämischen Insult* über 5 Jahre HRT

Altersspanne (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen in der Placebo-Gruppe über 5 Jahre	Risikoverhältnis und 95-%-KI	Zusätzliche Fälle über einen Zeitraum von 5 Jahren pro 1.000 Frauen, die eine HRT erhalten haben
50 – 59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)

* ischämischer und hämorrhagischer Insult wurden nicht unterschieden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Östrogenüberdosierungen können Übelkeit, Kopfschmerzen und Uterusblutungen verursachen. Verschiedene Berichte über Kinder, die hohe Östrogendosen in Form oraler Kontrazeptiva versehentlich geschluckt haben, lassen darauf schließen, dass keine schwerwiegende Schädigung eintritt. Eine Östrogenüberdosierung wird symptomatisch behandelt. Hohe Dosen von Medroxyprogesteronacetat werden in der Krebsbehandlung angewandt. Dabei sind keine schwerwiegenden Nebenwirkungen bekannt geworden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Progestagene und Östrogene in fixen Kombinationen;
ATC-Code: G03FA12.

Der Wirkstoff synthetisches 17β-Estradiol ist dem menschlichen endogenen Estradiol chemisch und biologisch äquivalent. Er gleicht die verminderte Östrogenproduktion bei menopausalen Frauen aus und lindert menopausale Symptome.

Östrogene beugen dem Verlust an Knochenmasse nach der Menopause oder nach einer Ovarektomie vor.
Medroxyprogesteronacetat ist ein synthetisches Derivat des Humanprogesterons 17-α-Hydroxy-6-methylprogesteron. Medroxyprogesteronacetat bindet an progestinspezifische Rezeptoren und bewirkt im Endometrium den Wechsel von der Proliferations- zur Sekretionsphase.

Da Östrogene das Endometriumwachstum fördern, erhöht die uneingeschränkte Östrogengabe das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom. Die Zugabe von Medroxyprogesteronacetat reduziert das östrogenbedingte Risiko einer Endometriumhyperplasie bei Frauen ohne Hysterektomie deutlich.

Informationen aus klinischen Studien
Linderung der Östrogenmangelsymptome und Blutungsmuster
– Eine Linderung der Menopausenbeschwerden wurde während der ersten Behandlungswochen erreicht.
– Amenorrhoe wurde nach 10 – 12 Monaten Behandlung bei 91 % der Frauen unter 1 mg Estradiolvalerat sowie bei 80 % der Frauen unter 2 mg Estradiolvalerat erreicht. Unregelmäßige Blutungen und/oder Schmierblutungen traten in den ersten drei Behandlungsmonaten bei 41 % der Frauen unter 1 mg Estradiolvalerat und bei 51 % der Frauen unter 2 mg Estradiolvalerat auf. Nach 10 – 12 Monaten Behandlung lagen die Werte bei 9 % der Frauen unter 1 mg Estradiolvalerat und bei 20 % der Frauen unter 2 mg Estradiolvalerat.

Osteoporoseprävention
– Östrogenmangelzustände in der Menopause sind mit einem erhöhten Knochenumsatz und einem Verlust der Knochenmasse assoziiert.
– Die Wirkung von Östrogenen auf die Knochenmineraldichte (BMD) ist dosisabhängig. Die schützende Wirkung hält offenbar an, solange die Behandlung fortgesetzt wird. Nach Beendigung der HRT wird die Knochenmasse wieder in vergleichbarem Maße abgebaut wie bei unbehandelten Frauen.
– Aus der WHI-Studie und Metaanalysen weiterer Studien geht hervor, dass die aktuelle Anwendung einer HRT, als Östrogen- Monotherapie oder in Kombination mit einem Progestagen, bei überwiegend gesunden Frauen das Risiko von Hüft-, Wirbelkörper- und sonstigen osteoporotischen Frakturen reduziert. Eine HRT könnte auch Frakturen bei Frauen mit geringer Knochendichte und/oder nachgewiesener Osteoporose vorbeugen; hierfür liegen jedoch nur begrenzte Hinweise vor.
– Nach vier Jahren Behandlung mit Indivina-Kombinationspräparaten mit einem Gehalt von 1 mg Estradiol ergab sich eine Zunahme der Knochendichte (BMD) der Lendenwirbel von 6,2 ± 0,5 % (Mittelwert ± SA). 86,6 % aller behandelten Frauen erzielten einen Zuwachs der BMD im Bereich der Lendenwirbel.
– Indivina-Kombinationspräparate mit einem Gehalt von 1 mg Estradiol hatten auch einen Effekt auf die BMD der Hüfte. Nach vier Jahren betrug der Anstieg am Oberschenkelhals 2,9 ± 0,4 % (Mittelwert ± SA). 80,4 % aller behandelten Frauen erzielten einen Zuwachs der BMD im Bereich der Hüfte.
– Nach vier Jahren Behandlung mit Indivina-Kombinationspräparaten mit einem Gehalt von 2 mg Estradiol ergab sich eine Zunahme der BMD der Lendenwirbel von 7,4 ± 0,4 % (Mittelwert ± SA). 95,8 % aller behandelten Frauen erzielten einen Zuwachs der BMD im Bereich der Lendenwirbel.
– Indivina-Kombinationspräparate mit einem Gehalt von 2 mg Estradiol hatten auch einen Effekt auf die BMD der Hüfte. Nach vier Jahren betrug der Anstieg am Oberschenkelhals 2,9 ± 0,4 % (Mittelwert ± SA). 72,3 % aller behandelten Frauen erzielten einen Zuwachs der BMD im Bereich der Hüfte.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Oral verabreichtes Estradiolvalerat wird im Magen-Darm-Trakt resorbiert und durch Esterasen sehr schnell zu Estradiol hydrolysiert. Bei postmenopausalen Frauen im Alter von 50 bis 65 Jahren wurde nach wiederholter oraler Gabe von 1 mg oder 2 mg Estradiolvalerat die maximale Konzentration im Serum (C_max) nach 4 bis 6 Stunden erreicht. Nach Verabreichung von 1 mg Estradiolvalerat betrug C_max etwa 166 pmol/l, C_min etwa 101 pmol/l und die durchschnittliche Serumkonzentration C_average etwa 123 pmol/l. Nach Verabreichung von 2 mg Estradiolvalerat betrug C_max etwa 308 pmol/l, C_min etwa 171 pmol/l und C_average etwa 228 pmol/l. Vergleichbare Konzentrationen von Estradiol wurden bei Frauen über 65 Jahren beobachtet.

Zirkulierendes Estradiol ist an Plasmaproteine, hauptsächlich geschlechtshormonbindende Globuline (SHBG) und Serumalbumin, gebunden. Estradiol unterliegt einer extensiven Biotransformation. Die Metabolite werden zusammen mit einer kleinen Menge unveränderten Estradiols hauptsächlich über den Urin als Glukuronide und Sulfat-Verbindungen ausgeschieden. Zusätzlich zur Urinausscheidung durchlaufen Östrogenmetabolite den enterohepatischen Kreislauf. Nur ein kleiner Teil wird über die Fäzes ausgeschieden.
Die Resorptionsrate oral verabreichten Medroxyprogesteronacetats ist aufgrund seiner geringen Löslichkeit niedrig und individuell sehr unterschiedlich. Medroxyprogesteronacetat unterliegt praktisch keinem Firstpass-Metabolismus. Nach wiederholter Verabreichung von 2,5 mg oder 5 mg Medroxyprogesteronacetat an Frauen zwischen 50 und 65 Jahren wurden die maximalen Serumkonzentrationen nach weniger als 2 Stunden erreicht. Nach Verabreichung von 2,5 mg Medroxyprogesteronacetat betrug C_max etwa 0,37 ng/ml, C_min etwa 0,05 ng/ml und C_average etwa 0,11 ng/ml. Nach Verabreichung von 5 mg Medroxyprogesteronacetat betrug C_max etwa 0,64 ng/ml, C_min etwa 0,12 ng/ml und C_average etwa 0,21 ng/ml. Vergleichbare Konzentrationen von Medroxyprogesteronacetat wurden bei Frauen über 65 Jahren beobachtet.

In der Blutbahn werden über 90 % Medroxyprogesteronacetat an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden. Die Eliminationshalbwertszeit von oralem Medroxyprogesteronacetat beträgt ungefähr 24 Stunden. Medroxyprogesteronacetat wird extensiv in der Leber hydroxyliert und über den Urin und die Gallenflüssigkeit ausgeschieden. Der Metabolismus ist unzureichend dokumentiert und die pharmakologische Aktivität der Metaboliten ist weitestgehend unbekannt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierversuchen mit Estradiol und Medroxyprogesteronacetat wurden die erwarteten östrogenen und gestagenen Wirkungen beobachtet. Beide Stoffe induzierten in reproduktionstoxikologischen Studien Nebenwirkungen. Vor allem Estradiol zeigte embryotoxische Effekte und induzierte Verweiblichung von männlichen Föten.
Medroxyprogesteronacetat zeigt embryotoxische Effekte und induzierte anti-androgene Effekte in männlichen Föten und Vermännlichung in weiblichen Föten. Die Relevanz dieser Daten für den Menschen ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.6). Hinsichtlich der anderen präklinischen Effekte sind die Toxizitätsprofile von Estradiolvalerat und Medroxyprogesteronacetat gut bekannt. Insbesondere bestehen keine weiteren Gefahren für die menschliche Gesundheit als die, die in anderen Abschnitten dieser Fachinformation angesprochen wurden bzw. allgemein für HRT gelten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Laktosemonohydrat, Maisstärke, Gelatine, Magnesiumstearat.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

28 Tabletten in PVC/PVDC/Aluminiumblisterpackung. Packungsgrößen: 1 × 28 Tabletten und 3 × 28 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Finnland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Indivina 1 mg/2,5 mg Tabletten: 48946.00.00
Indivina 1 mg/5 mg Tabletten: 48947.00.00
Indivina 2 mg/5 mg Tabletten: 48946.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der ersten Zulassung:
10. Dezember 1999
Datum der letzten Verlängerung:
24. Februar 2010

10. STAND DER INFORMATION

August 2023

11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT

Verschreibungspflichtig
__________________________

Deutsche Kontaktadresse:

Orion Pharma GmbH
Jürgen-Töpfer-Straße 46
22763 Hamburg
Tel.: 040 899689-0

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Progestagene und Östrogene in fixen Kombinationen;
ATC-Code: G03FA12.

Der Wirkstoff synthetisches 17β-Estradiol ist dem menschlichen endogenen Estradiol chemisch und biologisch äquivalent. Er gleicht die verminderte Östrogenproduktion bei menopausalen Frauen aus und lindert menopausale Symptome.

Östrogene beugen dem Verlust an Knochenmasse nach der Menopause oder nach einer Ovarektomie vor.
Medroxyprogesteronacetat ist ein synthetisches Derivat des Humanprogesterons 17-α-Hydroxy-6-methylprogesteron. Medroxyprogesteronacetat bindet an progestinspezifische Rezeptoren und bewirkt im Endometrium den Wechsel von der Proliferations- zur Sekretionsphase.

Da Östrogene das Endometriumwachstum fördern, erhöht die uneingeschränkte Östrogengabe das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom. Die Zugabe von Medroxyprogesteronacetat reduziert das östrogenbedingte Risiko einer Endometriumhyperplasie bei Frauen ohne Hysterektomie deutlich.

Informationen aus klinischen Studien
Linderung der Östrogenmangelsymptome und Blutungsmuster
– Eine Linderung der Menopausenbeschwerden wurde während der ersten Behandlungswochen erreicht.
– Amenorrhoe wurde nach 10 – 12 Monaten Behandlung bei 91 % der Frauen unter 1 mg Estradiolvalerat sowie bei 80 % der Frauen unter 2 mg Estradiolvalerat erreicht. Unregelmäßige Blutungen und/oder Schmierblutungen traten in den ersten drei Behandlungsmonaten bei 41 % der Frauen unter 1 mg Estradiolvalerat und bei 51 % der Frauen unter 2 mg Estradiolvalerat auf. Nach 10 – 12 Monaten Behandlung lagen die Werte bei 9 % der Frauen unter 1 mg Estradiolvalerat und bei 20 % der Frauen unter 2 mg Estradiolvalerat.

Osteoporoseprävention
– Östrogenmangelzustände in der Menopause sind mit einem erhöhten Knochenumsatz und einem Verlust der Knochenmasse assoziiert.
– Die Wirkung von Östrogenen auf die Knochenmineraldichte (BMD) ist dosisabhängig. Die schützende Wirkung hält offenbar an, solange die Behandlung fortgesetzt wird. Nach Beendigung der HRT wird die Knochenmasse wieder in vergleichbarem Maße abgebaut wie bei unbehandelten Frauen.
– Aus der WHI-Studie und Metaanalysen weiterer Studien geht hervor, dass die aktuelle Anwendung einer HRT, als Östrogen- Monotherapie oder in Kombination mit einem Progestagen, bei überwiegend gesunden Frauen das Risiko von Hüft-, Wirbelkörper- und sonstigen osteoporotischen Frakturen reduziert. Eine HRT könnte auch Frakturen bei Frauen mit geringer Knochendichte und/oder nachgewiesener Osteoporose vorbeugen; hierfür liegen jedoch nur begrenzte Hinweise vor.
– Nach vier Jahren Behandlung mit Indivina-Kombinationspräparaten mit einem Gehalt von 1 mg Estradiol ergab sich eine Zunahme der Knochendichte (BMD) der Lendenwirbel von 6,2 ± 0,5 % (Mittelwert ± SA). 86,6 % aller behandelten Frauen erzielten einen Zuwachs der BMD im Bereich der Lendenwirbel.
– Indivina-Kombinationspräparate mit einem Gehalt von 1 mg Estradiol hatten auch einen Effekt auf die BMD der Hüfte. Nach vier Jahren betrug der Anstieg am Oberschenkelhals 2,9 ± 0,4 % (Mittelwert ± SA). 80,4 % aller behandelten Frauen erzielten einen Zuwachs der BMD im Bereich der Hüfte.
– Nach vier Jahren Behandlung mit Indivina-Kombinationspräparaten mit einem Gehalt von 2 mg Estradiol ergab sich eine Zunahme der BMD der Lendenwirbel von 7,4 ± 0,4 % (Mittelwert ± SA). 95,8 % aller behandelten Frauen erzielten einen Zuwachs der BMD im Bereich der Lendenwirbel.
– Indivina-Kombinationspräparate mit einem Gehalt von 2 mg Estradiol hatten auch einen Effekt auf die BMD der Hüfte. Nach vier Jahren betrug der Anstieg am Oberschenkelhals 2,9 ± 0,4 % (Mittelwert ± SA). 72,3 % aller behandelten Frauen erzielten einen Zuwachs der BMD im Bereich der Hüfte.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Oral verabreichtes Estradiolvalerat wird im Magen-Darm-Trakt resorbiert und durch Esterasen sehr schnell zu Estradiol hydrolysiert. Bei postmenopausalen Frauen im Alter von 50 bis 65 Jahren wurde nach wiederholter oraler Gabe von 1 mg oder 2 mg Estradiolvalerat die maximale Konzentration im Serum (C_max) nach 4 bis 6 Stunden erreicht. Nach Verabreichung von 1 mg Estradiolvalerat betrug C_max etwa 166 pmol/l, C_min etwa 101 pmol/l und die durchschnittliche Serumkonzentration C_average etwa 123 pmol/l. Nach Verabreichung von 2 mg Estradiolvalerat betrug C_max etwa 308 pmol/l, C_min etwa 171 pmol/l und C_average etwa 228 pmol/l. Vergleichbare Konzentrationen von Estradiol wurden bei Frauen über 65 Jahren beobachtet.

Zirkulierendes Estradiol ist an Plasmaproteine, hauptsächlich geschlechtshormonbindende Globuline (SHBG) und Serumalbumin, gebunden. Estradiol unterliegt einer extensiven Biotransformation. Die Metabolite werden zusammen mit einer kleinen Menge unveränderten Estradiols hauptsächlich über den Urin als Glukuronide und Sulfat-Verbindungen ausgeschieden. Zusätzlich zur Urinausscheidung durchlaufen Östrogenmetabolite den enterohepatischen Kreislauf. Nur ein kleiner Teil wird über die Fäzes ausgeschieden.
Die Resorptionsrate oral verabreichten Medroxyprogesteronacetats ist aufgrund seiner geringen Löslichkeit niedrig und individuell sehr unterschiedlich. Medroxyprogesteronacetat unterliegt praktisch keinem Firstpass-Metabolismus. Nach wiederholter Verabreichung von 2,5 mg oder 5 mg Medroxyprogesteronacetat an Frauen zwischen 50 und 65 Jahren wurden die maximalen Serumkonzentrationen nach weniger als 2 Stunden erreicht. Nach Verabreichung von 2,5 mg Medroxyprogesteronacetat betrug C_max etwa 0,37 ng/ml, C_min etwa 0,05 ng/ml und C_average etwa 0,11 ng/ml. Nach Verabreichung von 5 mg Medroxyprogesteronacetat betrug C_max etwa 0,64 ng/ml, C_min etwa 0,12 ng/ml und C_average etwa 0,21 ng/ml. Vergleichbare Konzentrationen von Medroxyprogesteronacetat wurden bei Frauen über 65 Jahren beobachtet.

In der Blutbahn werden über 90 % Medroxyprogesteronacetat an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden. Die Eliminationshalbwertszeit von oralem Medroxyprogesteronacetat beträgt ungefähr 24 Stunden. Medroxyprogesteronacetat wird extensiv in der Leber hydroxyliert und über den Urin und die Gallenflüssigkeit ausgeschieden. Der Metabolismus ist unzureichend dokumentiert und die pharmakologische Aktivität der Metaboliten ist weitestgehend unbekannt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierversuchen mit Estradiol und Medroxyprogesteronacetat wurden die erwarteten östrogenen und gestagenen Wirkungen beobachtet. Beide Stoffe induzierten in reproduktionstoxikologischen Studien Nebenwirkungen. Vor allem Estradiol zeigte embryotoxische Effekte und induzierte Verweiblichung von männlichen Föten.
Medroxyprogesteronacetat zeigt embryotoxische Effekte und induzierte anti-androgene Effekte in männlichen Föten und Vermännlichung in weiblichen Föten. Die Relevanz dieser Daten für den Menschen ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.6). Hinsichtlich der anderen präklinischen Effekte sind die Toxizitätsprofile von Estradiolvalerat und Medroxyprogesteronacetat gut bekannt. Insbesondere bestehen keine weiteren Gefahren für die menschliche Gesundheit als die, die in anderen Abschnitten dieser Fachinformation angesprochen wurden bzw. allgemein für HRT gelten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Laktosemonohydrat, Maisstärke, Gelatine, Magnesiumstearat.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

28 Tabletten in PVC/PVDC/Aluminiumblisterpackung. Packungsgrößen: 1 × 28 Tabletten und 3 × 28 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Finnland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Indivina 1 mg/2,5 mg Tabletten: 48946.00.00
Indivina 1 mg/5 mg Tabletten: 48947.00.00
Indivina 2 mg/5 mg Tabletten: 48946.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der ersten Zulassung:
10. Dezember 1999
Datum der letzten Verlängerung:
24. Februar 2010

10. STAND DER INFORMATION

August 2023

11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT

Verschreibungspflichtig
__________________________

Deutsche Kontaktadresse:

Orion Pharma GmbH
Jürgen-Töpfer-Straße 46
22763 Hamburg
Tel.: 040 899689-0