5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Natrium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT-2)-Hemmer,

ATC-Code: A10BK03

Wirkmechanismus
Empagliflozin ist ein reversibler, hochpotenter (IC₅₀ von 1,3 nmol/l) und selektiver kompetitiver Inhibitor des Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT-2). Empagliflozin inhibiert nicht andere Glucosetransporter, die für den Glucosetransport in periphere Gewebe von Bedeutung sind, und ist 5 000-mal selektiver für SGLT-2 als für SGLT-1, den maßgeblichen Transporter für die Glucoseresorption im Darm. SGLT-2 wird in der Niere stark exprimiert, während die Expression in anderen Geweben fehlt oder sehr gering ist. Er ist der maßgebliche Transporter, der für die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat zurück in den Blutkreislauf verantwortlich ist. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Hyperglykämie wird eine größere Menge Glucose gefiltert und rückresorbiert.

Empagliflozin verbessert die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes durch Reduktion der renalen Glucoserückresorption. Die von den Nieren über diesen glucuretischen Mechanismus entfernte Glucosemenge ist abhängig von der Blutglucosekonzentration und der GFR. Die Hemmung von SGLT-2 bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Hyperglykämie führt zu einer verstärkten Glucoseausscheidung im Urin. Darüber hinaus erhöht der Beginn einer Therapie mit Empagliflozin die Natriumausscheidung, was zu einer osmotischen Diurese und reduziertem intravaskulärem Volumen führt.

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes kam es sofort nach der ersten Dosis Empagliflozin zu einer Zunahme der Glucoseausscheidung im Urin, die über das Dosisintervall von 24 Stunden bestehen blieb. Die erhöhte Glucoseausscheidung im Urin blieb bis zum Ende der 4-wöchigen Behandlungsphase bestehen und betrug im Durchschnitt etwa 78 g/Tag. Die erhöhte Glucoseausscheidung im Urin führte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu einer sofortigen Senkung der Plasmaglucosespiegel.

Empagliflozin verbessert sowohl die Werte der Nüchtern-Plasmaglucose als auch der postprandialen Plasmaglucose. Der Wirkmechanismus von Empagliflozin ist unabhängig von der Funktion der Betazellen und vom Insulinstoffwechsel und trägt daher zu einem niedrigen Hypoglykämie-Risiko bei. Es wurde eine Verbesserung von Surrogatmarkern für die Betazellfunktion, darunter auch im Homeostasis Model Assessment-β (HOMA-β) festgestellt. Zudem führt die Glucoseausscheidung im Urin zu einem Kalorienverlust, der mit einer Abnahme des Körperfetts und einer Reduktion des Körpergewichts einhergeht. Die mit Empagliflozin beobachtete Glucosurie ist mit einer Diurese verbunden, die zu einer anhaltenden und mäßigen Blutdrucksenkung beitragen könnte.

Empagliflozin reduziert zudem die Natrium-Rückresorption und verstärkt den Natriumtransport zum distalen Tubulus. Dies kann Auswirkungen auf verschiedene physiologische Funktionen haben wie z. B.: Erhöhung des tubuloglomerulären Feedbacks, Reduktion des intraglomerulären Drucks, Senkung der Vor- und Nachlast des Herzens, Herabregulation der sympathischen Aktivität, Reduktion der linksventrikulären Wandspannung, wie durch niedrigere NT-proBNP-Werte belegt wird, was zu positiven Effekten auf das kardiale Remodeling, den Füllungsdruck und die diastolische Funktion sowie die Erhaltung der Nierenstruktur und-funktion führen kann. Andere Wirkungen wie ein Anstieg des Hämatokrits, eine Verringerung des Körpergewichts und des Blutdrucks können ebenfalls einen positiven Effekt auf Herz und Nieren haben.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Typ-2-Diabetes mellitus
Sowohl die Verbesserung der Blutzuckerkontrolle als auch die Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität sind ein integraler Bestandteil der Behandlung des Typ-2-Diabetes.

Die blutzuckersenkende Wirksamkeit und die kardiovaskulären Ergebnisse wurden bei insgesamt 14 663 Patienten mit Typ-2-Diabetes beurteilt, die in 12 doppelblinden, placebo- und aktivkontrollierten klinischen Studien behandelt wurden und von denen 9 295 Empagliflozin erhielten (Empagliflozin 10 mg: 4 165 Patienten; Empagliflozin 25 mg: 5 130 Patienten). In fünf Studien betrug die Behandlungsdauer 24 Wochen; in Verlängerungen dieser und anderer Studien wurden die Patienten bis zu 102 Wochen lang mit Empagliflozin behandelt.

Die Behandlung mit Empagliflozin als Monotherapie und in Kombination mit Metformin, Pioglitazon, einem Sulfonylharnstoff, DPP-4-Inhibitoren und Insulin führte zu einer klinisch relevanten Verbesserung des HbA_1c, der Nüchtern-Plasmaglucose (NPG), des Körpergewichts sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Im Vergleich zu Empagliflozin 10 mg und Placebo wurde mit Empagliflozin 25 mg bei einem höheren Anteil der Patienten ein HbA1c-Zielwert unter 7 % erreicht und weniger Patienten benötigten eine zusätzliche blutzuckersenkende Bedarfsmedikation. Ein höherer HbA_1c-Ausgangswert war mit einer größeren Abnahme des HbA_1c verbunden. Darüber hinaus reduzierte Empagliflozin als Ergänzung zur Standardtherapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung die kardiovaskuläre Mortalität.

Monotherapie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Monotherapie wurde bei nicht vorbehandelten Patienten in einer 24-wöchigen doppelblinden, placebo- und aktivkontrollierten Studie untersucht. Die Behandlung mit Empagliflozin führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten (p < 0,0001) Reduktion des HbA1c (Tabelle 2) sowie zu einer klinisch relevanten Abnahme der NPG.
In einer präspezifizierten Analyse von Patienten (N = 201) mit einem HbA_1c-Ausgangswert ≥ 8,5 % führte die Behandlung zu einer Reduktion des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert von - 1,44 % für Empagliflozin 10 mg, - 1,43 % für Empagliflozin 25 mg, - 1,04 % für Sitagliptin und zu einer Zunahme um 0,01 % für Placebo.
In der doppelblinden, placebokontrollierten Verlängerungsperiode dieser Studie blieben die Reduktionen des HbA_1c, Körpergewicht und Blutdruck bis Woche 76 bestehen.



Kombinationstherapie

Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin, Sulfonylharnstoff, Pioglitazon
Empagliflozin führte als Add-on-Therapie zu Metformin, zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff oder zu Pioglitazon mit oder ohne Metformin im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten (p < 0,0001) Abnahme des HbA_1c-Werts und des Körpergewichts (Tabelle 3). Zudem führte es im Vergleich zu Placebo zu einer klinischen bedeutsamen Abnahme der NPG sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks. In der doppelblinden, placebokontrollierten Verlängerungsperiode dieser Studien blieben die Reduktionen von HbA_1c, Körpergewicht und Blutdruck bis Woche 76 bestehen.




In Kombination mit Metformin bei nicht vorbehandelten Patienten
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin bei nicht vorbehandelten Patienten wurde in einer 24-wöchigen Studie mit faktoriellem Design untersucht. Die Behandlung mit Empagliflozin in Kombination mit Metformin (5 mg und 500 mg; 5 mg und 1 000 mg; 12,5 mg und 500 mg sowie 12,5 mg und 1 000 mg jeweils zweimal täglich) führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA_1c (Tabelle 4) sowie zu einer größeren Abnahme der NPG (im Vergleich zu den Einzelsubstanzen) und des Körpergewichts (im Vergleich zu Metformin).



Empagliflozin bei Patienten mit nicht ausreichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin und Linagliptin
Bei Patienten mit nicht ausreichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin und Linagliptin 5 mg führte die Behandlung mit Empagliflozin 10 mg oder 25 mg im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten (p < 0,0001) Abnahme des HbA_1c-Werts und des Körpergewichts (Tabelle 5). Zudem führte es im Vergleich zu Placebo zu einer klinisch bedeutsamen Abnahme der NPG sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks.



In einer präspezifizierten Patientensubgruppe mit einem HbA_1c-Ausgangswert von 8,5 % oder höher betrug die Abnahme des HbA_1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert mit Empagliflozin 10 mg oder 25 mg nach 24 Wochen -1,3 % (p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo.

Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin im Vergleich zu Glimepirid, 24-Monats-Daten
In einer Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin 25 mg versus Glimepirid (bis zu 4 mg pro Tag) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin allein führte die tägliche Einnahme mit Empagliflozin im Vergleich zu Glimepirid zu einer stärkeren Abnahme des HbA_1c (Tabelle 6) und zu einer klinisch relevanten Abnahme der NPG. Im Vergleich zu Glimepirid führte die einmal tägliche Einnahme mit Empagliflozin zu einer statistisch signifikanten Reduktion von Körpergewicht, systolischem und diastolischem Blutdruck. Zudem war der Anteil von Patienten mit hypoglykämischen Ereignissen statistisch signifikant niedriger als mit Glimepirid (2,5 % für Empagliflozin, 24,2 % für Glimepirid, p < 0,0001).




Add-on-Therapie zu Insulin
Empagliflozin als Add-on-Therapie zu multiplen täglichen Insulininjektionen
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehrmals täglich verabreichtem Insulin mit oder ohne begleitende Metformin-Therapie wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 52 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen und den letzten 12 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, zwischen Woche 19 und 40 jedoch angepasst, um präprandiale Glucosewerte < 100 mg/dl (5,5 mmol/l) und postprandiale Glucosewerte < 140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen.
Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA_1c (Tabelle 7).
Nach 52 Wochen führte Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA_1c sowie zu einer Insulin-Ersparnis. Zudem führte Empagliflozin zu einer Abnahme der NPG und des Körpergewichts.




Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 78 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, in den folgenden 60 Wochen konnte die Dosis angepasst werden, um einen NPG-Wert < 110 mg/dl zu erreichen.
Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA_1c (Tabelle 8).
Nach 78 Wochen führte Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA_1c sowie zu einer Insulin-Ersparnis. Zudem führte Empagliflozin zu einer Abnahme von NPG, des Körpergewichts und des Blutdrucks.



Patienten mit Nierenfunktionsstörung, 52-Wochen-Daten aus einer placebo-kontrollierten Studie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu einer antidiabetischen Behandlung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde in einer doppelblinden placebokontrollierten Studie über eine Dauer von 52 Wochen untersucht. Die Behandlung mit Empagliflozin führte in Woche 24 im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA_1c (Tabelle 9) und zu einer klinisch relevanten Verbesserung der NPG. Die Verbesserung von HbA_1c, Körpergewicht und Blutdruck blieb bis zu 52 Wochen lang bestehen.



Kardiovaskuläres Outcome
Die doppelblinde, placebokontrollierte EM-PA-REG-OUTCOME-Studie verglich gepoolte Dosisstärken von Empagliflozin 10 mg und 25 mg mit Placebo als Ergänzung zur Standardtherapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung. Insgesamt wurden 7 020 Patienten behandelt (Empagliflozin 10 mg: 2 345, Empagliflozin 25 mg: 2 342, Placebo: 2 333) und für eine mediane Dauer von 3,1 Jahren nachbeobachtet. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre, der mittlere HbA_1c-Wert lag bei 8,1 % und 71,5 % waren Männer. Vor Studienbeginn wurden 74 % der Patienten mit Metformin, 48 % mit Insulin und 43 % mit einem Sulfonylharnstoff behandelt. Etwa die Hälfte der Patienten (52,2 %) hatte eine eGFR von 60 - 90 ml/min/1,73 m², 17,8 % von 45 - 60 ml/min/1,73 m² und 7,7 % von 30 - 45 ml/min/1,73 m².

Nach 12 Wochen wurde eine adjustierte mittlere (SE) Verbesserung des HbA_1c im Vergleich zum Ausgangswert um 0,11 % (0,02) in der Placebogruppe und um 0,65 % (0,02) bzw. 0,71 % (0,02) in der Gruppe mit Empagliflozin 10 mg bzw. mit 25 mg beobachtet. Nach den ersten 12 Wochen wurde die Blutzuckerkontrolle unabhängig von der Studienbehandlung optimiert. Somit war der Effekt nach 94 Wochen mit einer adjustierten mittleren (SE) Verbesserung des HbA_1c um 0,08 % (0,02) in der Placebogruppe und um 0,50 % (0,02) bzw. 0,55 % (0,02) in der Gruppe mit Empagliflozin 10 mg bzw. mit 25 mg abgemildert.

Empagliflozin erwies sich gegenüber Placebo bei der Prävention des primären kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall überlegen. Die therapeutische Wirkung war vor allem auf eine signifikante Reduktion des kardiovaskulären Todes zurückzuführen, bei nicht signifikanter Veränderung des nicht tödlichen Myokardinfarkts oder des nicht tödlichen Schlaganfalls. Die Reduktion des kardiovaskulären Todes war bei Empagliflozin 10 mg und 25 mg vergleichbar (Abbildung 1) und wurde durch ein längeres Gesamtüberleben bestätigt (Tabelle 10). Die Wirkung von Empagliflozin auf den primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall war in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie weitgehend unabhängig von der Blutzuckerkontrolle oder der Nierenfunktion (eGFR) und im Allgemeinen in allen eGFR-Kategorien bis hinunter zu einer eGFR von 30 ml/min/1,73 m² konsistent.





Die Wirksamkeit hinsichtlich der Prävention der kardiovaskulären Mortalität wurde bei Patienten, die Empagliflozin zusammen mit DPP-4-Inhibitoren anwenden, oder bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe nicht abschließend bestätigt, da diese Patientengruppen in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie nicht ausreichend vertreten waren.

Herzinsuffizienz, die eine Hospitalisierung erfordert
In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie führte die Behandlung mit Empagliflozin zur Reduktion des Risikos für eine Herzinsuffizienz, die eine Hospitalisierung erfordert, im Vergleich zu Placebo (Empagliflozin 2,7 %; Placebo 4,1 %; HR 0,65, 95 %-KI 0,50, 0,85).

Nephropathie
In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie betrug die HR für die Zeit bis zum ersten Nephropathie-Ereignis 0,61 (95 %-KI 0,53, 0,70) für Empagliflozin (12,7 %) vs. Placebo (18,8 %).

Darüber hinaus kam es unter der Behandlung mit Empagliflozin häufiger (HR 1,82, 95 %-KI 1,40, 2,37) zu einer anhaltenden Normo- oder Mikroalbuminurie (49,7 %) bei Patienten mit Makroalbuminurie zu Studienbeginn im Vergleich zu Placebo (28,8 %).

Nüchtern-Plasma-Glucose
In vier placebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin als Monotherapie oder Add-on-Therapie zu Metformin, Pioglitazon oder Metformin plus einem Sulfonylharnstoff zu mittleren Änderungen der NPG gegenüber dem Ausgangswert von - 20,5 mg/dl [- 1,14 mmol/l] für Empagliflozin 10 mg und - 23,2 mg/dl [- 1,29 mmol/l] für Empagliflozin 25 mg im Vergleich zu Placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Diese Wirkung wurde nach 24 Wochen beobachtet und hielt für 76 Wochen an.

Postprandialer 2-Stunden-Glucosewert
Die Behandlung mit Empagliflozin als Addon-Therapie zu Metformin oder zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff führte nach 24 Wochen zu einer klinisch relevanten Abnahme des postprandialen 2-Stunden-Glucosewertes (Mahlzeittoleranztest) (Add-on-Therapie zu Metformin: Placebo + 5,9 mg/dl, Empagliflozin 10 mg: - 46,0 mg/dl, Empagliflozin 25 mg: - 44,6 mg/dl, Add-on-Therapie zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff: Placebo - 2,3 mg/dl, Empagliflozin 10 mg: - 35,7 mg/dl, Empagliflozin 25 mg: - 36,6 mg/dl).

Patienten mit hohem HbA_1c-Ausgangswert > 10 %
In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von drei Phase-3-Studien führte die offene Behandlung mit Empagliflozin 25 mg bei Patienten mit schwerer Hyperglykämie (N = 184, mittlerer HbA_1c-Ausgangswert 11,15 %) nach 24 Wochen zu einer klinisch relevanten Abnahme des HbA_1c gegenüber dem Ausgangswert von 3,27 %; in diesen Studien wurden keine Behandlungsarme mit Placebo oder Empagliflozin 10 mg mitgeführt.

Körpergewicht
In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von vier placebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin nach 24 Wochen zu einer Abnahme des Körpergewichts (- 0,24 kg für Placebo, - 2,04 kg für Empagliflozin 10 mg und - 2,26 kg für Empagliflozin 25 mg), die bis Woche 52 bestehen blieb (- 0,16 kg für Placebo, - 1,96 kg für Empagliflozin 10 mg und - 2,25 kg für Empagliflozin 25 mg).

Blutdruck
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde in einer 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck untersucht, die mit verschiedenen Antidiabetika und bis zu 2 Antihypertensiva behandelt wurden. Die Behandlung mit Empagliflozin einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA_1c und des mit einem 24-Stunden-Monitoring gemessenen mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks (Tabelle 11). Die Behandlung mit Empagliflozin senkte den SBD und DBD im Sitzen.




In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von vier placebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin in Woche 24 zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: - 3,9 mmHg; Empagliflozin 25 mg: - 4,3 mmHg) im Vergleich zu Placebo (- 0,5 mmHg) und zu einer Senkung des diastolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: - 1,8 mmHg; Empagliflozin 25 mg: - 2,0 mmHg) im Vergleich zu Placebo (- 0,5 mmHg); diese Verbesserungen blieben bis Woche 52 bestehen.

Herzinsuffizienz

Empagliflozin bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion
Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (EMPEROR-Reduced) mit 3 730 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] II – IV) und reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF ≤ 40 %) zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin 10 mg einmal täglich als Add-on zur Herzinsuffizienz-Standardtherapie durchgeführt. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum adjudizierten ersten Eintreten von kardiovaskulärem Tod oder einer Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz (hospitalisation for heart failure, HHF). Auch das Auftreten von adjudizierter HHF (erstmalig und wiederholt) sowie die Rate der Veränderung der eGFR (CKD-EPI)_cr gegenüber dem Ausgangswert wurden konfirmatorisch getestet. Bei Studienbeginn bestand die Herzinsuffizienztherapie aus ACE-Inhibitoren/Angiotensin-Rezeptor-Blockern/Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (88,3 %), Betablockern (94,7 %), Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (71,3 %) und Diuretika (95,0 %).

Insgesamt wurden 1 863 Patienten für die Behandlung mit Empagliflozin 10 mg randomisiert (Placebo: 1 867) und über einen medianen Zeitraum von 15,7 Monaten beobachtet. Die Studienpopulation bestand zu 76,1 % aus Männern und zu 23,9 % aus Frauen mit einem Durchschnittsalter von 66,8 Jahren (25 – 94 Jahre); 26,8 % waren 75 Jahre oder älter. 70,5 % der Studienpopulation waren Weiße, 18,0 % Asiaten und 6,9 % Schwarze/Afroamerikaner. Bei der Randomisierung fielen 75,1 % der Patienten in die NYHA-Klasse II, 24,4 % in die Klasse III und 0,5 % in die Klasse IV. Die mittlere LVEF betrug 27,5 %. Bei Baseline lag die mittlere eGFR bei 62,0 ml/min/1,73 m² und das mediane Verhältnis von Albumin zu Kreatinin im Urin (urinary albumin to creatinine ratio, UACR) bei 22 mg/g. Etwa die Hälfte der Patienten (51,7 %) wies eine eGFR von ≥ 60 ml/min/1,73 m² auf, bei 24,1 % der Patienten lag der Wert bei 45 bis < 60 ml/min/1,73 m², bei 18,6 % zwischen 30 und < 45 ml/min/1,73 m², und 5,3 % der Patienten wiesen eine eGFR von 20 bis < 30 ml/min/1,73 m² auf.

Empagliflozin war hinsichtlich der Reduktion des Risikos des zusammengesetzten primären Endpunkts kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placebo überlegen. Zudem reduzierte Empagliflozin das Risiko des Eintretens einer HHF (erstmalig und wiederholt) sowie die Rate der eGFR-Abnahme jeweils signifikant (Tabelle 12, Abbildung 2).





Die Ergebnisse des kombinierten primären Endpunkts waren im Allgemeinen mit einer Hazard Ratio (HR) unter 1 in den präspezifizierten Subgruppen konsistent, bei Patienten mit Herzinsuffizienz, mit oder ohne Typ-2-Diabetes und mit oder ohne Nierenfunktionsstörung (bis zu einer eGFR von 20 ml/min/1,73 m²).

Empagliflozin bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Ejektionsfraktion
Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (EMPEROR-Preserved) mit 5 988 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA II–IV) und erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF > 40 %) zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin 10 mg einmal täglich als Add-on zur Standardtherapie durchgeführt. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum adjudizierten ersten Eintreten von kardiovaskulärem Tod oder einer Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz (hospitalisation for heart failure, HHF). Auch das Auftreten von adjudizierter HHF (erstmalig und wiederholt) sowie die Rate der Veränderung der eGFR (CKD-EPI)_cr gegenüber dem Ausgangswert wurden konfirmatorisch getestet. Bei Studienbeginn bestand die Therapie aus ACE-Inhibitoren/Angiotensin-Rezeptor-Blockern/Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (80,7 %), Betablockern (86,3 %), Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (37,5 %) und Diuretika (86,2 %).

Insgesamt wurden 2 997 Patienten für die Behandlung mit Empagliflozin 10 mg randomisiert (Placebo: 2 991) und über einen medianen Zeitraum von 26,2 Monaten beobachtet. Die Studienpopulation bestand zu 55,3 % aus Männern und zu 44,7 % aus Frauen mit einem Durchschnittsalter von 71,9 Jahren (22–100 Jahre); 43,0 % waren 75 Jahre oder älter. 75,9 % der Studienpopulation waren Weiße, 13,8 % Asiaten und 4,3 % Schwarze/Afroamerikaner. Bei der Randomisierung fielen 81,5 % der Patienten in die NYHA-Klasse II, 18,1 % in die Klasse III und 0,3 % in die Klasse IV. Die Population in der EMPEROR-Preserved-Studie umfasste Patienten mit einer LVEF < 50 % (33,1 %), mit einer LVEF von 50 bis < 60 % (34,4 %) und mit einer LVEF von ≥ 60 % (32,5 %). Bei Baseline lag die mittlere eGFR bei 60,6 ml/min/1,73 m² und das mediane Verhältnis von Albumin zu Kreatinin im Urin (urinary albumin to creatinine ratio, UACR) bei 21 mg/g. Etwa die Hälfte der Patienten (50,1 %) wies eine eGFR von ≥ 60 ml/min/1,73 m² auf, bei 26,1 % der Patienten lag der Wert bei 45 bis < 60 ml/min/1,73 m², bei 18,6 % zwischen 30 und < 45 ml/min/1,73 m², und 4,9 % der Patienten wiesen eine eGFR von 20 bis < 30 ml/min/1,73 m² auf.

Empagliflozin war hinsichtlich der Reduktion des Risikos des zusammengesetzten primären Endpunkts kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placebo überlegen. Zudem reduzierte Empagliflozin das Risiko des Eintretens einer HHF (erstmalig und wiederholt) sowie die Rate der eGFR-Abnahme jeweils signifikant (Tabelle 13, Abbildung 3).





Die Ergebnisse des kombinierten primären Endpunkts waren in jeder der präspezifizierten Subgruppen konsistent, die z. B. nach LVEF, Diabetesstatus oder Nierenfunktion (bis zu einer eGFR von 20 ml/min/1,73 m²) eingeteilt waren.

Chronische Niereninsuffizienz
Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Empagliflozin 10 mg einmal täglich (EMPA-KIDNEY) an 6 609 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (eGFR ≥ 20 bis < 45 ml/min/1,73 m²; oder eGFR ≥ 45 bis < 90 ml/min/1,73 m² mit einem Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnis (UACR) ≥ 200 mg/g) durchgeführt, um die kardio-renalen Effekte zusätzlich zur Standardtherapie zu untersuchen. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum erstmaligen Eintreten einer Progression der Niereninsuffizienz (anhaltende Abnahme der eGFR um ≥ 40 % ab Randomisierung, dauerhaft eGFR < 10 ml/min/1,73 m², terminale Niereninsuffizienz oder Tod renaler Ursache) oder bis zum kardiovaskulären Tod. Das erstmalige Eintreten einer Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz oder kardiovaskulärer Tod, Gesamthospitalisierung (erstmalig und wiederholt) und die Gesamtmortalität wurden konfirmatorisch getestet. Die Baseline-Therapie umfasste die angemessene Anwendung eines RAS-Hemmers (85,2 % ACE-Inhibitor oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker).

Insgesamt wurden 3 304 Patienten für die Behandlung mit Empagliflozin 10 mg randomisiert (Placebo: 3 305) und über einen medianen Zeitraum von 24,3 Monaten beobachtet. Die Studienpopulation bestand zu 66,8 % aus Männern und zu 33,2 % aus Frauen mit einem Durchschnittsalter von 63,3 Jahren (18–94 Jahre); 23,0 % waren 75 Jahre oder älter. 58,4 % der Studienpopulation waren Weiße, 36,2 % Asiaten und 4,0 % Schwarze/Afroamerikaner.

Bei Baseline lag die mittlere eGFR bei 37,3 ml/min/1,73 m², 21,2 % der Patienten hatten eine eGFR von ≥ 45 ml/min/1,73 m², 44,3 % von 30 bis < 45 ml/min/1,73 m² und 34,5 % von < 30 ml/min/1,73 m², darunter 254 Patienten mit einer eGFR < 20 ml/min/1,73 m². Das mediane UACR betrug 329 mg/g, 20,1 % der Patienten hatten ein UACR < 30 mg/g, 28,2 % ein UACR von 30 bis ≤ 300 mg/g und 51,7 % ein UACR > 300 mg/g; 41,1 % der Patienten hatten ein UACR von < 200 mg/g. Die Hauptursachen einer chronischen Niereninsuffizienz waren diabetische Nephropathie/diabetische Niereninsuffizienz (31 %), glomeruläre Erkrankung (25 %), hypertensive/renovaskuläre Erkrankung (22 %) und andere/unbekannte Ursachen (22 %).

Empagliflozin war hinsichtlich der Reduktion des Risikos des zusammengesetzten primären Endpunkts der Progression der Niereninsuffizienz oder des kardiovaskulären Todes im Vergleich zu Placebo überlegen (siehe Tabelle 14). Zudem reduzierte Empagliflozin das Gesamthospitalisierungsrisiko (erste und wiederholte Hospitalisierung) signifikant.



Siehe Abbildung 4



Die Ergebnisse des kombinierten primären Endpunkts waren in den präspezifizierten Subgruppen im Allgemeinen konsistent, einschließlich der eGFR-Kategorien, der zugrundeliegenden Ursache der Niereninsuffizienz, des Diabetesstatus oder der Hintergrundbehandlung mit RAS-Hemmern. Der Nutzen der Behandlung war bei Patienten mit höheren Albuminurie-Werten deutlicher zu erkennen.

Während der Behandlung verlief die eGFR-Abnahme im Studienverlauf in der Empagliflozin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe langsamer (siehe Abbildung 5). Empagliflozin verlangsamte die jährliche Rate der eGFR-Abnahme im Vergleich zu Placebo um 1,37 ml/min/1,73 m²/Jahr (95 %-KI: 1,16; 1,59), basierend auf einer präspezifizierten Analyse aller eGFR-Messungen, die vom 2-Monats-Besuchstermin bis zur letzten Nachuntersuchung durchgeführt wurden. Bei den mit Empagliflozin behandelten Patienten kam es zu einem anfänglichen Abfall der eGFR, wobei der Wert nach dem Absetzen der Behandlung wieder Richtung Ausgangsniveau anstieg, wie in mehreren Empagliflozin-Studien gezeigt wurde. Dies stützt die Annahme, dass bei der anfänglichen Wirkung von Empagliflozin auf die eGFR hämodynamische Veränderungen eine Rolle spielen.



Kinder und Jugendliche
Typ-2-Diabetes mellitus
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin (10 mg mit möglicher Dosiserhöhung auf 25 mg) und Linagliptin (5 mg) einmal täglich wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus in einer placebokontrollierten Studie (DINAMO) über 26 Wochen untersucht, an die sich eine Nachbeobachtungsphase zur Arzneimittelsicherheit bis zu 52 Wochen anschloss. Hintergrundtherapien als Ergänzung zu Diät und Bewegung waren Metformin (51 %), eine Kombination aus Metformin und Insulin (40,1 %), Insulin (3,2 %) oder keine (5,7 %).

Die adjustierte mittlere Veränderung des HbA_1c-Werts zwischen Empagliflozin (N = 52) und Placebo (N = 53) von - 0,84 % in Woche 26 war klinisch relevant und statistisch signifikant (95 %-KI: - 1,50; - 0,19; p = 0,0116). Darüber hinaus führte die Behandlung mit Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einer klinisch relevanten adjustierten mittleren Veränderung der NPG von - 35,2 mg/dl (95 %-KI: - 58,6; - 11,7) (- 1,95 mmol/l [- 3,25; - 0,65]).

Herzinsuffizienz und chronische Niereninsuffizienz
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Jardiance eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Herzinsuffizienz und bei der Behandlung von chronischer Niereninsuffizienz gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption
Die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde im Rahmen von Untersuchungen an gesunden Probanden sowie an Patienten mit Typ-2-Diabetes umfassend charakterisiert. Nach oraler Gabe wurde Empagliflozin schnell resorbiert und die medianen Plasmaspitzenkonzentrationen (t_max) wurden 1,5 Stunden nach Einnahme erreicht. Danach nahmen die Plasmakonzentrationen nach einem biphasischen Muster mit einer schnellen Verteilungsphase und einer relativ langsamen terminalen Phase ab. Die mittlere Plasma-AUC im Steady State betrug mit Empagliflozin 10 mg einmal täglich 1 870 nmol/l × h und die C_max 259 nmol/l und mit Empagliflozin 25 mg einmal täglich 4 740 nmol/l × h bzw. 687 nmol/l. Die systemische Exposition gegenüber Empagliflozin nahm dosisproportional zu. Die pharmakokinetischen Parameter von Empagliflozin nach Einzelgabe und im Steady State waren ähnlich, was auf eine zeitlich lineare Pharmakokinetik schließen lässt. Zwischen gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes bestanden keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Empagliflozin.

Die Anwendung von Empagliflozin 25 mg nach Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit führte zu einer etwas geringeren Exposition; im Vergleich zur Einnahme in nüchternem Zustand nahm die AUC um ca. 16 % und die C_max um ca. 37 % ab. Die beobachtete Wirkung der Nahrungsaufnahme auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde nicht als klinisch relevant angesehen. Empagliflozin kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung
Das apparente Verteilungsvolumen im Steady State betrug basierend auf einer populationspharmakokinetischen Auswertung 73,8 l. Nach oraler Gabe einer Lösung von [14C]-Empagliflozin an gesunde Probanden betrug die Verteilung in Erythrozyten ca. 37 % und die Plasmaproteinbindung 86 %.

Biotransformation
In Humanplasma wurden keine wesentlichen Metaboliten von Empagliflozin nachgewiesen. Die häufigsten Metaboliten waren drei Glucuronid-Konjugate (2-, 3- und 6-O-Glucuronid). Die systemische Exposition gegenüber jedem Metaboliten betrug weniger als 10 % der gesamten Substanzmenge. In-vitro-Studien lassen darauf schließen, dass die primäre Metabolisierung von Empagliflozin beim Menschen über eine Glucuronidierung durch die Uridin-5‘-Diphospho-Glucuronosyltransferasen UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 und UGT1A9 erfolgt.

Elimination
Die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit von Empagliflozin betrug basierend auf einer populationspharmakokinetischen Auswertung 12,4 Stunden und die apparente Clearance nach oraler Gabe 10,6 l/Stunde. Die interindividuelle und residuale Variabilität der Clearance von Empagliflozin nach oraler Gabe betrug 39,1 % bzw. 35,8 %. Bei einmal täglicher Einnahme wurden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Empagliflozin mit der fünften Dosis erreicht. Entsprechend der Halbwertszeit wurde im Steady State im Hinblick auf die Plasma-AUC eine Akkumulation von bis zu 22 % beobachtet. Nach oraler Gabe von [¹⁴C]-Empagliflozin-Lösung an gesunde Probanden wurden etwa 96 % der verabreichten Radioaktivität im Stuhl (41 %) oder Urin (54 %) ausgeschieden. Die im Stuhl wiedergefundene Radioaktivität war zum überwiegenden Teil die unveränderte Ausgangssubstanz und etwa die Hälfte der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität war die unveränderte Ausgangssubstanz.

Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 bis < 90 ml/min/1,73 m²) und bei Patienten mit Niereninsuffizienz/terminaler Niereninsuffizienz (ESKD) war die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion um etwa 18 %, 20 %, 66 % bzw. 48 % erhöht. Die Spitzenplasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung und bei Patienten mit Niereninsuffizienz/ESKD ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit leichter oder schwerer Nierenfunktionsstörung waren die Spitzenplasmakonzentrationen von Empagliflozin um rund 20 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die populationspharmakokinetische Auswertung zeigte, dass sich die apparente Clearance von Empagliflozin nach oraler Gabe bei einer Abnahme der eGFR verringerte, was zu einer Zunahme der Exposition gegenüber dem Wirkstoff führte.

Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger und schwerer Leberfunktionsstörung nach der Child-Pugh-Klassifikation nahm die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um ca. 23 %, 47 % und 75 % und die C_max um ca. 4 %, 23 % bzw. 48 % zu.

Body-Mass-Index
Die populationspharmakokinetische Auswertung ergab, dass der Body-Mass-Index (BMI) keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin hat. In dieser Auswertung war die AUC bei Patienten mit einem BMI von 30, 35 und 45 kg/m² um 5,82 %, 10,4 % bzw. 17,3 % niedriger als bei Patienten mit einem Körpermassenindex von 25 kg/m².

Geschlecht
Die populationspharmakokinetische Auswertung ergab, dass das Geschlecht keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin hat.

Ethnische Zugehörigkeit
In der populationspharmakokinetischen Auswertung war die AUC bei asiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m² geschätzt um 13,5 % höher als bei nichtasiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m².

Ältere Patienten
Die populationspharmakokinetische Auswertung ergab, dass das Alter keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin hat.

Kinder und Jugendliche
In einer pädiatrischen Studie der Phase 1 wurden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von Empagliflozin (5 mg, 10 mg und 25 mg) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 10 bis < 18 Jahren mit Typ-2-Diabetes-mellitus untersucht. Das beobachtete pharmakokinetische und pharmakodynamische Ansprechen entsprach dem bei erwachsenen Patienten.

In einer pädiatrischen Studie der Phase 3 wurden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik (Veränderung des HbA_1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert) von Empagliflozin 10 mg mit möglicher Dosiserhöhung auf 25 mg bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes-mellitus untersucht. Der beobachtete Zusammenhang zwischen Exposition und Ansprechen war zwischen Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen insgesamt vergleichbar. Die orale Gabe von Empagliflozin führte zu einer Exposition in dem bei erwachsenen Patienten beobachteten Bereich.
Der beobachtete geometrische Mittelwert der Talkonzentrationen und der geometrische Mittelwert der Konzentrationen 1,5 Stunden nach der Gabe im Steady-State betrugen 26,6 nmol/l bzw. 308 nmol/l für Empagliflozin 10 mg einmal täglich und 67,0 nmol/l bzw. 525 nmol/l für Empagliflozin 25 mg einmal täglich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Langzeitstudien zur Toxizität bei Nagern und Hunden wurden bei Expositionen, die bei oder über dem 10-Fachen der klinischen Dosis von Empagliflozin lagen, Anzeichen einer Toxizität beobachtet. Die meisten toxischen Wirkungen standen in Einklang mit der Sekundärpharmakologie durch den Verlust von Glucose im Urin und Elektrolytstörungen. Dazu gehören vermindertes Körpergewicht und Körperfett, erhöhte Futteraufnahme, Diarrhö, Dehydrierung, verringerte Serumglucosewerte und Anstieg anderer Serumparameter, die Ausdruck eines gesteigerten Proteinmetabolismus und einer gesteigerten Gluconeogenese sind, Veränderungen der Harnausscheidung wie Polyurie und Glucosurie sowie mikroskopische
Veränderungen einschließlich Mineralisierung in der Niere und in einigen Weichteil- und vaskulären Geweben. Bei einigen Spezies wurden mikroskopisch nachweisbare Auswirkungen übersteigerter pharmakologischer Wirkungen an der Niere wie Dilatation der Tubuli sowie Mineralisierung der Tubuli und des Nierenbeckens beobachtet, die bei einer Exposition auftraten, die etwa dem 4-Fachen der klinischen Exposition gegenüber einer 25-mg-Dosis Empagliflozin, gemessen an der AUC, entspricht.

Empagliflozin ist nicht genotoxisch.

In einer zweijährigen Studie zum kanzerogenen Potenzial kam es bei weiblichen Ratten mit Empagliflozin nicht zu einer Erhöhung der Tumorinzidenz, und zwar bis zur höchsten Dosis von 700 mg/kg/Tag, die dem ca. 72-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin, gemessen an der AUC, entspricht. Bei männlichen Ratten wurden bei der höchsten Dosis, nicht jedoch bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, die dem ca. 26-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entspricht, behandlungsbedingte benigne proliferative Gefäßläsionen (Hämangiome) der mesenterialen Lymphknoten beobachtet. Bei Ratten wurden bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag und darüber, nicht jedoch bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag, die dem ca. 18-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entspricht, Tumoren der interstitiellen Zellen in den Hoden mit einer höheren Inzidenz beobachtet. Beide Tumoren sind bei Ratten häufig und für den Menschen wahrscheinlich nicht relevant.

Bei weiblichen Mäusen kam es mit Empagliflozin bei Dosen von bis zu 1 000 mg/kg/Tag, die dem ca. 62-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entsprechen, nicht zu einer Erhöhung der Tumorinzidenz. Bei männlichen Mäusen induzierte Empagliflozin Nierentumoren bei einer Dosis von 1 000 mg/kg/Tag, aber nicht bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, die dem ca. 11-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entspricht. Der diesen Tumoren zugrundeliegende Wirkmechanismus hängt mit der natürlichen Prädisposition der männlichen Maus für Nierenerkrankungen und mit einem Stoffwechselweg zusammen, der nicht auf den Menschen übertragbar ist. Die Nierentumoren bei der männlichen Maus werden für den Menschen als nicht relevant angesehen.

Bei Expositionen, die ausreichend über der beim Menschen nach therapeutischen Dosen erreichten Exposition lagen, hatte Empagliflozin keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder die frühe embryonale Entwicklung. Während der Phase der Organogenese verabreichtes Empagliflozin war nicht teratogen. Nur bei maternotoxischen Dosen verursachte Empagliflozin bei Ratten gebogene Gliedmaßenknochen und führte bei Kaninchen zu einer Zunahme embryofetaler Verluste.

In Studien zur prä- und postnatalen Toxizität bei Ratten wurde bei maternotoxischen Dosen, die dem ca. 4-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entsprechen, eine verringerte Gewichtszunahme bei den Nachkommen beobachtet. Bei einer systemischen Exposition, die der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entspricht, wurde ein solcher Effekt nicht beobachtet. Die Relevanz dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht klar.

In einer Studie zur juvenilen Toxizität bei der Ratte wurde bei Verabreichung von Empagliflozin vom postnatalen Tag 21 bis zum postnatalen Tag 90 bei juvenilen Ratten eine nicht schädliche, minimale bis leichte Dilatation der Nierentubuli und des Nierenbeckens ausschließlich bei Gabe von 100 mg/kg/Tag beobachtet, was annähernd dem 11-Fachen der maximalen klinischen Dosis von 25 mg entspricht. Diese Befunde waren nach einer 13-wöchigen Erholungsphase ohne Arzneimittel nicht mehr vorhanden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern
Lactose-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose
Hyprolose
Croscarmellose-Natrium
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat

Tablettenüberzug
Hypromellose
Titandioxid (E171)
Talkum
Macrogol (400)
Eisen(III)-hydroxid-oxid × H₂O (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Perforierte PVC/Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackungen.
Packungsgrößen mit 7 × 1, 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 60 × 1, 70 × 1, 90 × 1 und 100 × 1 Filmtablette.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Jardiance 10 mg Filmtabletten
EU/1/14/930/010
EU/1/14/930/011
EU/1/14/930/012
EU/1/14/930/013
EU/1/14/930/014
EU/1/14/930/015
EU/1/14/930/016
EU/1/14/930/017
EU/1/14/930/018

Jardiance 25 mg Filmtabletten
EU/1/14/930/001
EU/1/14/930/002
EU/1/14/930/003
EU/1/14/930/004
EU/1/14/930/005
EU/1/14/930/006
EU/1/14/930/007
EU/1/14/930/008
EU/1/14/930/009

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:
22. Mai 2014
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Februar 2019

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2023
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Kontaktadresse in Deutschland:
Boehringer Ingelheim
Pharma GmbH & Co. KG
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Telefon: 0 800 / 77 90 900

oder

Lilly Deutschland GmbH
Werner-Reimers-Str. 2-4
61352 Bad Homburg
Telefon: 0 6172 / 273 2222