5. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:
Ophthalmika/Antibiotikum
ATC-Code: S01AA24

Kanamycin ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Aminoglykoside. Es stellt ein Gemisch aus den strukturell sehr ähnlichen Homologen Kanamycin A, B und C dar, enthält aber hauptsächlich Kanamycin A.

Wirkungsweise
Der Wirkungsmechanismus von Kanamycin beruht auf einer Störung der Proteinbiosynthese am bakteriellen Ribosom durch Interaktion mit der rRNS und nachfolgender Hemmung der Translation. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus maximaler Konzentration (C_max) und minimaler Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmechanismen
Eine Resistenz gegenüber Kanamycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:
• Enzymatische Inaktivierung: Die enzymatische Modifikationen der Aminoglykosidmoleküle ist der häufigste Resistenzmechanismus. Hierfür sind Acetyltransferasen, Phosphotransferasen oder Nukleotidyltransferasen verantwortlich, die zumeist plasmidkodiert sind.
• Verminderte Penetration und aktiver Efflux: Diese Resistenzmechanismen finden sich vor allem bei Pseudomonas aeruginosa.
• Veränderung der Zielstruktur: Modifikationen innerhalb der Ribosomen kommen in den letzten Jahren zunehmend als Ursache einer Resistenz vor.

Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz von Kanamycin mit Neomycin und eine partielle Kreuzresistenz mit anderen Aminoglykosidantibiotika.

Grenzwerte
Die Testung von Kanamycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteria- ceae	≤ 16 mg/l	≥ 64 mg/l
Staphylococcus spp.	≤ 16 mg/l	≥ 64 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Kanamycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Kanamycin anzustreben.
Die unten angegebenen Informationen stammen im Wesentlichen aus einer aktuellen Resistenztestungsstudie mit 1.391 Isolaten okulären Ursprungs (überwiegend externe Abstriche) aus 31 deutschen Zentren. Den Angaben liegen die o. g. Grenzwerte für die systemische Anwendung zugrunde. Bei lokaler Anwendung von Kanamycin am Auge werden lokal (meist) deutlich höhere Konzentrationen des Antibiotikums als bei der systemischen Anwendung erreicht, so dass eine klinische Wirksamkeit in den zugelassenen Indikationen auch bei Erregern gegeben sein kann, die in der in vitro Resistenzbestimmung als resistent definiert wurden. Dies gilt z. B. für Streptokokken und Enterokokken.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikro- organismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Aerobe Gram-negative Mikro- organismen

Acinetobacter baumannii

Acinetobacter lwoffii

Haemophilus influenzae

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae °

Proteus mirabilis

Serratia marcescens

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikro- organismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)

Staphylococcus epidermidis

Aerobe Gram-negative Mikro- organismen

Klebsiella oxytoca

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikro- organismen

Enterococcus spp.

Streptococcus spp.

Aerobe Gram-negative Mikro- organismen

Pseudomonas aeruginosa

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides spp.

Fusobacterium spp.

Peptoniphilus spp.

Peptostreptococcus spp.

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Mycoplasma spp.

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Für Kanamycin ist die enterale Resorption nach oraler bzw. rektaler Gabe gering. Kanamycin wird im Darm inaktiviert. Die enterale Resorption kann erhöht sein bei bakterieller Dysenterie. Dies gilt auch für andere lokale entzündliche Prozesse, z. B. am Auge.
Kanamycin folgt nach parenteraler Gabe einer dosisunabhängigen Kinetik. Nach intramuskulärer Gabe wird es innerhalb von 1,5 Stunden nahezu vollständig resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen werden nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Die Plasmaeiweißbindung liegt unter 10 %.
Das Verteilungsvolumen von Kanamycin beträgt 0,28 l/kg, das entspricht dem extrazellulären Flüssigkeitsraum. Kanamycin penetriert kaum in das Zentralnervensystem, die Konzentration erreicht dort weniger als 10 % der Plasmawerte. Auch die Penetration in das Auge ist bei systemischer Applikation schlecht. Kanamycin durchdringt die Plazentaschranke und kumuliert im fötalen Gewebe und in der Amnionflüssigkeit.
Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen, dass Kanamycin nach wiederholter subkonjunktivaler Injektion einer 1 %igen Lösung in Cornea, Kammerwasser und Linse in Konzentrationen von 1 bis 15 μg/ml messbar ist. Im Glaskörper tritt Kanamycin nicht in messbaren Konzentrationen auf. Nach lokaler Anwendung von Augensalbe ergeben sich im Kammerwasser bis zu 20, im Glaskörper 0 – 50 μg/ml Kanamycin. Nach 10 bis 20 mg Kanamycinsulfat subkonjunktival lassen sich beim Kaninchen keine Serumkonzentratioen nachweisen. In-vivo-Untersuchungen erbrachten den Beweis, dass Kanamycin bis zu 170 Tagen dort nachweisbar sein kann.
Systemische Wirkungen sind bei lokaler Anwendung von Kanamycin nicht zu erwarten.
Nach oraler Gabe von 4 bis 8 g ist beim Menschen maximal eine Serumkonzentration von 5 mg/l anzutreffen.
Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen, dass 750 μg intravitreal symptomlos vertragen werden. Im Bereich von 1 bis 6 mg treten dann Kataraktbildungen, Iritis und Retinadegeneration in Erscheinung. Bei 30 mg/ml (das 6fache der therapeutischen Konzentration) wurde beim Kaninchen eine um ca. 40 % verminderte Heilungsrate am Epithel der Cornea beobachtet.
Die Elimination von Kanamycin erfolgt in unveränderter Form über die Niere, bei Nierengesunden zu mehr als 80 % innerhalb der ersten 24 Stunden. Die Konzentrationen im Urin können das 10 – 100fache der Serumkonzentrationen betragen. Noch 10 – 20 Tage nach der letzten Verabreichung kann Kanamycin im Urin nachgewiesen werden.
Die Halbwertszeit von Kanamycin im Serum beträgt 2,4 Stunden, die Halbwertszeit der gewebe-gebundenen Anteile liegt bei 30 – 700 Stunden. Die Elimination ist bei Erwachsenen und Kindern über 6 Monate gleich. Zwischen der Plasmakonzentration von Kreatinin und der Halbwertszeit von Kanamycin besteht ein lineares Verhältnis. Bei nieren-insuffizienten Patienten sowie bei Neugeborenen ist die Halbwertszeit verlängert (bei 48 Stunden alten Neugeborenen 13,6 bis 23,1 Stunden).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität
Tierexperimentell führt Kanamycin in hohen Dosen zum Tod durch Atemlähmung infolge neuromuskulärer Blockade. Kanamycin zeigte in verschiedenen Tierspezies nephrotoxische und ototoxische (cochlear und vestibulär) Wirkungen. Bei Mäusen liegt die LD₅₀ bei intravenöser Applikation zwischen 132 und 280 mg/kg Körpergewicht. Die Organtoxizität (cochlear und vestibulär) entsteht bei Überdosis und zu langer Therapie sowie bei älteren Menschen mit eingeschränkter Nierenfunktion oder mit potentiell ototoxischer Begleitmedikation. Die klinische Ototoxizitätsdosis für Kanamycin liegt bei 14 g. Eine neuromuskuläre Blockade durch Kanamycin wurde beim Menschen meist nach intrapleuraler oder intraperitonealer Instillation beobachtet.

b) Chronische Toxizität
Untersuchungen zur chronischen Toxizität liegen nicht vor.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
In bisherigen Untersuchungen zeigte Kanamycin keine mutagenen Wirkungen. Langzeitstudien zur Überprüfung eines kanzerogenen Potentials liegen nicht vor. Kanamycin in einer Dosis von 400 mg/kg KG über 10 Tage zu verschiedenen Zeitpunkten der Gestation verabreicht rief in Meerschweinchen eine transplazentare Ototoxizität hervor. Bei Ratten zeigte Kanamycin vor dem achten postnatalen Tag eine schwache Ototoxizität, danach entwickelte sich eine starke Ototoxizität.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kanamycin-POS 6,2 mg/ml Augentropfen:
Borsäure; Natriumtetraborat 10 H₂O; Wasser für Injektionszwecke

Kanamycin-POS 6,2 mg/g Augensalbe:
weißes Vaselin; dickflüssiges Paraffin; Wollwachs

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Augentropfen: Die Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Augensalbe: Die Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Kanamycin-POS ist nach Anbruch nur 4 Wochen verwendbar.

Kanamycin-POS soll nach Ablauf des Verfalldatums (siehe Umkarton oder Etikett/Tube) nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Kanamycin-POS 6,2 mg/ml Augentropfen:
Tropfflasche mit Schraubdeckel, beides aus Polyethylen.
Die folgenden Packungsgrößen sind erhältlich:
Faltschachtel mit 1 Tropfflasche zu 5 ml.
Das Abfüllen von 5 ml Kanamycin-POS 6,2 mg/ml Augentropfen in 10 ml Tropfflaschen geschieht aus produktionstechnischen Gründen. Die Sicherheitsverschlusskappe garantiert die Unversehrtheit des Präparates.

Kanamycin-POS 6,2 mg/g Augensalbe:
Tube aus Aluminium mit Schraubverschluss aus Polyethylen.
Die folgenden Packungsgrößen sind erhältlich:
Faltschachtel mit 1 Tube zu 2,5 g

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

URSAPHARM Arzneimittel GmbH
Industriestraße 35
D-66129 Saarbrücken
Telefon: (0 68 05) 92 92-0
Telefax:
Med.-wiss. Abteilung
(0 68 05) 92 92-87
Vertrieb
(0 68 05) 92 92-222

8. Zulassungsnummer

Kanamycin-POS 6,2 mg/ml Augentropfen:
6008651.00.01

Kanamycin-POS 6,2 mg/g Augensalbe:
6008651.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

11. September 2003

10. Stand der Information

Januar 2023

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig