5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Schilddrüsenhormone,
ATC-Code: H03AA01.

Das in L-Thyroxin Aventis enthaltene synthetische Levothyroxin ist in seiner Wirkung mit dem von der Schilddrüse vorwiegend gebildeten natürlich vorkommenden Schilddrüsenhormon identisch. Der Körper kann nicht zwischen endogen gebildetem und exogenem Levothyroxin unterscheiden.
Nach partieller Umwandlung zu Liothyronin (T₃), besonders in Leber und Niere, und Übertritt in die Körperzellen werden durch Aktivierung der T₃-Rezeptoren die charakteristischen Schilddrüsenhormonwirkungen auf Entwicklung, Wachstum und Stoffwechsel beobachtet.
Die Substitution von Schilddrüsenhormon führt zu einer Normalisierung der Stoffwechselvorgänge. So wird z. B. ein durch die Hypothyreose bedingter Cholesterinanstieg durch die Gabe von Levothyroxin signifikant reduziert.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Oral appliziertes Levothyroxin wird in deutlicher Abhängigkeit von der Art der galenischen Zubereitung bis zu maximal 80 % bei Nüchterneinnahme vorwiegend aus dem oberen Dünndarm resorbiert. Wird das Präparat zu einer Mahlzeit gegeben, so ist die Resorption deutlich vermindert.
Maximale Plasmaspiegel werden ca. 2 bis 3 Stunden nach der Einnahme erreicht.
Der Wirkungseintritt erfolgt bei Beginn einer oralen Therapie nach 3 bis 5 Tagen.
Das Verteilungsvolumen errechnet sich auf ca. 10 bis 12 l. Levothyroxin ist zu ca. 99,97 % an spezifische Transportproteine gebunden. Diese Protein-Hormon-Bindung ist nicht kovalent, sodass ein ständiger und sehr schneller Austausch zwischen freiem und gebundenem Hormon stattfindet.
Die metabolische Clearance für Levothyroxin liegt bei ca. 1,2 l Plasma/Tag. Der Abbau erfolgt hauptsächlich in Leber, Niere, Gehirn und Muskel. Die Metaboliten werden mit Urin und Faeces ausgeschieden.
Die Halbwertszeit von Levothyroxin beträgt ca. 7 Tage; bei Hyperthyreose ist sie kürzer (3 bis 4 Tage) und bei Hypothyreose länger (ca. 9 bis 10 Tage).
Levothyroxin passiert die Plazenta nur in geringen Mengen. Unter normal dosierter Therapie werden nur geringe Mengen an Levothyroxin in die Muttermilch sezerniert.
Wegen der hohen Proteinbindung ist Levothyroxin weder der Hämodialyse noch der Hämoperfusion zugänglich.

Bioverfügbarkeit
Eine im Jahr 1998/1999 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung mit unterschiedlichen Tablettenwirkstärken im Vergleich zu einer Referenz-Trinklösung ergab eine vergleichbare Bioverfügbarkeit bei allen 6 Wirkstärken.

Studiendurchführung
Dosierung:
Die Gesamtdosis betrug jeweils 600 Mikrogramm Levothyroxin-Natrium für die Tabletten mit den Wirkstärken 25, 50, 75, 100 und 150 Mikrogramm. Für die Tablette mit der Wirkstärke 125 Mikrogramm betrug die Gesamtdosis 625 Mikrogramm.
Diese unterschiedlichen Gesamtdosierungen bedingen sich durch den unterschiedlichen Multiplikator der unterschiedlichen Tablettenwirkstärken. Die Gesamtdosis der Referenz-Trinklösung wurde für die jeweilige Untersuchung angepasst.

Studiendesign:
Prospektiv, randomisiert, offen, einfaches Cross-over, Testpräparat wurde intraindividuell mit einer Referenz-Trinklösung verglichen.

Studiendauer:
Einmalgabe mit einer mindestens 6-wöchigen Auswaschphase vor der 2. Medikation.
Siehe Tabelle.

Bioverfügbarkeit von L-Thyroxin Aventis Tabletten unterschiedlicher Wirkstärke im Vergleich zu einer Referenz-Trinklösung
Testpräparat (T) Referenz- Trinklösung (R)	N*	Maximale Plasmakonzentration (Cmax) in ng/ml:	Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) in h:	Fläche unter der Konzentrations- Zeit-Kurve (AUC) in ng × h/ml:
24 × 25 μg (T) 600 μg (R)	24	50,86 ± 8,94 51,72 ± 7,36	2,17 ± 0,65 1,98 ± 1,42	1.389 ± 250 1.416 ± 262
12 × 50 μg (T) 600 μg (R)	24	48,16 ± 8,04 50,38 ± 7,76	2,42 ± 0,89 2,00 ± 0,94	1.335 ± 287 1.439 ± 207
8 × 75 μg (T) 600 μg (R)	26	48,43 ± 11,30 50,70 ± 11,17	2,55 ± 1,21 2,03 ± 1,29	1.387 ± 311 1.380 ± 280
6 × 100 μg (T) 600 μg (R)	24	51,01 ± 10,38 54,53 ± 10,41	2,60 ± 1,12 1,88 ± 1,11	1.473 ± 317 1.532 ± 277
5 × 125 μg (T) 625 μg (R)	26	54,62 ± 10,7 54,83 ± 13,35	2,63 ± 1,26 2,01 ± 0,856	1.541 ± 347 1.519 ± 426
4 × 150 μg (T) 600 μg (R)	24	48,59 ± 10,29 50,60 ± 8,73	2,40 ± 0,86 1,98 ± 1,07	1.335 ± 319 1.424 ± 251

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite. *N = Anzahl der Probanden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität
Die akute Toxizität von Levothyroxin ist sehr gering.

Chronische Toxizität
Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden an verschiedenen Tierspezies (Ratte, Hund) durchgeführt. In hohen Dosen wurden Anzeichen einer Hepatopathie, erhöhtes Auftreten von spontanen Nephrosen sowie veränderten Organgewichten bei der Ratte gesehen. Beim Hund wurden keine wesentlichen Nebenwirkungen beobachtet.

Mutagenität
Erkenntnismaterial zum mutagenen Potenzial von Levothyroxin liegt nicht vor. Es haben sich bisher keine Verdachtsmomente oder Anhaltspunkte für eine Schädigung der Nachkommenschaft durch Veränderungen des Genoms durch Schilddrüsenhormone ergeben.

Kanzerogenität
Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Levothyroxin wurden nicht durchgeführt.Reproduktionstoxizität
Schilddrüsenhormone passieren die Plazenta zu einem sehr kleinen Anteil.

Erkenntnismaterial über Schädigungen der männlichen oder weiblichen Fruchtbarkeit liegt nicht vor. Es existieren keinerlei Verdachtsmomente oder Anhaltspunkte.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Maisstärke
vorverkleisterte Stärke (Mais)
mikrokristalline Cellulose
Natriumcarbonat
Natriumthiosulfat (Ph. Eur.)
hochdisperses Siliciumdioxid
hydriertes Rizinusöl

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

L-Thyroxin Aventis 25/50/75 Mikrogramm Tabletten
2 Jahre.

L-Thyroxin Aventis 100/125/150 Mikrogramm Tabletten
3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackung (transparent).

Packungen mit
28 Tabletten (Kalenderpackung)
50 Tabletten
84 Tabletten (Kalenderpackung)
98 Tabletten (Kalenderpackung)
100 Tabletten
500 (10 × 50) Tabletten (Klinikpackung)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
65926 Frankfurt am Main
Postanschrift:
Postfach 80 08 60
65908 Frankfurt am Main
Telefon: 0800 52 52 010
E-Mail: medinfo.de@sanofi.com

8. ZULASSUNGSNUMMERN

L-Thyroxin Aventis
25 Mikrogramm Tabletten 52213.00.00
L-Thyroxin Aventis
50 Mikrogramm Tabletten 52213.01.00
L-Thyroxin Aventis
75 Mikrogramm Tabletten 52213.02.00
L-Thyroxin Aventis
100 Mikrogramm Tabletten 52213.03.00
L-Thyroxin Aventis
125 Mikrogramm Tabletten 52213.04.00
L-Thyroxin Aventis
150 Mikrogramm Tabletten 52213.05.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassung:
17. Mai 2002
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. Juli 2008

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2023

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.