5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Schilddrüsenhormone,
ATC-Code: H03AA01.

Das in L-Thyroxin Winthrop Tabletten enthaltene synthetische Levothyroxin ist in seiner Wirkung mit dem von der Schilddrüse vorwiegend gebildeten natürlich vorkommenden Schilddrüsenhormon identisch. Der Körper kann nicht zwischen endogen gebildetem und exogenem Levothyroxin unterscheiden.
Nach partieller Umwandlung zu Liothyronin (T₃), besonders in Leber und Niere, und Übertritt in die Körperzellen werden durch Aktivierung der T₃-Rezeptoren die charakteristischen Schilddrüsenhormonwirkungen auf Entwicklung, Wachstum und Stoffwechsel beobachtet.
Die Substitution von Schilddrüsenhormon führt zu einer Normalisierung der Stoffwechselvorgänge. So wird z. B. ein durch die Hypothyreose bedingter Cholesterinanstieg durch die Gabe von Levothyroxin signifikant reduziert.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Oral appliziertes Levothyroxin wird in deutlicher Abhängigkeit von der Art der galenischen Zubereitung bis zu maximal 80 % bei Nüchterneinnahme vorwiegend aus dem oberen Dünndarm resorbiert. Wird das Präparat zu einer Mahlzeit gegeben, so ist die Resorption deutlich vermindert.
Maximale Plasmaspiegel werden ca. 2 bis 3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Der Wirkungseintritt erfolgt bei Beginn einer oralen Therapie nach 3 bis 5 Tagen.
Das Verteilungsvolumen errechnet sich auf ca. 10 bis 12 l. Levothyroxin ist zu ca. 99,97 % an spezifische Transportproteine gebunden. Diese Protein-Hormon-Bindung ist nicht kovalent, sodass ein ständiger und sehr schneller Austausch zwischen freiem und gebundenem Hormon stattfindet.
Die metabolische Clearance für Levothyroxin liegt bei ca. 1,2 l Plasma/Tag. Der Abbau erfolgt hauptsächlich in Leber, Niere, Gehirn und Muskel. Die Metaboliten werden mit Urin und Faeces ausgeschieden.
Die Halbwertszeit von Levothyroxin beträgt ca. 7 Tage; bei Hyperthyreose ist sie kürzer (3 bis 4 Tage) und bei Hypothyreose länger (ca. 9 bis 10 Tage).
Levothyroxin passiert die Plazenta nur in geringen Mengen. Unter normal dosierter Therapie werden nur geringe Mengen an Levothyroxin in die Muttermilch sezerniert.
Wegen der hohen Proteinbindung ist Levothyroxin weder der Hämodialyse noch der Hämoperfusion zugänglich.

Bioverfügbarkeit
Eine im Jahr 1998/1999 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung mit unterschiedlichen Tablettenwirkstärken im Vergleich zu einer Referenz-Trinklösung ergab eine vergleichbare Bioverfügbarkeit bei allen 8 Wirkstärken.

Studiendurchführung
Dosierung:
Die Gesamtdosis betrug jeweils 600 Mikrogramm Levothyroxin-Natrium für die Tabletten mit den Wirkstärken 25, 50, 75, 100, 150 und 200 Mikrogramm. Für die Tablette mit der Wirkstärke 125 Mikrogramm betrug die Gesamtdosis 625 Mikrogramm bzw. 700 Mikrogramm für die Tablette mit der Wirkstärke 175 Mikrogramm.
Diese unterschiedlichen Gesamtdosierungen bedingen sich durch den unterschiedlichen Multiplikator der unterschiedlichen Tablettenwirkstärken. Die Gesamtdosis der Referenz-Trinklösung wurde für die jeweilige Untersuchung angepasst.

Studiendesign:
Prospektiv, randomisiert, offen, einfaches Cross-over, Testpräparat wurde intraindividuell mit einer Referenz-Trinklösung verglichen.

Studiendauer:
Einmalgabe mit einer mindestens 6-wöchigen Auswaschphase vor der 2. Medikation.

Siehe Tabelle unten.

Bioverfügbarkeit von L-Thyroxin Winthrop Tabletten unterschiedlicher Wirkstärke im Vergleich zu einer Referenz-Trinklösung
Testpräparat (T) Referenz- Trinklösung (R)	N*	Maximale Plasmakonzentration (Cmax) in ng/ml:	Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) in h:	Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) in ng × h/ml:
24 × 25 μg (T) 600 μg (R)	24	50,86 ± 8,94 51,72 ± 7,36	2,17 ± 0,65 1,98 ± 1,42	1.389 ± 250 1.416 ± 262
12 × 50 μg (T) 600 μg (R)	24	48,16 ± 8,04 50,38 ± 7,76	2,42 ± 0,89 2,00 ± 0,94	1.335 ± 287 1.439 ± 207
8 × 75 μg (T) 600 μg (R)	26	48,43 ± 11,30 50,70 ± 11,17	2,55 ± 1,21 2,03 ± 1,29	1.387 ± 311 1.380 ± 280
6 × 100 μg (T) 600 μg (R)	24	51,01 ± 10,38 54,53 ± 10,41	2,60 ± 1,12 1,88 ± 1,11	1.473 ± 317 1.532 ± 277
5 × 125 μg (T) 625 μg (R)	26	54,62 ± 10,7 54,83 ± 13,35	2,63 ± 1,26 2,01 ± 0,856	1.541 ± 347 1.519 ± 426
4 × 150 μg (T) 600 μg (R)	24	48,59 ± 10,29 50,60 ± 8,73	2,40 ± 0,86 1,98 ± 1,07	1.335 ± 319 1.424 ± 251
4 × 175 μg (T) 700 μg (R)	26	56,53 ± 10,23 57,41 ± 13,88	2,40 ± 1,20 1,85 ± 1,04	1.596 ± 336 1.641 ± 418
3 × 200 μg (T) 600 μg (R)	24	45,73 ± 9,67 49,48 ± 8,90	2,21 ± 0,85 1,781 ± 1,140	1.297 ± 287 1.320 ± 277

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite. * N = Anzahl der Probanden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität
Die akute Toxizität von Levothyroxin ist sehr gering.

Chronische Toxizität
Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden an verschiedenen Tierspezies (Ratte, Hund) durchgeführt. In hohen Dosen wurden Anzeichen einer Hepatopathie, erhöhtes Auftreten von spontanen Nephrosen sowie veränderten Organgewichten bei der Ratte gesehen. Beim Hund wurden keine wesentlichen Nebenwirkungen beobachtet.

Mutagenität
Erkenntnismaterial zum mutagenen Potenzial von Levothyroxin liegt nicht vor. Es haben sich bisher keine Verdachtsmomente oder Anhaltspunkte für eine Schädigung der Nachkommenschaft durch Veränderungen des Genoms durch Schilddrüsenhormone ergeben.

Kanzerogenität
Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Levothyroxin wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität
Schilddrüsenhormone passieren die Plazenta zu einem sehr kleinen Anteil.

Erkenntnismaterial über Schädigungen der männlichen oder weiblichen Fruchtbarkeit liegt nicht vor. Es existieren keinerlei Verdachtsmomente oder Anhaltspunkte.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Maisstärke
vorverkleisterte Stärke (Mais)
mikrokristalline Cellulose
Natriumcarbonat
Natriumthiosulfat (Ph. Eur.)
hochdisperses Siliciumdioxid
hydriertes Rizinusöl

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

L-Thyroxin Winthrop 25 μg Tabletten: 18 Monate.
L-Thyroxin Winthrop 50 μg, 75 μg, 100 μg, 125 μg Tabletten: 2 Jahre.
L-Thyroxin Winthrop 150 μg, 175 μg, 200 μg Tabletten: 3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackungen (transparent).
Packungen mit 28, 50, 84, 98, 100 Tabletten.
Musterpackung mit 25 Tabletten.
Klinikpackung mit 500 (10 × 50) Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
65926 Frankfurt am Main

Postanschrift:
Postfach 80 08 60
65908 Frankfurt am Main

Telefon: 0800 52 52 010
E-Mail: medinfo.de@sanofi.com

8. ZULASSUNGSNUMMERN

L-Thyroxin Winthrop 25 μg Tabletten:
37499.00.00
L-Thyroxin Winthrop 50 μg Tabletten:
37499.01.00
L-Thyroxin Winthrop 75 μg Tabletten:
37499.02.00
L-Thyroxin Winthrop 100 μg Tabletten:
37499.03.00
L-Thyroxin Winthrop 125 μg Tabletten:
37499.04.00
L-Thyroxin Winthrop 150 μg Tabletten:
37499.05.00
L-Thyroxin Winthrop 175 μg Tabletten:
37499.06.00
L-Thyroxin Winthrop 200 μg Tabletten:
37499.07.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassung:
19. Januar 2001
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
04.04.2022

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2023_2

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.