5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems, Estrogene, Natürliche und halbsynthetische Estrogene, rein; Estradiol, ATC-Code: G03CA03
Lenzetto bietet durch Freisetzung von Estradiol, dem wichtigsten von den Eierstöcken sezernierten estrogenen Hormon, eine systemische Estrogensubstitutionstherapie. Der Wirkstoff, synthetisches 17β-Estradiol, ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen humanen Estradiol identisch, substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Wenn Lenzetto auf die Haut aufgetragen wurde, betrug die durchschnittliche Trocknungszeit 90 Sekunden (Median = 67 Sekunden).
In einer Mehrfachdosisstudie wurden postmenopausale Frauen für 14 Tage mit ein, zwei oder drei 90-Mikroliter-Sprühstößen Lenzetto auf die Innenseite des Unterarms behandelt. Die Plasmaspiegel von Estradiol erreichten einen Steady-State nach 7 - 8 Tagen der Anwendung von Lenzetto. Nach einer morgendlichen Applikation blieben die Blutspiegel in den 24 Stunden nach der Anwendung relativ stabil und innerhalb des therapeutischen Bereichs, mit Spitzenspiegeln zwischen 2 und 6 Uhr.
In einer klinischen Studie wurden postmenopausale Frauen für 12 Wochen mit ein, zwei oder drei 90-Mikroliter-Sprühstößen Lenzetto auf die Innenseite des Unterarms behandelt und die Blutspiegel von Estradiol wurden in Woche 4, 8 und 12 gemessen. Die Estradiol-Exposition nahm mit ansteigender Dosis (ein, zwei oder drei Sprühstöße) zu, jedoch war die Zunahme etwas weniger als proportional zur Dosis.
Die pharmakokinetischen Parameter für Estradiol und Estron bei ein, zwei oder drei 90-Mikroliter-Sprühstößen Lenzetto wurden in einer klinischen Studie weiter untersucht und sind in Tabelle 2 dargestellt.
Eine zweite Pharmakokinetik-Studie untersuchte die Serum-Estradiol-Konzentrationen bei 20 postmenopausalen Frauen, die für 18 Tage mit drei 90-Mikroliter-Sprühstößen Lenzetto auf die Innenseite des Unterarms behandelt wurden. In dieser Studie führte die Anwendung von Sonnencreme eine Stunde vor der Anwendung von Lenzetto zu keinem signifikanten Unterschied in der Resorption von Estradiol. Wenn die Sonnencreme eine Stunde nach der Anwendung von Lenzetto aufgetragen wurde, war die Resorption von Estradiol um ca. 10 % herabgesetzt (siehe Abschnitt 4.4).
Die Studien legen nahe, dass die Resorption von Estradiol bei Anwendung auf der Haut des Oberschenkels mit der Anwendung auf der inneren Oberfläche des Unterarms vergleichbar ist, bei Anwendung auf der Haut des Abdomens jedoch niedriger ist.
Estradiol-Transfer während der Anwendung von Lenzetto
In einer klinischen Studie zur Bewertung des Transfer-Risikos wurden 20 postmenopausale Frauen mit drei 90-Mikroliter-Sprühstößen Estradiol transdermales Spray (1,53 mg/Sprühstoß) einmal täglich auf die Innenseite des Unterarms behandelt. Sie hielten eine Stunde nach der Behandlung ihren Unterarm für 5 Minuten auf die Innenseite des Unterarms eines männlichen Probanden. Während der Studie wurde kein signifikanter Transfer von Estradiol beobachtet. Zum Transfer innerhalb einer Stunde nach der Anwendung liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.4).
Erhöhte Hauttemperatur
Eine Bioverfügbarkeitsstudie untersuchte die Auswirkungen von erhöhter Umgebungstemperatur bei 24 gesunden postmenopausalen Frauen, die 2 Sprühstöße auf den Unterarm erhielten. In dieser Studie führte die erhöhte Umgebungstemperatur von 35 °C für 4 Stunden zu einer ähnlichen Rate und einem vergleichbaren Ausmaß der Resorption, mit einer Abweichung von ca. 10 % verglichen mit Daten, die bei Raumtemperatur erhoben wurden.
Übergewichtige und fettleibige Frauen
Um den Einfluss von Adipositas auf die Resorption abzuschätzen, wurde eine vergleichende Bioverfügbarkeitsstudie mit einer Einzeldosis durchgeführt. Die Studie verglich Rate und Ausmaß der Resorption von Estradiol 1,53 mg/Sprühstoß (90 Mikroliter) bei adipösen und normalgewichtigen Frauen bei normaler Temperatur nach Verabreichung von zwei Sprühstößen auf den Unterarm. Basierend auf den Schätzwerten für Baseline-korrigiertes unkonjugiertes Estradiol und unkonjugiertes Estron waren Ausmaß und Rate der Resorption ca. 33 - 38 % und 15 - 17 % niedriger, während der Median des Resorptionspeaks 12 bis 14 Stunden früher beobachtet werden konnte. Für Baseline-korrigiertes Gesamt-Estron waren Ausmaß und Rate der Resorption ca. 7 % niedriger bzw. 22 % höher als bei adipösen postmenopausalen Frauen. Die Tmax ist bei adipösen postmenopausalen Frauen für diesen Analyten um ca. 6 Stunden verzögert.
Verteilung
Estrogene zirkulieren im Blut größtenteils an geschlechtshormonbindendes Globulin (SHGB) und Albumin gebunden.
Biotransformation
Estradiol wird reversibel in Estron umgewandelt, und beide können in Estriol umgewandelt werden, welches der häufigste Harnmetabolit ist. Estrogene unterliegen außerdem einer enterohepatischen Rezirkulation über Sulfat- und Glucuronid-Konjugation in der Leber, biliäre Sekretion der Konjugate in den Darm und Hydrolyse im Darm, gefolgt von einer Rückresorption. Bei postmenopausalen Frauen liegt ein signifikanter Anteil der zirkulierenden Estrogene als Sulfat-Konjugate, insbesondere als Estronsulfat, vor, welches als zirkulierendes Reservoir für die Bildung aktiverer Estrogene dient.
Elimination
Estradiol, Estron und Estriol werden zusammen mit Glucuroniden und Sulfat-Konjugaten im Urin ausgeschieden. Die Plasmaspiegel von Estradiol, Estron und Estronsulfat gingen nach mehr als einer Woche nach Beendigung der Therapie auf ihre Ausgangswerte zurück, sobald ein Steady-State erreicht wurde.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die konventionellen Untersuchungen zur allgemeinen Toxizität zeigten keine weiteren Risiken zusätzlich zu denen, die bereits in dieser Fachinformation angegeben sind. Die langfristige Verabreichung von natürlichen und synthetischen Estrogenen führte bei bestimmten Tierspezies zu einem vermehrten Auftreten von Karzinomen in Brust, Uterus, Zervix, Vagina, Testes und Leber (siehe Abschnitt 4.4).
Tierexperimentelle Studien mit Estradiol oder Estradiolvalerat zeigten embryoletale Effekte, sogar bei relativ niedrigen Dosen, Fehlbildungen des Urogenitaltraktes und Feminisierung männlicher Feten.
Die Formulierung enthält Octisalat als Hilfsstoff zur Verbesserung der Hautpenetration. Octisalat findet seit vielen Jahren eine breite Verwendung in kommerziell erhältlichen Hautpflegeprodukten. Obwohl nicht viele formale Studien zur Toxizität vorliegen, ist es unwahrscheinlich, dass Octisalat für Menschen ein besonderes Risiko darstellt, da sowohl die akute orale Toxizität von Octisalat, als auch die subchronische Toxizität nach dermaler oder oraler Anwendung gering sind. Untersuchungen zur Phototoxizität und Photo-Kontaktallergie am Menschen waren negativ. Außerdem waren Untersuchungen zur Mutagenität, Klastogenität, Photomutagenität und Photoklastogenität unter Verwendung von Bakterien- und Gewebekulturen negativ.
Aufgrund der hormonellen Aktivität und der Genotoxizitätsstudien und angesichts der begrenzten dermalen Penetration von Octisalat, der relativ niedrigen im Produkt enthaltenen Menge von Octisalat (8,5 %) und des Fehlens von Nebenwirkungsmeldungen aus der umfassenden Anwendung beim Menschen in Sonnencremes und Kosmetika ist ein Einfluss von Octisalat auf die menschliche Reproduktion oder ein karzinogener Effekt unwahrscheinlich.
Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental Risk Assessment [ERA])
Die Beurteilung der Risiken für die Umwelt hat gezeigt, dass der Wirkstoff Estradiol-Hemihydrat möglicherweise ein Risiko für die aquatische Umgebung, insbesondere für Fische, darstellt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Octisalat
Ethanol 96 %
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
Nach der ersten Anwendung innerhalb von 56 Tagen verbrauchen.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.
Nicht über 25 °C lagern.
Enthält Ethanol, das entzündlich ist. Nicht in der Nähe von Heizgeräten, offenen Flammen oder anderen Zündquellen aufbewahren.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Die Lösung befindet sich in einer Glasflasche mit einer Dosierpumpe. Die Einheit befindet sich in einem Kunststoffgehäuse mit einer konischen Öffnung, die Abstand, Winkel und Anwendungsbereich der Dosierpumpe vorgibt.
Jedes Behältnis ist mit 6,5 ml transdermalem Spray, Lösung gefüllt, und gibt nach der Vorbereitung 56 Sprühstöße ab.
Packungsgrößen:
Ein Plastikbehältnis 6,5 ml (56 Sprühstöße)
Drei Plastikbehältnisse 3 x 6,5 ml (3 x 56 Sprühstöße)
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nach Abgabe der 56 Sprühstöße muss der Behälter entsorgt werden, obwohl eine Restmenge vorhanden ist. Die Anzahl der abgegebenen Sprühstöße sollte in der Tabelle auf dem Umkarton angekreuzt werden.
Da die aufgebrauchten Behältnisse noch Arzneimittelrückstände enthalten, sollten sie nicht über den Haushaltsmüll entsorgt werden. Leere Behältnisse sollten zur Vernichtung an die Apotheke zurückgegeben werden.
Dieses Arzneimittel stellt möglicherweise ein Risiko für die Umwelt dar (siehe Abschnitt 5.3).
7. INHABER DER ZULASSUNG
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21.
1103 Budapest
Ungarn
Örtlicher Vertreter
Gedeon Richter Pharma GmbH
Ettore-Bugatti-Straße 6 – 14
51149 Köln
Tel.: 02203 9688-0
Fax: 0180 3433366
E-Mail: service@gedeonrichter.de
www.gedeonrichter.de
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
91153.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Dezember 2015
Datum der Verlängerung der Zulassung: 19. März 2021
10. STAND DER INFORMATION
01.2024
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
