5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika. Insuline und Analoga zur Injektion, lang wirkend:

ATC-Code: A10AE05.

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Levemir® ist ein lösliches, lang wirkendes Insulinanalogon mit einer verlängerten Wirkdauer, das als Basalinsulin angewendet wird.
Die blutzuckersenkende Wirkung von Levemir® beruht auf der Fähigkeit des Moleküls, durch Bindung an Insulinrezeptoren in Muskel- und Fettzellen die Aufnahme von Glucose zu fördern. Gleichzeitig wird die Freisetzung von Glucose aus der Leber gehemmt.
Unter dem Gesichtspunkt der intraindividuellen Variationskoeffizienten (CV) für den gesamten und maximalen pharmakodynamischen Effekt (Tabelle 1) ist das Zeit-Wirkprofil von Levemir® statistisch signifikant weniger variabel und daher vorhersagbarer als das von NPH (Neutral-Protamin-Hagedorn)-Insulin.

Tabelle 1.
Intraindividuelle Variabilität des Zeit-Wirkprofils von Levemir® und NPH-Insulin

Pharmako- dynamischer Endpunkt	Levemir® CV (%)	NPH-Insulin CV (%)
AUCGIR,0–24 h*	27	68
GIRmax**	23	46

* Fläche unter der Kurve (Area under the curve)
** Glucose-Infusionsrate p-Wert < 0,001 für alle Vergleiche mit Levemir®

Die verlängerte Wirkung von Levemir® wird durch die starke Selbstassoziation von Insulin detemir-Molekülen an der Injektionsstelle und die Albuminbindung über die Fettsäure-Seitenkette vermittelt. Insulin detemir wird im Vergleich zu NPH-Insulin langsamer in das periphere Zielgewebe abgegeben. Die Kombination dieser Verzögerungsmechanismen bewirkt, verglichen mit NPH-Insulin, eine reproduzierbarere Resorption und ein reproduzierbareres Wirkprofil von Insulin detemir.
Siehe Abbildung 1



Die Wirkdauer beträgt abhängig von der Dosis bis zu 24 Stunden, sodass die Anwendung einmal oder zweimal täglich erfolgen kann. Bei zweimaliger Gabe pro Tag wird nach 2–3 Dosisgaben ein stabiler Zustand erreicht. Bei Dosierungen im Bereich von 0,2–0,4 Einheiten/kg (E/kg) entfaltet Levemir® mehr als 50 % seiner maximalen Wirkung (Wirkmaximum) innerhalb von 3–4 Stunden bis maximal ca. 14 Stunden nach Gabe der Dosis.
Bei der pharmakodynamischen Antwort (Wirkmaximum, Wirkdauer, Gesamtwirkung) wird nach subkutaner Gabe eine Proportionalität zur Dosis beobachtet.
In klinischen Langzeitstudien wurde während der Behandlung mit Levemir®, verglichen mit NPH-Insulin, eine verringerte Tag-zu-Tag-Variabilität der Nüchtern-Plasmaglucose nachgewiesen.
Studien bei Patienten mit Typ 2 Diabetes, die mit Basalinsulin in Kombination mit oralen Antidiabetika behandelt wurden, zeigten, dass die Blutzuckereinstellung (HbA_1c) mit Levemir® mit der unter NPH-Insulin und Insulin glargin vergleichbar und mit weniger Gewichtszunahme verbunden ist (siehe Tabelle 2). In der Studie gegen Insulin glargin war es erlaubt, Levemir® ein- oder zweimal täglich anzuwenden, wohingegen Insulin glargin einmal pro Tag anzuwenden war. 55 % der mit Levemir® behandelten Patienten beendeten die 52-wöchige Behandlung mit einer zweimal täglichen Anwendung.
Siehe Tabelle 2

Tabelle 2. Veränderung des Körpergewichts nach der Insulinbehandlung

Studiendauer	Levemir® einmal täglich	Levemir® zweimal täglich	NPH-Insulin	Insulin glargin
20 Wochen	+0,7 kg		+1,6 kg
26 Wochen		+1,2 kg	+2,8 kg
52 Wochen	+2,3 kg	+3,7 kg		+4,0 kg

In Studien zur Untersuchung der kombinierten Anwendung von oralen Antidiabetika, führte die Behandlung mit Levemir®, verglichen mit NPH-Insulin, zu einem 61–65 % niedrigeren Risiko für leichte nächtliche Hypoglykämien. Eine offene, randomisierte klinische Studie wurde bei Patienten mit Typ 2 Diabetes, die die Zielwerte mit oralen Antidiabetika nicht erreichten, durchgeführt. Die Studie begann mit einer 12-wöchigen Run-in Phase mit Liraglutid+Metformin, bei der 61 % einen HbA_1c-Wert < 7 % erreichten. Die 39 % der Patienten, die den Zielwert nicht erreichten, wurden randomisiert und erhielten über 52 Wochen entweder zusätzlich einmal täglich Levemir® oder weiterhin Liraglutid+ Metformin. Die Zugabe von Levemir® führte nach 52 Wochen zu einer weiteren Reduktion des HbA_1c-Werts von 7,6 % auf 7,1 %. Es traten keine schweren Hypoglykämien auf. Eine schwere Hypoglykämie ist definiert als ein Zustand, bei dem der Patient nicht mehr in der Lage ist, sich selbst zu helfen und Glucagon oder Glucose i. v. benötigt wurde.
Siehe Tabelle 3.



Eine 26-wöchige, doppelblinde, randomisierte klinische Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von zusätzlich verabreichtem Liraglutid (1,8 mg) gegenüber Placebo bei Patienten mit Typ 2 Diabetes, die mit Basalinsulin mit oder ohne Metformin unzureichend eingestellt waren, zu untersuchen. Bei Patienten mit einem HbA_1c-Ausgangswert von ≤8,0 % wurde die Insulindosis um 20 % gesenkt, um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren. Anschließend durften die Patienten ihre Insulindosis nicht höher als bis zur Dosis vor der Randomisierung hochtitrieren. Levemir® war für 33 % der Patienten das Basalinsulin (n = 147) (97,3 % wendeten Metformin an). Bei diesen Patienten führte die zusätzliche Verabreichung von Liraglutid zu einer stärkeren Reduzierung des HbA_1c verglichen mit der zusätzlichen Verabreichung von Placebo (auf 6,93 % gegenüber 8,24 %), einer stärkeren Senkung der Nüchternplasmaglucose (auf 7,20 mmol/l gegenüber 8,13 mmol/l) und einer stärkeren Reduzierung des Körpergewichts (–3,47 kg gegenüber –0,43 kg). Die Ausgangswerte für diese Parameter waren in beiden Gruppen ähnlich. Die beobachteten Raten leichter Hypoglykämien waren ähnlich und in keiner der Gruppen wurden Episoden mit schweren Hypoglykämien beobachtet. In Langzeitstudien bei Patienten mit Typ 1 Diabetes war bei einer Basal-Bolus-Therapie der Nüchtern-Plasmaglucosespiegel mit Levemir®, im Vergleich mit NPH-Insulin, verbessert. Die glykämische Einstellung (HbA_1c) mit Levemir® war mit NPH-Insulin vergleichbar, bei geringerem Risiko nächtlicher Hypoglykämien und ohne damit verbundene Gewichtszunahme. In klinischen Studien, in denen eine Basal-Bolus-Therapie eingesetzt wurde, waren die Hypoglykämie-Gesamtraten mit Levemir® und NPH-Insulin ähnlich. Die Analysen nächtlicher Hypoglykämien bei Patienten mit Typ 1 Diabetes ergaben ein signifikant niedrigeres Risiko für leichte nächtliche Hypoglykämien (selbstbehandelbar und bestätigt durch kapilläre Glucosekonzentration unter 2,8 mmol/l bzw. 3,1 mmol/l, wenn als Plasmaglucose angegeben) als bei NPH-Insulin, während bei Typ 2 Diabetes kein Unterschied festgestellt wurde.
Bei der Anwendung von Levemir® wurde die Bildung von Antikörpern beobachtet. Dies scheint jedoch keinerlei Auswirkungen auf die Blutzuckerkontrolle zu haben.

Schwangerschaft
In einer prospektiven nicht-interventionellen Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung wurden schwangere Frauen mit Typ 1 oder Typ 2 Diabetes, bei denen Levemir® (n = 727, 680 lebend geborene Kinder) oder andere Basalinsuline (n = 730, 668 lebend geborene Kinder) angewendet wurden, hinsichtlich der Schwangerschaftsausgänge beobachtet. Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Levemir® und anderen Basalinsulinen für die Komponenten des Endpunkts Fehlbildung (Schwangerschaftsabbruch aufgrund schwerer angeborener Fehlbildungen, schwere angeborene Fehlbildungen oder leichte angeborene Fehlbildungen) beobachtet. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass Levemir® bei Frauen mit einem bereits bestehenden Diabetes verglichen mit anderen Basalinsulinen nicht mit einem erhöhten Risiko für ungünstige Schwangerschaftsausgänge verbunden ist.
In einer offenen randomisierten kontrollierten klinischen Studie wurden schwangere Frauen mit Typ 1 Diabetes (n = 310) in einem Basal-Bolus-Behandlungsschema mit Levemir® (n = 152) oder NPH-Insulin (n = 158) als basales Insulin, jeweils in Kombination mit NovoRapid®, behandelt. Der HbA_1c der 36. SSW zeigte, dass Levemir® gegenüber NPH-Insulin nicht unterlegen und die Reduktion des mittleren HbA_1c während der Schwangerschaft ähnlich war.

Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Levemir® wurde in 3 kontrollierten, randomisierten klinischen Studien von bis zu 12 Monaten bei Jugendlichen und Kindern (n = 1045 gesamt) untersucht; in die Studien wareninsgesamt 167 Kinder im Alter zwischen 1–5 Jahren eingeschlossen. Die Studien zeigten, dass die glykämische Kontrolle (HbA_1c) mit Levemir® in einer Basal-Bolus-Therapie unter Zugrundelegung eines Nicht-Unterlegenheitsbereichs von 0,4 % mit der von NPH-Insulin und Insulin degludec vergleichbar ist. In der Studie, in der Levemir® mit Insulin degludec verglichen wurde, war die Rate der hyperglykämischen Episoden mit Ketose signifikant höher für Levemir®, 1,09 bzw. 0,68 Episoden pro Patientenjahr der Exposition. Eine geringere Gewichtszunahme (SD score, Gewicht korrigiert nach Geschlecht und Alter) wurde mit Levemir® im Vergleich zu NPH-Insulin, beobachtet.
Die Studie, die Kinder über 2 Jahre einschloss, wurde um 12 Monate verlängert (insgesamt 24 Monate Behandlungsdaten), um die Antikörperbildung bei Langzeitanwendung von Levemir® zu untersuchen. Nach einem Anstieg der Insulin-Antikörper während des ersten Jahres, sank der Antikörper-Spiegel während des zweiten Jahres und erreichte ein etwas höheres Niveau als vor Studienbeginn. Die Ergebnisse legen nahe, dass die Antikörperbildung keinen negativen Effekt auf die glykämische Kontrolle und die Dosierung von Levemir® hat. Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei jugendlichen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden aus Daten von Kindern, Jugendlichen und erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 extrapoliert. Die Ergebnisse unterstützen die Anwendung von Levemir® bei jugendlichen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2.
Die maximale Serumkonzentration wird innerhalb von 6 bis 8 Stunden nach der Gabe erreicht. Bei zweimaliger Gabe pro Tag wird nach 2–3 Dosisgaben ein stabiler Zustand der Serumkonzentration erreicht. Die intraindividuelle Variabilität bei der Resorption ist bei Levemir® niedriger als bei anderen Basalinsulinpräparaten. Die absolute Bioverfügbarkeit von Insulin detemir liegt bei subkutaner Injektion bei ungefähr 60 %.

Verteilung
Ein scheinbares Verteilungsvolumen von ungefähr 0,1 l/kg für Levemir® weist darauf hin, dass sich ein hoher Anteil von Insulin detemir im Blutkreislauf befindet. Die Ergebnisse der in vitro- und in vivo-Proteinbindungsstudien legen nahe, dass keine klinisch relevante Wechselwirkung zwischen Insulin detemir und Fettsäuren oder anderen proteingebundenen Arzneimitteln vorhanden ist.

Biotransformation
Der Abbau von Insulin detemir entspricht dem von Humaninsulin; alle gebildeten Metaboliten sind inaktiv.

Elimination
Die terminale Halbwertszeit nach subkutaner Injektion wird durch die Resorptionsrate aus dem subkutanen Gewebe bestimmt. Die terminale Halbwertszeit liegt in Abhängigkeit von der Dosis zwischen 5 und 7 Stunden.

Linearität
Bei der Serumkonzentration (maximale Konzentration, Resorptionsgrad) wird nach subkutaner Gabe im therapeutischen Dosierungsbereich eine Proportionalität zur Dosis beobachtet. Es wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen zwischen Liraglutid und Levemir® bei einer Einzelgabe von 0,5 Einheiten/kg Levemir® und 1,8 mg Liraglutid im steady state bei Patienten mit Typ 2 Diabetes beobachtet.

Spezielle Populationen
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Es wurde kein klinisch relevanter Unterschied in der Pharmakokinetik von Levemir® zwischen älteren und jungen Patienten festgestellt.

Beeinträchtigung der Nieren- und Leberfunktion
Es wurde kein klinisch relevanter Unterschied in der Pharmakokinetik von Levemir® zwischen Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen und gesunden Probanden festgestellt. Da bei diesen Populationen keine umfangreichen Studien der Pharmakokinetik von Levemir® durchgeführt wurden, wird angeraten, die Plasmaglucosekonzentration bei diesen Populationen genau zu überwachen.

Geschlecht
Es liegen keine geschlechtsspezifischen Unterschiede bei den pharmakokinetischen Eigenschaften von Levemir® vor, die klinisch relevant sind.

Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Levemir® wurden bei Kleinkindern (im Alter zwischen 1 und 5 Jahren), Kindern (im Alter zwischen 6 und 12 Jahren) und Jugendlichen (im Alter zwischen 13 und 17 Jahren) untersucht und mit denen von Erwachsenen mit Typ 1 Diabetes verglichen. Bei den pharmakokinetischen Eigenschaften wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Kleinkindern, Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen festgestellt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Rezeptoraffinitätsdaten und in vitro-Mitogenitätstests erbrachten keinen Nachweis für ein erhöhtes mitogenes Potenzial im Vergleich zu Humaninsulin.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Glycerol
Phenol (Ph. Eur.)
Metacresol (Ph. Eur.)
Zinkacetat
Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat
Natriumchlorid
Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts)
Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)
Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Wenn andere Arzneimittel zu Levemir® hinzugefügt werden, kann dies zum Abbau von Insulin detemir führen, z. B. wenn diese Arzneimittel Thiole oder Sulfite enthalten. Levemir® sollte nicht zu Infusionslösungen hinzugefügt werden.
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Vor dem ersten Öffnen: 30 Monate.
Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: Das Produkt darf für maximal 6 Wochen gelagert werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Aufbewahrungsbedingungen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3
Vor dem ersten Öffnen:
Im Kühlschrank lagern (2°C–8°C).
Vom Kühlelement fernhalten. Nicht einfrieren.

Levemir® Penfill®
Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz:
Nicht über 30°C lagern.
Nicht im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren.
Die Patrone im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Levemir® FlexPen®/Levemir® FlexTouch®
Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz:
Nicht über 30°C lagern.
Kann im Kühlschrank aufbewahrt werden (2°C–8°C). Nicht einfrieren.
Die Penkappe auf dem Fertigpen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Levemir® InnoLet®
Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz:
Nicht über 30°C lagern.
Nicht im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren.
Die Penkappe auf dem Fertigpen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Levemir® Penfill®
Eine Patrone aus Glas (Glasart 1) mit einem Kolben (Brombutylgummi) und einem Gummiverschluss (Brombutylgummi/Polyisopren) mit 3 ml Lösung.
Packungsgrößen: 1, 5 und 10 Patronen. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Levemir® FlexPen®
Eine Patrone aus Glas (Glasart 1) mit einem Kolben (Brombutylgummi) und einem Gummiverschluss (Brombutylgummi/Polyisopren) in einem Mehrdosen-Einweg-Fertigpen aus Polypropylen mit 3 ml Lösung. Packungsgrößen: 1 (mit oder ohne Nadeln), 5 (ohne Nadeln) und 10 (ohne Nadeln) Fertigpens.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Levemir® InnoLet®
Eine Patrone aus Glas (Glasart 1) mit einem Kolben (Brombutylgummi) und einem Gummiverschluss (Brombutylgummi/Polyisopren) in einem Mehrdosen-Einweg-Fertigpen aus Polypropylen mit 3 ml Lösung. Packungsgrößen: 1, 5 und 10 Fertigpens. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Levemir® FlexTouch®
Patrone aus Glas (Glasart Typ 1) mit einem Kolben (Brombutylgummi) und einem Gummiverschluss (Brombutylgummi/Polyisopren) in einem Mehrdosen-Einweg-Fertigpen aus Polypropylen mit 3 ml Lösung. Packungsgrößen: 1 (mit oder ohne Nadeln), 5 (ohne Nadeln) und eine Bündelpackung mit 2 × 5 (ohne Nadeln) Fertigpens zu je 3 ml.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn Sie feststellen, dass die Lösung nicht klar, farblos und wässrig ist.
Einmal gefrorenes Levemir® darf nicht mehr verwendet werden.
Der Patient muss angewiesen werden, die Nadel nach jeder Injektion zu entsorgen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Nadeln, Patronen und Fertigpens dürfen nicht mit Anderen geteilt werden.
Die Patrone darf nicht wieder aufgefüllt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Dänemark

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Levemir® Penfill®
EU/1/04/278/001
EU/1/04/278/002
EU/1/04/278/003

Levemir® FlexPen®
EU/1/04/278/004
EU/1/04/278/005
EU/1/04/278/006
EU/1/04/278/010
EU/1/04/278/011

Levemir® InnoLet®
EU/1/04/278/007
EU/1/04/278/008
EU/1/04/278/009

Levemir® FlexTouch®
EU/1/04/278/012
EU/1/04/278/013
EU/1/04/278/014
EU/1/04/278/015
EU/1/04/278/016

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:
01. Juni 2004
Datum der letzten Verlängerung:
16. April 2009

10. STAND DER INFORMATION

04/2021

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.