5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihistaminika zur systemischen Anwendung, Piperazin-Derivate.
ATC-Code: R06A E09
Wirkmechanismus
Levocetirizin, das (R)-Enantiomer von Cetirizin, ist ein potenter, selektiver, peripherer H1-Rezeptorantagonist.
Bindungsstudien haben ergeben, dass Levocetirizin eine hohe Affinität zu humanen H1-Rezeptoren hat (Ki = 3,2 nmol/l). Die Affinität von Levocetirizin ist damit doppelt so hoch wie die von Cetirizin (Ki = 6,3 nmol/l). Levocetirizin dissoziiert von den H1-Rezeptoren mit einer Halbwertszeit von 115 ± 38 Minuten. Die Rezeptorbesetzung von Levocetirizin betrug nach einmaliger Anwendung 90% nach 4 Stunden und 57% nach 24 Stunden.
In pharmakodynamischen Studien bei gesunden Probanden wurde gezeigt, dass Levocetirizin in nur halber Dosierung von Cetirizin sowohl auf der Haut als auch in der Nase eine mit Cetirizin vergleichbare Wirkung hat.
Pharmakodynamische Eigenschaften
Die pharmakodynamische Aktivität von Levocetirizin wurde in randomisierten, kontrollierten Studien untersucht:
In einer Vergleichsstudie zu den Wirkungen von Levocetirizin 5 mg, Desloratadin 5 mg und Placebo auf die histamininduzierte Erythem- und Quaddelbildung führte die Levocetirizin-Therapie im Vergleich zu Placebo und Desloratadin zu einer signifikant reduzierten Erythem- und Quaddelbildung, die in den ersten 12 Stunden am ausgeprägtesten war und 24 Stunden anhielt (p<0,001).
In placebokontrollierten Studien wurde für Levocetirizin 5 mg im Modell der Allergenprovokationskammer bezüglich der Kontrolle polleninduzierter Symptome ein Wirkungseintritt von 1 Stunde nach Substanzeinnahme beobachtet.
In-vitro-Studien (Boyden-Kammer und Zellschicht-Techniken) ergaben, dass Levocetirizin die Eotaxin-induzierte transendotheliale Migration von Eosinophilen sowohl durch Haut- als auch durch Lungenzellen inhibiert. Verglichen mit Placebo konnten in einer pharmakodynamischexperimentellen in-vivo-Studie (Hautkammer-Technik) an 14 erwachsenen Patienten drei wesentliche inhibitorische Wirkungen von Levocetirizin 5 mg gezeigt werden, die in den ersten 6 Stunden einer polleninduzierten Reaktion auftreten: Hemmung der VCAM-1-Freisetzung, Modulation der vaskulären Permeabilität und eine verminderte Rekrutierung von Eosinophilen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Levocetirizin wurde in mehreren doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis, perennialer allergischer Rhinitis oder persistierender allergischer Rhinitis nachgewiesen. Es wurde gezeigt, dass Levocetirizin die Symptome der allergischen Rhinitis, in einigen Studien einschließlich der nasalen Obstruktion, signifikant verbessert.
In einer 6-monatigen klinischen Studie bei 551 Patienten (von denen 276 mit Levocetirizin behandelt wurden) mit persistierender allergischer Rhinitis (Symptome an 4 Tagen pro Woche über mindestens 4 aufeinander folgende Wochen) sowie Hausstaubmilben- und Gräserpollensensibilisierung wurde gezeigt, dass 5 mg Levocetirizin die Gesamtsymptomatik der allergischen Rhinitis über die ganze Studiendauer klinisch und statistisch signifikant besser linderte als Placebo. Eine Tachyphylaxie wurde nicht beobachtet. Während der gesamten Studiendauer verbesserte Levocetirizin signifikant die Lebensqualität der Patienten.
In einer placebokontrollierten klinischen Studie bei 166 Patienten mit chronischer idiopathischer Urtikaria wurden 85 Patienten mit Placebo und 81 Patienten mit Levocetirizin 5 mg einmal täglich 6 Wochen lang behandelt. Im Vergleich zu Placebo reduzierte die Behandlung mit Levocetirizin in der ersten Woche und über die gesamte Behandlungsdauer signifikant den Schweregrad des Juckreizes. Levocetirizin führte im Vergleich zu Placebo auch zu einer größeren Verbesserung bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die anhand des Dermatology Life Quality Index beurteilt wurde.
Die chronische idiopathische Urtikaria wurde als Modell für Urtikaria-Erkrankungen untersucht. Da die Histaminfreisetzung ein kausaler Faktor bei Urtikaria-Erkrankungen ist, ist zu erwarten, dass Levocetirizin auch bei anderen Urtikaria-Erkrankungen die Symptome wirksam lindert.
In EKG-Ableitungen wurden keine relevanten Auswirkungen von Levocetirizin auf das QT-Intervall beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die pädiatrische Sicherheit und Wirksamkeit von Levocetirizin-Tabletten wurde in zwei Placebo-kontrollierten klinischen Studien einschließlich Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren untersucht, welche unter saisonaler bzw. ganzjähriger allergischer Rhinitis leiden. In beiden Studien verbesserte Levocetirizin signifikant die Symptome und erhöhte die gesundheitsbezogene Lebensqualität.
Bei Kindern unter 6 Jahren wurde die klinische Sicherheit durch mehrere Kurz- oder Langzeitstudien untersucht:
− bei einer klinischen Studie wurden 29 Kinder im Alter von 2 bis 6 Jahren mit allergischer Rhinitis über 4 Wochen zweimal täglich mit 1,25 mg Levocetirizin behandelt.
− bei einer klinischen Studie wurden 114 Kinder im Alter von 1 bis 5 Jahren mit allergischer Rhinitis oder chronischer idiopathischer Urtikaria über 2 Wochen mit zweimal täglich 1,25 mg Levocetirizin behandelt.
− bei einer klinischen Studie wurden 45 Kinder im Alter von 6 bis 11 Monaten mit allergischer Rhinitis oder chronischer idiopathischer Urtikaria über 2 Wochen einmal täglich mit 1,25 mg Levocetirizin behandelt.
− bei einer klinischen Langzeitstudie (18 Monate) wurden 255 mit Levocetirizin behandelte Patienten mit atopischem Ekzem im Alter von 12 bis 24 Monaten eingeschlossen.
Das Sicherheitsprofil entsprach dem von Kurzzeitstudien bei Kindern im Alter von 1 bis 5 Jahren.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Levocetirizin ist linear sowie dosisund zeitunabhängig, wobei die interindividuelle Variabilität gering ist. Das pharmakokinetische Profil von Levocetirizin ([R]- Enantiomer von Cetirizin) ist mit dem von Cetirizin (Racemat) identisch. Im Verlauf der Resorption und Elimination tritt keine chirale Inversion auf.
Resorption
Levocetirizin wird nach oraler Anwendung schnell und umfassend resorbiert. Bei Erwachsenen werden maximale Plasmakonzentrationen 0,9 Stunden nach Einnahme erreicht. Der Steady-State-Plasmaspiegel wird nach 2 Tagen erreicht. Die maximalen Konzentrationen nach einer Einmalgabe von 5 mg bzw. nach einer mehrtägigen Gabe von 5 mg/d betragen 270 ng/ml bzw. 308 ng/ml. Das Ausmaß der Resorption ist dosisunabhängig und wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verändert, die maximale Plasmakonzentration wird aber hierdurch reduziert und erst verzögert erreicht.
Verteilung
Zur Verteilung von Levocetirizin im menschlichen Gewebe liegen keine Daten vor, auch nicht zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke. Bei Ratten und Hunden wurden die höchsten Gewebespiegel in Leber und Nieren gefunden, die niedrigsten im ZNS-Kompartiment.
Beim Menschen ist Levocetirizin zu 90 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen ist restriktiv und beträgt 0,4 l/kg.
Metabolismus
Beim Menschen werden weniger als 14% der Levocetirizin-Dosis metabolisiert. Daher ist anzunehmen, dass Unterschiede aufgrund genetischer Polymorphismen oder gleichzeitiger Einnahme von Enzyminhibitoren vernachlässigbar sind. Zu den Metabolisierungsprozessen gehören Oxidation der Aromaten, N- und O-Dealkylierung und Taurinkonjugation. Die Dealkylierung wird primär über CYP 3A4 vermittelt, während zahlreiche und/oder nicht identifizierte CYP-Isoformen an der Oxidation der Aromaten beteiligt sind. Levocetirizin hat in Konzentrationen, die weit über den nach einer oralen Dosis von 5 mg erreichten maximalen Konzentrationen liegen, keine Wirkung auf die Aktivitäten der CYP-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4.
Da Levocetirizin nur zu einem geringen Teil metabolisiert wird und kein Potenzial zur Enzyminhibition aufweist, sind Wechselwirkungen mit anderen Substanzen unwahrscheinlich.
Ausscheidung
Die Plasmahalbwertszeit bei Erwachsenen beträgt 7,9 ± 1,9 Stunden. Bei Kleinkindern ist die Halbwertszeit verkürzt. Die mittlere apparente Gesamtkörperclearance beträgt bei Erwachsenen 0,63 ml/min/kg. Die hauptsächlich renale Ausscheidung von Levocetirizin und seinen Metaboliten beträgt durchschnittlich 85,4% der eingenommenen Dosis. Mit den Fäzes werden nur 12,9% der Dosis ausgeschieden. Levocetirizin wird sowohl mittels glomerulärer Filtration als auch mittels aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden.
Besondere Patientengruppe
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die apparente Körperclearance von Levocetirizin korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit mäßig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion wird daher empfohlen, die Dosisintervalle von Levocetirizin (siehe Abschnitt 4.2) auf Grundlage der Kreatinin-Clearance anzupassen. Bei Patienten mit anurischer terminaler Niereninsuffizienz ist die Gesamtkörperclearance verglichen mit Gesunden um etwa 80% verringert. Im Verlauf einer 4-stündigen Standardhämodialyse wurden <10% der Levocetirizinmenge entfernt.
Kinder und Jugendliche
Daten aus einer pädiatrischen pharmakokinetischen Studie mit oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg Levocetirizin bei 14 Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 40 kg zeigen, dass Cmax- und AUC-Werte etwa 2-fach größer sind, als die von gesunden Erwachsenen einer vergleichenden Cross-Overstudie.
Die mittlere Cmax, die nach durchschnittlich 1,2 Stunden auftrat, betrug 450 ng/ml. Die gewichtsnormierte Gesamtkörper-Clearance bei dieser pädiatrischen Gruppe war um 30% größer und die Eliminationshalbwertszeit um 24% kürzer als bei Erwachsenen.
Dedizierte pharmakokinetische Studien wurden bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren nicht durchgeführt. Bei 324 Probanden (181 Kinder von 1 bis 5 Jahren, 18 Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren und 124 Erwachsene im Alter von 18 bis 55 Jahren) wurde eine retrospektive populationspharmakokinetische-Analyse durchgeführt, die Einzel- oder Mehrfachdosen von Levocetirizin in Höhe von 1,25 mg bis zu 30 mg erhielten. Die aus dieser Analyse generierten Daten weisen darauf hin, dass die Anwendung von 1,25 mg einmal täglich bei Kindern zwischen 6 Monaten bis zu 5 Jahren zu Plasmakonzentrationen führen, die mit denen von Erwachsenen vergleichbar sind, die 5 mg einmal täglich erhalten.
Ältere Patienten
Begrenzte pharmakokinetische Daten sind bei älteren Patienten verfügbar. Nach einmaliger Wiederholung der oralen Verabreichung von 30 mg Levocetirizin für 6 Tage bei 9 älteren Patienten (65 bis 74 Jahre) war die Gesamtkörper-Clearance um etwa 33% niedriger als bei jüngeren Erwachsenen. Die Disposition des Racemats Cetirizin zeigt an, dass dies eher von der Nierenfunktion als vom Alter abhängig ist. Dieser Befund würde auch für Levocetirizin gelten, da sowohl Levocetirizin als auch Cetirizin überwiegend über den Urin ausgeschieden werden. Daher sollte die Levocetirizin-Dosis bei älteren Patienten nach der Nierenfunktion eingestellt werden.
Geschlecht
Pharmakokinetische Ergebnisse von 77 Patienten (40 Männer, 37 Frauen) wurden auf mögliche geschlechtsspezifische Effekte ausgewertet. Die Halbwertszeit war bei Frauen etwas kürzer (7,08 ± 1,72 Stunden) als bei Männern (8,62 ± 1,84 Stunden); allerdings scheint die körpergewichtsbezogene Clearance bei Frauen (0,67 ± 0,16 ml/min/kg) mit denen bei Männern vergleichbar zu sein (0,59 ± 0,12 ml/min/kg). Die gleichen täglichen Dosen und Dosierungsintervalle gelten für Männer und Frauen mit normaler Nierenfunktion.
Ethnische Zugehörigkeit
Die Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit auf Levocetirizin wurde nicht untersucht. Da Levocetirizin in erster Linie renal ausgeschieden wird und keine Unterschiede bei der Kreatinin-Clearance aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit bestehen, werden keine pharmakokinetischen Unterschiede von Levocetirizin erwartet. Es wurden keine Unterschiede in der Kinetik des racemischen Cetirizins aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit beobachtet.
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Pharmakokinetik von Levocetirizin bei Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht getestet. Bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen (hepatozelluläre, cholestatische und biliäre Zirrhose) denen 10 oder 20 mg der racemischen Verbindung Cetirizin als Einzeldosis verabreicht wurde, war die Halbwertszeit, verglichen mit gesunden Probanden, um 50% erhöht und die Clearance um 40% reduziert.
Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Wechselwirkung
Die Wirkung auf Histamin-induzierte Hautreaktionen ist mit den Plasmakonzentrationen phasenverschoben.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Anwendung, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial lassen die klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose (E460), Hochdisperses, wasserfreies Siliciumdioxid (E551), Magnesiumstearat (E572)
Filmüberzug: Opadry weiß (Y-1-7000), bestehend aus Hypromellose (E464), Titandioxid (E 171) und Macrogol 400.
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
36 Monate
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Keine besonderen Anforderungen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterstreifen aus Aluminium/Aluminium
Packungen zu 1, 2, 4, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 40, 50, 60, 70, 90, 100, 120 Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Hinweise für die Entsorgung.
Keine besonderen Anforderungen.
7 INHABER DER ZULASSUNG
Micro Labs GmbH
Lyoner Straβe 20
60528 Frankfurt am Main
Deutschland
8 ZULASSUNGSNUMMER
85935.00.00
9 DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
25.Januar 2013/18. April 2018
10 STAND DER INFORMATION
April 2023
11 VERKAUFSABGRENZUNG
Apothekenpflichtig
