5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel (Levodopa mit Decarboxylasehemmer)
ATC-Code: N04BA11
Die Aminosäure Levodopa dient der Substitution des beim Parkinson-Syndrom bestehenden Dopamin-Mangels. Da wenigstens 95% des oral verabreichten Levodopa bereits in extrazerebralen Organen (Darm, Leber, Nieren, Herz, Magen) decarboxyliert werden, gelangen nur geringe Mengen ins Gehirn. Durch das extrazerebral gebildete Dopamin und die aus ihm enstehenden adrenergen Substanzen sind zahlreiche Nebenwirkungen gastrointestinaler und kardiovaskulärer Art bei der Monotherapie mit Levodopa bedingt.
Der Decarboxylasehemmer Benserazid tritt in der vorliegenden Dosierung nicht in nennenswertem Umfang in das Gehirn über (weniger als 6% der Plasmakonzentration). Durch seine gleichzeitige Gabe wird die Decarboxylierung von Levodopa in der Peripherie, vor allem in der Darmschleimhaut, nahezu vollständig verhindert. Dadurch kann die Dosis Levodopa, die zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte notwendig ist, auf ca. 20% der bei der Monotherapie notwendigen Dosis gesenkt werden. Die gastrointestinalen und kardiovaskulären Nebenwirkungen werden hiermit weitgehend vermieden.
Der Benserazidanteil in der Kombination führt infolge Hemmung der Decarboxylasen zu einer Erhöhung der Prolaktinkonzentration.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption
Nach allgemeinen Erfahrungen entspricht die Gabe von 200 mg Levodopa und 50 mg Benserazid (entsprechend 57 mg Benserazidhydrochlorid) der singulären Gabe von 1000 mg Levodopa. Die Kombination führt nach etwa 1 -1,5 h zu maximalen Plasmakonzentrationen von Levodopa von durchschnittlich 2,6 μg/ml. Nach oraler Gabe von ¹⁴C-markiertem Benserazid werden 53-74% vom Gastrointestinaltrakt resorbiert. Simultane Gabe von Levodopa erhöht die Resorptionsquote leicht. Als maximale Plasmakonzentration nach oraler Gabe von 50 mg markiertem Benserazid wurden 1,2 - 1,3μg/ml radioaktives Material innerhalb der ersten Stunde gemessen. Durch Benserazid wird die Plasmahalbwertszeit von Levodopa nicht verändert; sie beträgt etwa 1 h.
Biotransformation
Infolge Hemmung der Levodopa-Decarboxylasen durch Benserazid wird die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) zum bestimmenden metabolisierenden Enzym für Levodopa. Es treten daher weniger Catecholamine und deren Folgeprodukte (Homovanillinsäure und 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure) als Metabolite auf, während die Konzentration an 3-O-Methyldopa steigt, welches weiter zu Vanillinmilchsäure und 3-Methoxy-4-hydroxyphenylbrenztraubensäure abgebaut wird. Auch die COMT wird durch Benserazid geringfügig gehemmt.
Benserazid wird vollständig metabolisiert, bevor es in den arteriellen Blutkreislauf gelangt. Die Biotransformation erfolgt hauptsächlich in der Darmwand durch Spaltung in Serin und den aktiven Metaboliten 2,3,4-Trihydroxybenzylhydrazin, der durch die COMT in methylierte Derivate überführt wird. Der restliche Anteil an Benserazid wird in der Leber gespalten. Benserazid passiert die Plazenta; über eine Ausscheidung in der Muttermilch liegen in der zugänglichen Literatur keine Angaben vor.
Elimination
Die Metabolite von Levodopa und Benserazid werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Bei Gabe des Kombinationspräparates erscheinen nach oraler Gabe Homovanillinsäure, Vanillinbrenztraubensäure und Vanillinmilchsäure als Hauptmetabolite im Harn, während Vanillinmandelsäure in geringerem Maße gebildet wird. Von radioaktiv markiertem Benserazid werden nach 7-8 Tagen 88-99% der Aktivität überwiegend im Urin, zum geringeren Teil in den Faeces wiedergefunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität
Siehe Abschnitt 4.9 Überdosierung.
Chronische Toxizität
Unter langfristiger oraler Verabreichung von Benserazid/Levodopa an Ratten kommt es dosis- und zeitabhängig neben Gewichtsverlusten zu ausgeprägten Skelettveränderungen, die ihren Ausgangspunkt von den Epiphysenfugen nehmen. An Stellen mit bereits geschlossenen Epiphysenfugen kommt es zu keinen Knochenveränderungen.
Toxizitätsuntersuchungen am Hund über 52 Wochen mit oraler Gabe führten dosisabhängig zur Erhöhung der Lebergewichte mit starker Verfettung und Anstieg der alkalischen Phosphatase, der SGPT und Verlängerung der Prothrombinzeit.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Für Levodopa bestehen Hinweise auf eine mutagene Wirkung, die vorwiegend zytogenetischen Untersuchungen entstammen. Die Relevanz dieser Befunde ist aufgrund der nur unzureichend dokumentierten Untersuchungen nicht abgeklärt.
Benserazid ist unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen geprüft. Ein Genmutationstest an Bakterien verlief negativ, Benserazid induzierte keine DNA-Reparatur in Säugerzellen.
Langzeituntersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Levodopa oder Benserazid liegen nicht vor. In Einzelfällen ist berichtet, dass beim Menschen unter Levodopa-Therapie Melanome reaktiviert wurden. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Levodopa-Therapie und Melanomexazerbation konnte jedoch weder experimentell noch epidemiologisch nachgewiesen werden.
Reproduktionstoxizität
Die Kombination ist nicht auf reproduktionstoxische Eigenschaften geprüft. Es liegen keine Studien zu möglichen Auswirkungen auf Fertilität, Fetalentwicklung, Geburt und Postnatalentwicklung vor.
Levodopa: Bei Kaninchen traten ab einer (maternal toxischen) Dosis von 75 mg/kg KG täglich embryoletale Effekte auf; oberhalb dieser Dosis wurden kardiovaskuläre Fehlbildungen und oberhalb einer Dosis von 125 mg/kg KG täglich Rippenanomalien beobachtet. Teratogene Effekte bei Mäusen und Ratten sind auch bei höheren Dosen nicht beschrieben.
Benserazid: Bei Ratten wurden Skelettanomalien nach Gabe während der Trächtigkeit beobachtet.
Es liegen keine Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit vor. Levodopa kann die Milchbildung hemmen, Daten zu Benserazid über die Ausscheidung in die Muttermilch sind nicht bekannt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Levodopa plus Benserazid AL 50 mg/12,5 mg
Gelatine, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Hochdisperses Siliciumdioxid, Eisen(II,III)-oxid (E 172), Indigocarmin (E 132), Titandioxid (E 171).
Levodopa plus Benserazid AL 100 mg/25 mg
Gelatine, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Hochdisperses Siliciumdioxid, Eisen(III)-oxid (E 172), Indigocarmin (E 132), Titandioxid (E 171).
Levodopa plus Benserazid AL 200 mg/50 mg
Gelatine, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Hochdisperses Siliciumdioxid, Indigocarmin (E 132), Titandioxid (E 171).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Das Glasbehältnis fest verschlossen halten.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Braunglasflasche Hydrolytische Klasse III
Originalpackung mit 20, 50 und 100 Hartkapseln.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung

ALIUD PHARMA® GmbH
Gottlieb-Daimler-Str. 19
D-89150 Laichingen
Telefon: 07333/9651-0
Telefax: 07333/9651-6004
info@aliud.de

8. Zulassungsnummern

26468.00.00
26468.01.00
26468.02.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen/ Verlängerung der Zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassung:
14.10.1997
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
04.11.2002

10. Stand der Information

Oktober 2016

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig