5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, direkte Faktor Xa-Inhibitoren;
ATC-Code: B01AF03
Wirkmechanismus
Edoxaban ist ein hoch selektiver, direkter und reversibler Inhibitor von FXa, der Serinprotease in der gemeinsamen Endstrecke der Gerinnungskaskade. Edoxaban hemmt den freien FXa und die Prothrombinase-Aktivität. Die FXa-Hemmung in der Gerinnungskaskade vermindert die Thrombinbildung, verlängert die Gerinnungszeit und vermindert das Risiko einer Thrombusbildung.
Pharmakodynamische Wirkungen
Edoxaban bewirkt ein rasches Einsetzen der pharmakodynamischen Wirkungen innerhalb von 1 - 2 Stunden; dies entspricht dem Zeitpunkt der maximalen Edoxaban-Exposition (Cmax). Die mithilfe des Anti-FXa-Tests gemessenen pharmakodynamischen Wirkungen sind vorhersagbar und korrelieren mit der Edoxaban-Dosis und -Konzentration. Infolge der FXa-Hemmung verlängert Edoxaban auch die Gerinnungszeit in Tests wie der Bestimmung der PT und der aPTT. Bei der therapeutischen Dosierung ist zwar damit zu rechnen, dass Veränderungen dieser Gerinnungswerte zu beobachten sind, doch sind diese Veränderungen geringfügig, weisen eine hohe Variabilität auf und sind bei der Kontrolle der gerinnungshemmenden Wirkung von Edoxaban nicht hilfreich.
Auswirkungen auf Gerinnungsmarker bei der Umstellung von Rivaroxaban, Dabigatran oder Apixaban auf Edoxaban
In klinisch-pharmakologischen Studien erhielten gesunde Probanden Rivaroxaban 20 mg einmal täglich, Dabigatran 150 mg zweimal täglich oder Apixaban 5 mg zweimal täglich, gefolgt von einer Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 4. Die Auswirkungen auf die PT und weitere Biomarker der Gerinnung (z. B. Anti-FXa-Aktivität, aPTT) wurden gemessen. Nach der Umstellung auf Edoxaban an Tag 4 entsprach der PT-Wert dem an Tag 3 unter Rivaroxaban bzw. Apixaban gemessenen. Für Dabigatran wurde nach Edoxaban-Gabe bei vorausgegangener Behandlung mit Dabigatran eine höhere aPTT-Aktivität beobachtet als nach Behandlung mit Edoxaban allein. Dies wird auf den Carryover-Effekt der Dabigatran-Behandlung zurückgeführt, führte jedoch nicht zu einer verlängerten Blutungszeit.
Auf Basis dieser Daten kann die erste Edoxaban-Gabe bei Umstellung von diesen Antikoagulanzien auf Edoxaban zum Zeitpunkt der nächsten vorgesehenen Dosis des bisherigen Antikoagulans erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien
Das klinische Entwicklungsprogramm für Edoxaban bei Vorhofflimmern war darauf ausgelegt, die Wirksamkeit und Sicherheit von zwei Dosisstufen von Edoxaban im Vergleich zu Warfarin bei der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF und mäßigem bis hohem Risiko für Schlaganfälle und systemische embolische Ereignisse (SEE) nachzuweisen.
In der zulassungsrelevanten Studie ENGAGE AF-TIMI 48 (einer ereignisgesteuerten, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie der Phase 3 im Double-Dummy-Design) wurden 21.105 Patienten mit einem mittleren CHADS2-Score von 2,8 für kongestive Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ≥ 75 Jahre, Diabetes mellitus, Schlaganfall, in eine von drei Behandlungsgruppen randomisiert: Edoxaban 30 mg einmal täglich, Edoxaban 60 mg einmal täglich oder Warfarin. In beiden Edoxaban-Behandlungsgruppen wurde die Dosis für Patienten halbiert, bei denen einer oder mehrere der folgenden klinischen Faktoren vorlagen: mäßige Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl 30 – 50 ml/min), geringes Körpergewicht (≤ 60 kg) oder gleichzeitige Anwendung bestimmter P-gp-Inhibitoren (Verapamil, Chinidin, Dronedaron).
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der kombinierte Endpunkt bestehend aus Schlaganfall und SEE. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten: kombinierter Endpunkt bestehend aus Schlaganfall, SEE und kardiovaskulärer (KV) Mortalität; bedeutendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis (Major Adverse Cardiovascular Event = MACE), ein kombinierter Endpunkt bestehend aus nicht-tödlichem Myokardinfarkt (MI), nicht-tödlichem Schlaganfall, nichttödlichem SEE und Tod infolge von KV Ursachen oder Blutungen; kombinierter Endpunkt bestehend aus Schlaganfall, SEE und Gesamtmortalität.
Die mediane Dauer der Arzneimittel-Exposition lag sowohl in der Edoxaban 60 mg- als auch in der Edoxaban 30 mg-Behandlungsgruppe bei 2,5 Jahren. Der mediane Beobachtungszeitraum im Rahmen der Studie lag sowohl in der Edoxaban 60 mg- als auch in der Edoxaban 30 mg-Behandlungsgruppe bei 2,8 Jahren. Die mediane Exposition in Patientenjahren betrug in der 60 mg-Behandlungsgruppe 15.471 und in der 30 mg-Behandlungsgruppe 15.840; der mediane Beobachtungszeitraum in Patientenjahren betrug in der 60 mg-Behandlungsgruppe 19.191 und in der 30 mg-Behandlungsgruppe 19.216.
In der Warfarin-Gruppe lag die mediane TTR (Time in Therapeutic Range = Zeit im therapeutischen Bereich, INR 2,0 bis 3,0) bei 68,4 %.
Die Hauptwirksamkeitsanalyse war darauf ausgerichtet, die Nichtunterlegenheit von Edoxaban im Vergleich zu Warfarin beim ersten während der Behandlung oder innerhalb von 3 Tagen nach Einnahme der letzten Dosis aufgetretenen Schlaganfall oder SEE im modifizierten Intention-To-Treat (mITT)-Kollektiv zu zeigen. Die Dosis von 60 mg Edoxaban war Warfarin im Hinblick auf den primären Wirksamkeitsendpunkt Schlaganfall oder SEE nicht unterlegen (die Obergrenze des 97,5 %KI des Hazard Ratio (HR) lag unterhalb der vorab festgelegten Nichtunterlegenheitsmarge von 1,38) (Tabelle 4).
Im Gesamtstudienzeitraum kam es im ITT-Kollektiv (dem Überlegenheit zeigenden Analyseset) bei 296 Patienten in der Edoxaban 60 mg-Behandlungsgruppe (1,57 % pro Jahr) und bei 337 Patienten in der Warfarin-Gruppe (1,80 % pro Jahr) zu einem adjudizierten Schlaganfall oder SEE. Beim Vergleich mit den mit Warfarin behandelten Patienten betrug die HR in der Edoxaban 60 mg-Behandlungsgruppe 0,87 (99 % KI: 0,71, 1,07, p = 0,08 für Überlegenheit).
In Subgruppenanalysen ergab sich für Patienten in der 60 mg-Behandlungsgruppe, deren Dosis in der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 (wegen eines Körpergewichts von ≤ 60 kg, einer mäßigen Einschränkung der Nierenfunktion oder der gleichzeitigen Anwendung von P-gp-Inhibitoren) auf 30 mg reduziert wurde, eine Ereignisrate von 2,29 % pro Jahr für den primären Endpunkt gegenüber einer Ereignisrate von 2,66 % pro Jahr bei den entsprechenden Studienteilnehmern in der Warfarin-Gruppe [HR (95 %-KI): 0,86 (0,66; 1,13)].
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in vorab festgelegten wichtigen Subgruppen (jeweils ggf. mit Dosisreduktion), darunter die nach den Kriterien Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Nierenfunktionsstatus, vorausgegangener Schlaganfall/vorausgegangene TIA, Diabetes und P-gp-Inhibitoren definierten, entsprachen generell den für den primären Wirksamkeitsendpunkt im Gesamtkollektiv der Studie erhaltenen Ergebnissen.
Die HR (Edoxaban 60 mg vs. Warfarin) für den primären Endpunkt in den Prüfzentren mit einer geringeren Durchschnittszeit des INR-Wertes im therapeutischen Bereich (INR TTR) betrug für Warfarin 0,73-0,80 für die drei niedrigsten Quartile (INR TTR ≤ 57,7 % bis ≤ 73,9 %). In den Prüfzentren mit der am besten eingestellten Warfarin-Therapie (viertes Quartil mit mehr als 73,9 % der INR-Werte im therapeutischen Bereich) betrug dieser Wert 1,07.
Es bestand eine statistisch signifikante Wechselwirkung zwischen der Wirkung von Edoxaban und der von Warfarin auf das Behandlungsergebnis der Hauptstudie (Schlaganfall/SEE) und die Nierenfunktion (p-Wert 0,0042; mITT, Gesamtzeitraum der Studie).
Tabelle 5 zeigt ischämische Schlaganfälle/SEE nach CrCl-Kategorie bei NVAF-Patienten in der Studie ENGAGE AF-TIMI 48. In beiden Behandlungsgruppen sinkt die Ereignisrate mit zunehmender CrCl.
Innerhalb der Nierenfunktions-Subgruppen waren die sekundären Wirksamkeitsendpunkte konsistent mit denen für den primären Endpunkt.
Für den ITT-Gesamtstudienzeitraum erfolgte eine Prüfung auf Überlegenheit. Zu Schlaganfällen und SEE kam es in der Edoxaban 60 mg-Behandlungsgruppe bei weniger Patienten als in der Warfarin-Gruppe (1,57 % bzw. 1,80 % pro Jahr); die entsprechende HR beträgt 0,87 (99 %-KI: 0,71; 1,07; p = 0,0807 für Überlegenheit).
Für die vorab festgelegten kombinierten Endpunkte wurden für den Vergleich der Edoxaban 60 mg-Behandlungsgruppe mit Warfarin folgende HR (99 %-KI) erhalten: für Schlaganfall, SEE und kardiovaskuläre (KV) Mortalität 0,87 (0,76; 0,99), für MACE 0,89 (0,78; 1,00) und für Schlaganfall, SEE und Gesamtmortalität 0,90 (0,80; 1,01).
Für die Gesamtmortalität (adjudizierte Todesfälle) wurden in der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 bei den mit Edoxaban 60 mg (30 mg dosisreduziert) behandelten Patienten 769 (3,99 % pro Jahr) Todesfälle verzeichnet, gegenüber 836 (4,35 % pro Jahr) unter Warfarin [HR (95 %-KI): 0,91 (0,83; 1,01)].
Die Gesamtmortalität (adjudizierte Todesfälle) nach Nierenfunktions-Subgruppen (Edoxaban vs. Warfarin): CrCl 30 bis ≤ 50 ml/min [HR (95 %-KI): 0,81 (0,68; 0,97)]; CrCl > 50 bis < 80 ml/min [HR (95 %-KI): 0,87 (0,75; 1,02)]; CrCl ≥ 80 ml/min [HR (95 %-KI): 1,15 (0,95; 1,40)].
Edoxaban 60 mg (30 mg dosisreduziert) führte zu einer im Vergleich zu Warfarin geringeren kardiovaskulären Mortalitätsrate [HR (95 %-KI): 0,86 (0,77; 0,97)].
Adjudizierte Wirksamkeitsdaten für die kardiovaskuläre Mortalität nach Nierenfunktions-Subgruppen (Edoxaban vs. Warfarin): CrCl 30 bis ≤ 50 ml/min [HR (95 %-KI): 0,80 (0,65; 0,99)]; CrCl > 50 bis < 80 ml/min [HR (95 %-KI): 0,75 (0,62; 0,90)]; CrCl ≥ 80 ml/min [HR (95 %-KI): 1,16 (0,92; 1,46)].
Primärer Sicherheitsendpunkt war das Auftreten schwerer Blutungen.
Hinsichtlich des Auftretens schwerer Blutungen bestand in der Edoxaban 60 mg-Behandlungsgruppe im Vergleich zur Warfarin-Gruppe eine signifikante Risikoreduktion (2,75 % bzw. 3,43 % pro Jahr) [HR (95 %-KI): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], ICH (0,39 % bzw. 0,85 % pro Jahr) [HR (95 %-KI): 0,47 (0,34; 0,63); p < 0,0001]; Entsprechendes gilt auch für andere Arten von Blutungen (Tabelle 6).
Auch die Reduktion tödlich verlaufener Blutungen war in der Edoxaban 60 mg-Behandlungsgruppe im Vergleich zur Warfarin-Gruppe signifikant (0,21 % bzw. 0,38 %) [HR (95 %-KI): 0,55 (0,36; 0,84); p = 0,0059 für Überlegenheit], in erster Linie wegen der Reduktion tödlicher intrakranieller Blutungen [HR (95 %-KI): 0,58 (0,35; 0,95); p = 0,0312].
Hinweis: Ein/e bestimmte/r Studienteilnehmer/in kann in mehr als einer Unterkategorie erfasst sein, wenn es bei ihm/ihr zu einem Ereignis gekommen ist, das in die jeweiligen Kategorien fällt. Das erste Ereignis einer bestimmten Kategorie wird bei der Analyse berücksichtigt.
Die Tabellen 7, 8 und 9 zeigen massive, tödlich verlaufende bzw. intrakraniale Blutungen nach CrCl-Kategorie bei NVAF-Patienten in der Studie ENGAGE AF-TIMI 48. In beiden Behandlungsgruppen sinkt die Ereignisrate mit zunehmender CrCl.
In Subgruppenanalysen wurde für Patienten in der 60 mg-Behandlungsgruppe, deren Dosis in der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 wegen eines Körpergewichts von ≤ 60 kg, einer mäßigen Einschränkung der Nierenfunktion oder der gleichzeitigen Anwendung von P-gp-Inhibitoren auf 30 mg reduziert wurde, in 104 Fällen (3,05 % pro Jahr) unter der auf 30 mg reduzierten Edoxaban-Dosis im Vergleich zu 166 Patienten (4,85 % pro Jahr) unter einer reduzierten Warfarin-Dosis ein schweres Blutungsereignis verzeichnet [HR (95 %-KI): 0,63 (0,50; 0,81)].
In der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 fand sich beim Vergleich der Edoxaban 60 mg-Behandlungsgruppe mit der Warfarin-Gruppe eine signifikante Verbesserung des klinischen Gesamtergebnisses („Net Clinical Outcome“: erster Schlaganfall, SEE, schwere Blutung bzw. Gesamtmortalität; mITT-Kollektiv, Gesamtdauer der Studie) zugunsten von Edoxaban, HR (95 %-KI):
0,89 (0,83; 0,96); p = 0,0024.
Behandlung von TVT, Behandlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTE)
Das klinische Entwicklungsprogramm für Edoxaban bei venöser Thromboembolie (VTE) war darauf ausgelegt, die Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban in der Behandlung von TVT und LE sowie zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE nachzuweisen.
In der zulassungsrelevanten Studie Hokusai-VTE wurden 8.292 Patienten randomisiert und erhielten im Anschluss an eine initiale Heparintherapie (Enoxaparin oder unfraktioniertes Heparin) entweder Edoxaban 60 mg einmal täglich oder die Vergleichssubstanz. Im Vergleichsarm erhielten die Patienten die initiale Heparintherapie zusammen mit Warfarin, welches auf einen INR-Zielwert zwischen 2,0 und 3,0 titriert wurde, und anschließend Warfarin allein. Die Behandlungsdauer betrug zwischen 3 Monaten und bis zu 12 Monaten und wurde vom Prüfer anhand der klinischen Charakteristika des jeweiligen Patienten festgelegt.
Die Mehrzahl der mit Edoxaban behandelten Patienten gehörten den Ethnien kaukasisch-weiß (69,6 %) und asiatisch (21,0 %) an; 3,8 % waren Patienten schwarzer Hautfarbe und 5,3 % entfielen auf die Kategorie „Andere Ethnie“.
Die Therapiedauer betrug mindestens 3 Monate bei 3.718 (91,6 %) der Edoxaban-Patienten versus 3.727 (91,4 %) der Warfarin-Patienten, mindestens 6 Monate bei 3.495 (86,1 %) der Edoxaban-Patienten versus 3.491 (85,6 %) der Warfarin-Patienten und 12 Monate bei 1.643 (40,5 %) der Edoxaban-Patienten versus 1.659 (40,4 %) der Warfarin-Patienten.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war eine rezidivierende symptomatische VTE, definiert als kombinierter Endpunkt bestehend aus rezidivierenden symptomatischen TVT, nicht-tödlichen symptomatischen LE und tödlichen LE, bei den Studienteilnehmern während des 12-monatigen Studienzeitraums. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörte das kombinierte klinische Verlaufskriterium bestehend aus rezidivierenden VTE und Gesamtmortalität.
Edoxaban 30 mg einmal täglich wurde bei Studienteilnehmern mit einem oder mehreren der folgenden klinischen Faktoren angewendet: mäßige Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl 30 – 50 ml/min); Körpergewicht ≤ 60 kg; gleichzeitige Anwendung bestimmter P-gp-Inhibitoren.
In der Studie Hokusai-VTE (Tabelle 10) wurde für Edoxaban beim primären Wirksamkeitsendpunkt rezidivierende VTE der Nachweis der Nichtunterlegenheit gegenüber Warfarin erbracht; dieses Endpunktereignis trat bei 130 von 4.118 Patienten (3,2 %) in der Edoxaban-Gruppe versus 146 von 4.122 Patienten (3,5 %) in der Warfarin-Gruppe auf [HR (95 %-KI): 0,89 (0,70; 1,13); p < 0,0001 für Nichtunterlegenheit]. In der Warfarin-Gruppe lag die mediane TTR (INR 2,0 bis 3,0) bei 65,6 %. Bei den Patienten, die wegen LE (mit oder ohne TVT) in die Studie aufgenommen wurden, kam es in 47 Fällen (2,8 %) unter Edoxaban und in 65 Fällen (3,9 %) unter Warfarin zu einer rezidivierenden VTE [HR (95 %-KI): 0,73 (0,50; 1,06)].
Bei den Patienten, deren Dosis (vorwiegend wegen geringen Körpergewichts oder Nierenfunktionseinschränkung) auf 30 mg reduziert wurde, kam es in 15 Fällen (2,1 %) unter Edoxaban und in 22 Fällen (3,1 %) unter Warfarin zu einer rezidivierenden VTE [HR (95 %-KI): 0,69 (0,36; 1,34)].
Der sekundäre kombinierte Endpunkt bestehend aus rezidivierenden VTE und Gesamtmortalität trat bei 138 Patienten (3,4 %) in der Edoxaban-Gruppe und 158 Patienten (3,9 %) in der Warfarin-Gruppe ein [HR (95 %-KI): 0,87 (0,70; 1,10)].
Für die Gesamtmortalität (adjudizierte Todesfälle) wurden in der Studie Hokusai-VTE bei den mit Edoxaban 60 mg (30 mg dosisreduziert) behandelten Patienten 136 (3,3 %) Todesfälle verzeichnet, gegenüber 130 (3,2 %) unter Warfarin.
In einer vorab festgelegten Subgruppenanalyse der Studienteilnehmer mit LE wurde bei 447 (30,6 %) der mit Edoxaban und bei 483 (32,2 %) der mit Warfarin behandelten Patienten eine LE und ein Wert für das N-terminale pro-B-Typ natriuretische Peptid (NT-proBNP) von ≥ 500 pg/ml festgestellt. Das primäre Wirksamkeits-Endpunktereignis trat bei 14 (3,1 %) Edoxaban-Patienten bzw. 30 (6,2 %) Warfarin-Patienten ein [HR (95 %-KI): 0,50 (0,26; 0,94)].
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in vorab festgelegten wichtigen Subgruppen (jeweils ggf. mit Dosisreduktion), darunter die nach den Kriterien Alter, Körpergewicht, Geschlecht und Nierenfunktionsstatus definierten, entsprachen den für den primären Wirksamkeitsendpunkt im Gesamtkollektiv der Studie erhaltenen Ergebnissen.
Primärer Sicherheitsendpunkt war das Auftreten einer klinisch relevanten Blutung (einer schweren oder klinisch relevanten minderschweren Blutung).
In Tabelle 11 sind die adjudizierten Blutungsereignisse für den Zeitraum unter Behandlung im Sicherheits-Auswertungskollektiv zusammengefasst.
Für den primären Sicherheitsendpunkt „Auftreten einer klinisch relevanten Blutung“ – einen kombinierten Endpunkt bestehend aus schwerer Blutung und klinisch relevanter minderschwerer (Clinically Relevant Non-Major = CRNM) Blutung – fand sich eine signifikante Risikoreduktion in der Edoxaban-Gruppe im Vergleich zu Warfarin; dieser Endpunkt wurde bei 349 von 4.118 Patienten (8,5 %) in der Edoxaban-Gruppe und bei 423 von 4.122 Patienten (10,3 %) in der Warfarin-Gruppe erreicht [HR (95 %-KI): 0,81 (0,71; 0,94); p = 0,004 für Überlegenheit].
In Subgruppenanalysen wurde für Patienten, deren Dosis in der Studie Hokusai-VTE wegen eines Körpergewichts von ≤ 60 kg, einer mäßigen Einschränkung der Nierenfunktion oder der gleichzeitigen Anwendung von P-gp-Inhibitoren auf 30 mg reduziert wurde, in 58 Fällen (7,9 %) unter der auf 30 mg reduzierten Edoxaban-Dosis im Vergleich zu 92 Patienten (12,8 %) unter Warfarin ein schweres oder CRNM Blutungsereignis verzeichnet [HR (95 %-KI): 0,62 (0,44; 0,86)].
In der Studie Hokusai-VTE war das klinische Gesamtergebnis („Net Clinical Outcome“:
rezidivierende VTE, schwere Blutung oder Gesamtmortalität, mITT-Kollektiv, Gesamtdauer der Studie) beim Vergleich von Edoxaban mit Warfarin durch eine HR (95 %-KI) von 1,00 (0,85; 1,18) charakterisiert.
Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei NVAF-Patienten mit hoher CrCl (CrCl > 100 ml/min)
Eine dedizierte randomisierte Doppelblind-Studie (E314) wurde an 607 Patienten mit NVAF und hoher CrCl (CrCl > 100 ml/min gemäß Bestimmung nach der Cockcroft-Gault-Formel) mit dem primären Ziel durchgeführt, die Pharmakokinetik/Pharmakodynamik (PK/PD) eines Behandlungsregimes mit Edoxaban 60 mg einmal täglich im Vergleich zu 75 mg einmal täglich zu untersuchen. Zusätzlich zum primären PK/PD-Endpunkt schloss die Studie die Auswertung der klinischen Endpunkte Schlaganfall und Blutungen über einen Behandlungszeitraum von 12 Monaten ein.
Eine Edoxaban-Dosis von 75 mg einmal täglich führte in der Untergruppe mit hoher CrCl (> 100 ml/min) zu einer ~25%igen Zunahme der Exposition im Vergleich zu einer Edoxaban-Dosis von 60 mg einmal täglich, wie es prognostiziert worden war.
Die Anzahl Patienten, bei denen der adjudizierte kombinierte Endpunkt Schlaganfall/transiente ischämische Attacke (TIA)/systemisches embolisches Ereignis (SEE) als Wirksamkeitsereignisse auftraten, war begrenzt und umfasste 2 Schlaganfallereignisse in der Gruppe mit Edoxaban 60 mg (0,7 %; 95 %-KI: 0,1 % bis 2,4 %) und 3 Schlaganfallereignisse in der Gruppe mit Edoxaban 75 mg (1 %; 95 %-KI: 0,2 % bis 2,9 %).
Adjudizierte massive Blutungsereignisse traten bei 2 Patienten (0,7 %; 95 %-KI: 0,1 % bis 2,4 %) in der Gruppe mit 60 mg Edoxaban auf, verglichen mit 3 Patienten (1,0 %; 95 %-KI: 0,2 % bis 2,9 %) in der Gruppe mit 75 mg Edoxaban. Von den 2 massiven Blutungen in der Gruppe mit 60 mg Edoxaban trat eine in einem kritischen Bereich/Organ (intraokular) auf, während es sich bei der anderen massiven Blutung um eine intramuskuläre Blutung handelte. Von den 3 massiven Blutungen in der Gruppe mit 75 mg Edoxaban traten 2 in einem kritischen Bereich/Organ auf (intrazerebral/ 1 tödlicher Ausgang) und 1 Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt (lebensbedrohlich). Es traten auch 9 (3 %) klinisch relevante, nicht massive Blutungen in der Gruppe mit 60 mg Edoxaban auf und 7 (2,3 %) klinisch relevante, nicht massive Blutungen in der Gruppe mit 75 mg.
Zusätzlich zur klinischen Studie E314 wurde in 10 europäischen Ländern eine prospektive, multinationale, multizentrische Beobachtungsstudie nach der Zulassung (ETNA-AF) durchgeführt, die 13.980 Patienten einschloss. Innerhalb dieser Population hatten 1.826 Patienten eine CrCl > 100 ml/min und erhielten 60 mg Edoxaban in Übereinstimmung mit den in der Fachinformation genannten Dosierungskriterien. Die jährlichen Raten des Kompositums ischämischer Schlaganfall oder systemische Embolie lagen bei 0,39 %/Jahr und massive Blutungsereignisse traten bei 0,73 %/Jahr auf.
Angesichts der Gesamtdatenlage der Studien ENGAGE AF, E314 und ETNA-AF ist bei Patienten mit NVAF und einer hohen CrCl, die mit 60 mg Edoxaban behandelt werden, eine jährliche Rate von ischämischen Schlaganfällen/systemischen Embolien von ≤ 1 % zu erwarten. Eine Erhöhung der Dosis auf über 60 mg bei NVAF-Patienten mit hoher CrCl (> 100 ml/min) wird voraussichtlich keinen besseren Schutz vor einem Schlaganfall bieten und kann vermehrt mit unerwünschten Ereignissen verbunden sein. Daher wird bei diesen Patienten nach sorgfältiger Beurteilung des individuellen Thromboembolie- und Blutungsrisikos ein Behandlungsregime mit 60 mg Edoxaban einmal täglich empfohlen (siehe Abschnitt 4.4.).
Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen
Es wurde eine multizentrische, prospektive, randomisierte, offene Studie mit verblindeter Endpunktbewertung (ENSURE-AF) mit 2199 randomisierten Patienten (mit und ohne Vorbehandlung mit oralen Antikoagulanzien) mit NVAF, bei denen eine Kardioversion geplant war, durchgeführt, um 60 mg Edoxaban einmal täglich mit Enoxaparin/Warfarin zur Aufrechterhaltung eines therapeutischen INR-Bereichs von 2,0-3,0 (im Verhältnis 1:1 randomisiert) zu vergleichen, wobei die mittlere TTR unter Warfarin bei 70,8 % lag. Insgesamt wurden 2149 Patienten entweder mit Edoxaban (N = 1067) oder Enoxaparin/Warfarin (N = 1082) behandelt. Die Patienten in der Behandlungsgruppe mit Edoxaban erhielten 30 mg einmal täglich, wenn einer oder mehrere der folgenden klinischen Faktoren gegeben waren: mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl 30 – 50 ml/min), geringes Körpergewicht (≤ 60 kg) oder gleichzeitige Anwendung bestimmter P-gp-Inhibitoren. Die Mehrheit der Patienten in der Edoxaban- und der Warfarin-Gruppe hatten sich einer Kardioversion unterzogen (83,7 % bzw. 78,9 %) oder erzielten eine Selbstkonversion (6,6 % bzw. 8,6 %). Es wurde eine TEE-geleitete (innerhalb von 3 Tagen nach Einleitung) oder konventionelle Kardioversion (mindestens 21 Tage nach Vorbehandlung) eingesetzt. Nach der Kardioversion wurden die Patienten noch für 28 Tage weiterbehandelt.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt setzte sich aus allen Schlaganfällen, systemischen embolischen Ereignissen (SEE), Myokardinfarkten (MI) und kardiovaskulärer Mortalität zusammen. Insgesamt traten 5 (0,5 %, 95 %-KI 0,15 % - 1,06 %) Ereignisse bei Patienten in der Edoxaban-Gruppe (N = 1095) und 11 (1,0 %, 95 %-KI 0,50 % - 1,78 %) Ereignisse in der Warfarin-Gruppe (N = 1104) auf; Quotenverhältnis (OR, Odds Ratio) 0,46 (95 %-KI 0,12 - 1,43); ITT-Analyse-Kollektiv der Gesamtstudiemit einer durchschnittlichen Dauer von 66 Tagen.
Der primäre Sicherheitsendpunkt setzte sich aus schweren und CRNM-Blutungsereignissen zusammen. Insgesamt traten 16 (1,5 %, 95%-KI 0,86 % - 2,42 %) Ereignisse bei Patienten in der Edoxaban-Gruppe (N = 1067) und 11 (1,0 %, 95 %-KI 0,51 % - 1,81 %) Ereignisse in der Warfarin-Gruppe (N = 1082) auf; OR 1,48 (95 %-KI 0,64 - 3,55); Sicherheitsanalyse-Kollektiv für die On-Treatment Periode.
Diese explorative Studie ergab niedrige Raten von schweren und CRNM-Blutungsereignissen sowie von Thromboembolien in beiden Behandlungsgruppen im Zusammenhang mit einer Kardioversion.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit, Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Edoxaban bei Kindern und Jugendlichen von der Geburt bis zum Alter von unter 18 Jahren mit VTE und Herzerkrankungen mit einem Risiko für thrombotische Ereignisse wurden in zwei Phase-3-Studien, Hokusai-VTE PEDIATRICS und ENNOBLE-ATE (siehe Abschnitt 4.2) untersucht. Die zulassungsrelevante pädiatrische Studie Hokusai-VTE PEDIATRICS ist nachfolgend beschrieben.
Die zulassungsrelevante Studie (Hokusai-VTE PEDIATRICS) war eine offene, randomisierte, multizentrische, kontrollierte Phase-3-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Edoxaban und zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban mit der Standardtherapie (Kontrollgruppe) mit Antikoagulanzien bei Kindern und Jugendlichen von der Geburt bis unter 18 Jahre, bei denen eine bestätigte venöse Thromboembolie (VTE) vorlag.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der kombinierte Endpunkt bestehend aus symptomatischer, rezidivierender venöser Thromboembolie, Tod infolge von VTE und keiner Veränderung oder Verlängerung der Thrombuslast während der ersten 3 Monate (die vorgesehene Behandlungsdauer betrug 6 bis 12 Wochen bei pädiatrischen Patienten von der Geburt bis zum Alter von unter 6 Monaten).
Die in der Studie Hokusai VTE PEDIATRICS getestete Edoxaban-Dosis wurde anhand des Alters und Körpergewichts ermittelt. Dosisreduktionen wurden aufgrund von klinischen Faktoren, einschließlich der Nierenfunktion und der gleichzeitigen Anwendung von P-gp-Inhibitoren, empfohlen (Tabelle 12).
Insgesamt wurden 290 Teilnehmer für die Studie randomisiert: 147 in die Edoxaban-Gruppe und 143 in die Standardtherapie-Kontrollgruppe. 286 dieser Studienteilnehmer nahmen mindestens eine Dosis des Studienmedikaments (mITT) ein, 145 Teilnehmer in der Edoxaban-Gruppe und 141 Teilnehmer in der Kontrollgruppe. Ungefähr die Hälfte aller Studienteilnehmer war männlich (52,4 %), und die meisten behandelten Teilnehmer waren Weiße (177 [61,9 %] Studienteilnehmer). Das mittlere Körpergewicht betrug 45,35 kg und der mittlere BMI 20,4 kg/m2. Insgesamt 167 (58,4 %) Studienteilnehmer waren in der Kohorte 12 bis < 18 Jahre, 44 (15,4 %) Studienteilnehmer waren in der Kohorte 6 bis < 12 Jahre, 31 (10,8 %) Studienteilnehmer waren in der Kohorte 2 bis < 6 Jahre, 28 (9,8 %) Studienteilnehmer waren in der Kohorte 6 Monate bis < 2 Jahre und 16 (5,6 %) Studienteilnehmer waren in der Kohorte 0 bis < 6 Monate. Bei insgesamt 28 (19,3 %) Kindern in der Edoxaban-Gruppe und 31 (22,0 %) Kindern in der Kontrollgruppe waren in der Vergangenheit Neoplasien aufgetreten. Die Art des Indexereignisses bei 125 (86,2 %) der 145 Kinder in der Edoxaban-Gruppe und bei 121 (85,8 %) der 141 Kinder in der Kontrollgruppe war TVT mit oder ohne LE, während es bei den restlichen Fällen, 20 (13,8 %) Kindern in der Edoxaban-Gruppe und 20 (14,2 %) in der Kontrollgruppe, LE ohne TVT war. Die TVT waren am häufigsten in den unteren Gliedmaßen lokalisiert (50 (34,5 %) bzw. 44 (31,2 %) Fälle in der Edoxaban- bzw. Kontrollgruppe), den oberen Gliedmaßen (22 (15,2 %) bzw. 24 (17,0 %)) und im Hirnvenensinus (27 (18,6 %) bzw. 21 (14,9 %)) lokalisiert.
Die HR der Edoxaban-Gruppe vs. der Standardtherapie-Kontrollgruppe betrug 1,01 (95 %-KI: 0,59 bis 1,72). Die obere Grenze des 95 %-KI (1,72) überstieg die vorab festgelegte Nichtinferioritätsmarge von 1,5; damit wurde die Nichtinferiorität von Edoxaban gegenüber Standardtherapie nicht bestätigt (siehe Tabelle 13).
Hinweis: Der adjudizierte kombinierte primäre Wirksamkeitsendpunkt schließt symptomatische rezidivierende VTE, Tod infolge von VTE und keine Veränderung oder Verlängerung der Thrombuslast in bildgebenden Verfahren ein.
Hinweis: Der Hauptbehandlungszeitraum ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Besuch nach 3 Monaten + 3 Tage.
Der primäre Sicherheitsendpunkt war eine Kombination aus schwerer Blutung und klinisch relevanter minderschwerer (Clinically Relevant Non-Major = CRNM) Blutung, die während des Hauptbehandlungszeitraums (3 Monate + 3 Tage) auftrat.
Die Sicherheitsergebnisse in der Edoxaban- und Standardtherapie-Kontrollgruppe waren vergleichbar. Bei insgesamt 3 (2,1 %) Studienteilnehmern in der Edoxaban-Gruppe und bei 5 (3,5 %) Studienteilnehmern in der Kontrollgruppe trat während des Hauptbehandlungszeitraums und in der On-Treatment-Periode mindestens eine bestätigte schwere Blutung oder CRNM-Blutung auf [HR (95 %-KI): 0,60 (0,139; 2,597)].
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Im Zuge der Resorption von Edoxaban werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 1 - 2 Stunden nach der Einnahme von Edoxaban-Tabletten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 62 %. Die Nahrungsaufnahme erhöht die Spitzenexposition von Edoxaban-Tabletten in unterschiedlichem Ausmaß, hat aber auf die Gesamtexposition einen minimalen Einfluss. In den Studien ENGAGE AF-TIMI 48 und Hokusai-VTE sowie in den Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen wurde Edoxaban zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen. Bei einem pH-Wert ab 6,0 ist Edoxaban schlecht löslich. Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpeninhibitoren hatte keinen relevanten Einfluss auf die Edoxaban-Exposition.
In einer Studie mit 30 gesunden Probanden waren sowohl die mittleren AUC- als auch die Cmax-Werte für 60 mg Edoxaban, die als zerkleinerte Tablette in Apfelmus gemischt oral oder in Wasser suspendiert über eine nasogastrale Sonde verabreicht wurden, bioäquivalent zur intakten Tablette. Angesichts des vorhersagbaren, dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Edoxaban sind die Bioverfügbarkeitsergebnisse dieser Studie wahrscheinlich auch auf niedrigere Edoxaban-Dosen anwendbar.
Verteilung
Die Disposition erfolgt biphasisch. Das mittlere (SD) Verteilungsvolumen beträgt 107 (19,9) l. Die in vitro bestimmte Plasmaproteinbindung beträgt etwa 55 %. Bei einmal täglicher Gabe weist Edoxaban keine klinisch relevante Kumulation auf (Kumulationsfaktor 1,14). Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 3 Tagen erreicht.
Biotransformation
Im Plasma liegt die Substanz vorwiegend als unverändertes Edoxaban vor. Metabolisiert wird Edoxaban durch Hydrolyse (durch Carboxylesterase 1 vermittelt), Konjugation oder Oxidation durch CYP3A4/5 (< 10 %). Edoxaban hat drei aktive Metaboliten; der durch Hydrolyse gebildete Hauptmetabolit (M-4) ist aktiv und erreicht bei gesunden Probanden weniger als 10 % der Exposition der Muttersubstanz. Die Exposition gegenüber den übrigen Metaboliten beträgt weniger als 5 %. Edoxaban ist ein Substrat für den Efflux-Transporter P-gp, aber kein Substrat für Aufnahmetransporter wie das organische Anionen-Transport-Polypeptid OATP1B1, die organischen Anionentransporter OAT1 und OAT3 oder den organischen Kationentransporter OCT2. Sein aktiver Metabolit ist ein Substrat für OATP1B1.
Elimination
Bei gesunden Probanden wird die totale Clearance auf 22 (± 3) l/Stunde geschätzt; 50 % werden renal eliminiert (11 l/Stunde). Die renale Clearance macht etwa 35 % der eingenommenen Dosis aus. Die restliche Clearance erfolgt durch Metabolisierung und biliäre/intestinale Exkretion. Die t1⁄2 bei oraler Gabe beträgt 10 – 14 Stunden.
Linearität/Nicht-Linearität
Edoxaban weist bei gesunden Probanden bei Dosen von 15 mg bis 60 mg eine annähernd dosisproportionale Pharmakokinetik auf.
Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
Nach Berücksichtigung von Nierenfunktion und Körpergewicht hatte das Alter in einer populationspharmakokinetischen Analyse der zulassungsrelevanten Phase 3-Studie bei NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48) keinen zusätzlichen klinisch relevanten Einfluss auf die Edoxaban-Pharmakokinetik.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Plasma-AUC war bei Personen mit leichter (CrCl > 50 - 80 ml/min), mäßiger (CrCl 30 - 50 ml/min) und schwerer (CrCl < 30 ml/min, aber noch nicht dialysepflichtiger) Einschränkung der Nierenfunktion gegenüber Personen mit normaler Nierenfunktion um 32 %, 74 % bzw. 72 % erhöht. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verändert sich das Metabolitenprofil, und es wird eine größere Menge von aktiven Metaboliten gebildet. Es besteht eine lineare Korrelation zwischen der Edoxaban-Plasmakonzentration und der Anti-FXa-Aktivität, die von der Nierenfunktion unabhängig ist.
Durch Peritonealdialyse behandelte Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wiesen eine im Vergleich zu gesunden Probanden 93 % höhere Gesamtexposition auf.
Nach einer populationspharmakokinetischen Modellierung kommt es bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl 15 – 29 ml/min) im Vergleich zu Patienten mit normaler
Nierenfunktion annähernd zu einer Verdopplung der Exposition.
Tabelle 14 unten zeigt die Anti-FXa-Aktivität von Edoxaban nach CrCl-Kategorie für jede Indikation.
Obwohl die Behandlung mit Edoxaban keine Routinekontrolle erfordert, kann seine Wirkung auf die Gerinnungshemmung mithilfe eines kalibrierten quantitativen Anti-FXa-Tests bestimmt werden. Dies kann in besonderen Situationen, z. B. Überdosierung und Notoperationen, von Nutzen sein, in denen durch Kenntnis der Edoxaban-Exposition informierte klinische Entscheidungen getroffen werden können (siehe auch Abschnitt 4.4).
Eine 4-stündige Hämodialysesitzung verminderte die Edoxaban-Gesamtexposition um weniger als 9 %.
Eingeschränkte Leberfunktion
Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion wiesen eine mit einer entsprechenden Kontrollgruppe gesunder Probanden vergleichbare Pharmakokinetik und Pharmakodynamik auf. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion wurde Edoxaban nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).
Geschlecht
Nach Berücksichtigung des Körpergewichts hatte das Geschlecht in einer populationspharmakokinetischen Analyse der Phase 3-Studie bei NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48) keinen zusätzlichen klinisch relevanten Einfluss auf die Edoxaban-Pharmakokinetik.
Ethnische Herkunft
In einer populationspharmakokinetischen Analyse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 waren Spitzenexposition und Gesamtexposition bei asiatischen und nicht-asiatischen Patienten vergleichbar.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Edoxaban wurde bei 208 Kindern und Jugendlichen in 3 klinischen Studien (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE und einer pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Einzeldosisstudie) unter Verwendung eines Populationsbasierten pharmakokinetischen (PopPK) Modells untersucht. Die pharmakokinetischen Daten von 141 Kindern und Jugendlichen in den Studien Hokusai VTE PEDIATRICS und ENNOBLE-ATE wurden in die PopPK-Analyse einbezogen. Die Exposition gegenüber Edoxaban lag bei Kindern und Jugendlichen allgemein im gleichen Bereich wie die Exposition bei erwachsenen Patienten, es bestand jedoch eine Unterexposition von 20 % bis 30 % bei Jugendlichen zwischen 12 und < 18 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen, die 60-mg-Edoxaban-Tabletten erhielten. In den Studien Hokusai VTE PEDIATRICS und ENNOBLE-ATE betrug das beobachtete geometrische Mittel der Talspiegelmessung der Edoxaban-Exposition bei Kindern und Jugendlichen 7,8 ng/ml bei Kindern zwischen 0 und < 6 Monaten (N = 9), 8,6 ng/ml bei Kindern zwischen 6 Monate bis < 2 Jahren (N = 19), 7,4 ng/ml bei Kindern zwischen 2 und < 6 Jahren (N = 36), 13,7 ng/ml bei Kindern zwischen 6 und < 12 Jahren (N = 38) und 10,8 ng/ml bei Jugendlichen zwischen 12 und < 18 Jahren (N = 39).
Körpergewicht
In einer populationspharmakokinetischen Analyse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 bei NVAF waren die Cmax und AUC bei Patienten mit einem im Median geringen Körpergewicht (55 kg) im Vergleich zu Patienten mit einem im Median hohen Körpergewicht (84 kg) um 40 % bzw. 13 % erhöht. In klinischen Studien der Phase 3 (sowohl im Anwendungsgebiet NVAF als auch bei VTE) wurde bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≤ 60 kg die Edoxaban-Dosis um 50 % reduziert und im Vergleich zu Warfarin eine vergleichbare Wirksamkeit bei weniger Blutungen verzeichnet.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
PT, INR, aPTT und Anti-FXa-Aktivität korrelieren bei Erwachsenen mit den Edoxaban-Konzentrationen linear. Eine lineare Korrelation wurden auch zwischen der Anti-FXa-Aktivität und den Plasmakonzentrationen von Edoxaban bei Kinder und Jugendlichen zwischen der Geburt und 18 Jahren beobachtet. Insgesamt waren die pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Zusammenhänge bei Kindern und Jugendlichen von der Geburt bis zum Alter von 18 Jahre und bei erwachsenen VTE-Patienten ähnlich. Die pharmakodynamische Variabilität führte jedoch zu erheblicher Unsicherheit bei der Beurteilung dieser Beziehung.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential sowie zur Phototoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Reproduktionstoxizität
Unter Edoxaban zeigten sich in höheren Dosen bei Ratten und Kaninchen vaginale Blutungen, jedoch keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsleistung der Elternratten.
Bei Ratten wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet.
In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten Kaninchen in einer Dosis von 200 mg/kg, was, basierend auf der Gesamtkörperoberfläche in mg/m2, etwa dem 65-fachen der höchsten beim Menschen empfohlenen Dosis (MRHD) von 60 mg/Tag entspricht, vermehrt Gallenblasenauffälligkeiten. Bei Ratten kam es bei einer Dosierung von 300 mg/kg/Tag (dem etwa 49- fachen der MRHD) und bei Kaninchen bei 200 mg/kg/Tag (dem etwa 65-fachen der MRHD) vermehrt zu Postimplantationsverlusten.
Edoxaban ging bei laktierenden Ratten in die Muttermilch über.
Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental risk assessment [ERA])
Der Wirkstoff Edoxabantosilat persistiert in der Umwelt (Hinweise zur Beseitigung siehe Abschnitt 6.6).
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern
Mannitol (Ph. Eur.) (E 421)
Vorverkleisterte Stärke
Crospovidon (E 1202)
Hydroxypropylcellulose (Ph. Eur.) (E 463)
Magnesiumstearat (E 470b)
Filmüberzug
Hypromellose (E 464)
Macrogol (8000)
Titandioxid (E 171)
Talkum (E 553b)
Carnaubawachs
Lixiana 15 mg-Filmtabletten
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
Eisen(III)-oxid (E 172)
Lixiana 30 mg-Filmtabletten
Eisen(III)-oxid (E 172)
Lixiana 60 mg-Filmtabletten
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Lixiana 15 mg-Filmtabletten
PVC/Aluminium-Blisterpackungen in Umkartons mit 10 Filmtabletten.
Perforierte PVC/Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackungen in Umkartons mit 10 x 1 Filmtablette.
Lixiana 30 mg-Filmtabletten
PVC/Aluminium-Blisterpackungen in Umkartons mit 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 Filmtabletten.
Perforierte PVC/Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackungen in Umkartons mit 10 x 1, 50 x 1 und 100 x 1 Filmtablette.
Flaschen aus Hart-Polyethylen (HDPE) mit Schraubdeckel aus Polypropylen (PP) mit 90 Filmtabletten.
Lixiana 60 mg-Filmtabletten
PVC/Aluminium-Blisterpackungen in Umkartons mit 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 Filmtabletten.
Perforierte PVC/Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackungen in Umkartons mit 10 x 1, 50 x 1 und 100 x 1 Filmtablette.
Flaschen aus Hart-Polyethylen (HDPE) mit Schraubdeckel aus Polypropylen (PP) mit 90 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Zielstattstraße 48
81379 München
Deutschland
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Lixiana 15 mg-Filmtabletten
EU/1/15/993/001, EU/1/15/993/016
Lixiana 30 mg-Filmtabletten
EU/1/15/993/002, EU/1/15/993/004-015, EU/1/15/993/029
Lixiana 60 mg-Filmtabletten
EU/1/15/993/003, EU/1/15/993/017-028, EU/1/15/993/030
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Juni 2015
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. Februar 2020
10. STAND DER INFORMATION
November 2023
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.
11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
12. KONTAKTADRESSE IN DEUTSCHLAND
Daiichi Sankyo Deutschland GmbH
Zielstattstraße 48
81379 München
Tel.: +49 (0) 89 7808 0
