5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Antihistaminika zur systemischen Anwendung
ATC-Code: R06AX27
Wirkmechanismus
Desloratadin ist ein nicht-sedierender, langwirksamer Histaminantagonist mit einer selektiven, peripheren H1-Rezeptor-antagonistischen Aktivität. Nach oraler Applikation hemmt Desloratadin selektiv die peripheren Histamin-H1-Rezeptoren, da die Substanz nicht in das zentrale Nervensystem übertritt.
Desloratadin zeigte antiallergische Eigenschaften bei In-vitro-Studien. Dies schließt sowohl die Hemmung der Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-4, IL-6, IL-8 und IL-13 aus menschlichen Mastzellen/Basophilen ein als auch die Hemmung der Expression des Adhäsionsmoleküls P-Selektin auf Endothelialzellen. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist noch zu bestätigen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit von Desloratadin Lösung zum Einnehmen wurde nicht in speziellen Studien an Kindern untersucht. Die Unbedenklichkeit von Desloratadin in der Darreichungsform Sirup, der die gleiche Konzentration an Desloratadin enthält, wurde jedoch in 3 Studien an Kindern gezeigt. Kinder im Alter zwischen 1 und 11 Jahren, die für eine Antihistaminikatherapie in Frage kamen, erhielten eine tägliche Desloratadin-Dosis von 1,25 mg (im Alter zwischen 1 und 5 Jahren) oder 2,5 mg (im Alter zwischen 6 und 11 Jahren). Die Behandlung wurde gut vertragen, wie anhand klinischer Labortests, Vitalfunktionen und EKG-Intervalldaten, einschließlich QTc, dokumentiert wurde. Bei den empfohlenen Dosen waren die Plasmakonzentrationen von Desloratadin (siehe unter Abschnitt 5.2) in der Kinder- und Erwachsenen-Population vergleichbar. Weil der Verlauf von allergischer Rhinitis/chronisch idiopathischer Urtikaria und das Profil von Desloratadin bei Erwachsenen und Kindern ähnlich sind, können die Wirksamkeitsdaten von Desloratadin bei Erwachsenen auf die Kinderpopulation extrapoliert werden.
Die Wirksamkeit von Desloratdin Sirup wurde nicht in Studien an Kindern untersucht, die jünger als 12 Jahre waren.
Erwachsene und Jugendliche
Im Rahmen einer klinischen Studie mit Mehrfachdosen an Erwachsenen und Jugendlichen, in der Desloratadin in einer Dosierung von bis zu 20 mg täglich über 14 Tage angewendet wurde, wurde keine statistisch signifikante oder klinisch relevante kardiovaskuläre Wirkung beschrieben. In einer klinisch-pharmakologischen Studie an Erwachsenen und Jugendlichen, in der Desloratadin in einer Dosierung von 45 mg täglich (das 9-Fache der klinischen Dosis) über 10 Tage bei Erwachsenen angewendet wurde, zeigte sich keine Verlängerung des QTc-Intervalls.
Desloratadin geht nicht ohne Weiteres in das zentrale Nervensystem über. In kontrollierten klinischen Studien wurde bei der empfohlenen Dosierung von 5 mg täglich für Erwachsene und Jugendliche keine erhöhte Häufigkeit von Schläfrigkeit im Vergleich zu Placebo festgestellt. Bei einer Einzel-Tagesdosis von 7,5 mg führten Desloratadin Tabletten bei Erwachsenen und Jugendlichen in klinischen Studien zu keiner Beeinträchtigung der Psychomotorik. Bei einer Einzeldosis-Studie mit Erwachsenen zeigte Desloratadin 5 mg keinen Einfluss auf Standard-Messgrößen der Flugleistung, einschließlich der Verstärkung subjektiver Schläfrigkeit oder Aufgaben, die mit dem Fliegen verbunden sind.
In klinisch-pharmakologischen Studien an Erwachsenen kam es durch die gleichzeitige Einnahme von Alkohol weder zu einer Verstärkung der Alkohol-induzierten Leistungsbeeinträchtigung noch zu einer Erhöhung der Schläfrigkeit. Bei den Ergebnissen des psychomotorischen Tests konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den mit Desloratadin und den mit Placebo behandelten Patienten festgestellt werden, unabhängig davon, ob Desloratadin alleine oder mit Alkohol eingenommen wurde.
In Wechselwirkungsstudien mit Mehrfachdosen von Ketoconazol und Erythromycin wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Desloratadin-Plasmakonzentrationen beobachtet.
Bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit allergischer Rhinitis waren Desloratadin Tabletten wirksam bei der Linderung der Symptome wie Niesen, Nasensekretion und Juckreiz der Nase und Augen, Tränenfluss und Rötung der Augen sowie Juckreiz am Gaumen. Desloratadin zeigte 24 Stunden lang eine effektive Kontrolle der Symptome. Die Wirksamkeit von Desloratadin Tabletten wurde in Studien mit jugendlichen Patienten von 12-17 Jahren nicht eindeutig gezeigt.
Zusätzlich zu der etablierten Klassifizierung in saisonal und perennial kann allergische Rhinitis in Abhängigkeit von der Dauer der Symptome alternativ auch in intermittierende allergische Rhinitis und persistierende allergische Rhinitis eingeteilt werden. Intermittierende allergische Rhinitis wird als Auftreten der Symptome für weniger als 4 Tage pro Woche oder weniger als 4 Wochen definiert. Persistierende allergische Rhinitis wird als Auftreten der Symptome an 4 oder mehr Tagen pro Woche und mehr als 4 Wochen definiert.
Wie anhand des Gesamtscores des Fragebogens zur Lebensqualität bei Rhino-Konjunktivitis gezeigt wurde, vermindern Desloratadin Tabletten effektiv die durch saisonale allergische Rhinitis hervorgerufene Belastung. Die größte Verbesserung wurde im Bereich der gewohnten Aufgaben und der durch die Symptome eingeschränkten alltäglichen Tätigkeiten festgestellt.
Die chronisch idiopathische Urtikaria wurde stellvertretend für weitere Formen der Urtikaria untersucht, da die zugrunde liegende Pathophysiologie ungeachtet der Ätiologie bei den unterschiedlichen Formen ähnlich ist und chronische Patienten einfacher prospektiv rekrutiert werden können. Da die Histaminfreisetzung ein ursächlicher Faktor bei allen urtikariellen Erkrankungen ist, wird erwartet, dass Desloratadin außer bei der chronisch idiopathischen Urtikaria auch bei anderen Formen der Urtikaria zu einer Verbesserung der Symptome führt; dies wird durch die Empfehlungen der klinischen Leitlinien bestätigt.
In 2 placebokontrollierten Studien über 6 Wochen bei Patienten mit chronisch idiopathischer Urtikaria war Desloratadin wirksam bei der Verbesserung von Pruritus und der Herabsetzung von Größe und Anzahl von Quaddeln am Ende des ersten Dosisintervalls. Bei jeder Studie hielten die Wirkungen über das 24-Stunden-Dosisintervall hinaus an. Wie in anderen Studien mit Antihistaminika bei chronisch idiopathischer Urtikaria wurde die Minderheit der Patienten, die nicht auf Antihistaminika reagierten, aus der Studie ausgeschlossen.
Eine Verbesserung des Juckreizes um mehr als 50 % wurde bei 55 % der mit Desloratadin behandelten Patienten im Vergleich zu 19 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Die Behandlung mit Desloratadin reduzierte die Störung des Schlafes und des Wachseins bedeutend, wie durch eine 4-Punkte-Skala zur Bewertung dieser Variablen erfasst wurde.
5.2 Pharmakokinetische EigenschaftenResorption
Desloratadin ist bei Erwachsenen und Jugendlichen innerhalb von 30 Minuten nach Anwendung von Desloratadin im Plasma nachweisbar. Desloratadin wird gut resorbiert, wobei Plasmaspitzenkonzentrationen nach ungefähr 3 Stunden erreicht werden; die terminale Halbwertszeit beträgt ungefähr 27 Stunden. Der Grad der Kumulation von Desloratadin entsprach seiner Halbwertszeit (ungefähr 27 Stunden) und einer Anwendungshäufigkeit von 1-mal täglich. Die Bioverfügbarkeit von Desloratadin war bei Dosierungen von 5-20 mg dosisproportional.
In einer Reihe von pharmakokinetischen und klinischen Studien erreichten 6 % der behandelten Personen eine höhere Desloratadin-Konzentration. Die Prävalenz dieses eingeschränkt metabolisierenden Phänotyps war vergleichbar bei Erwachsenen (6 %) und Kindern zwischen 2 und 11 Jahren (6 %) und in beiden Populationen größer bei Schwarzen (18 % Erwachsene, 16 % Kinder) als bei Kaukasiern (2 % Erwachsene, 3 % Kinder).
In einer pharmakokinetischen Mehrfachdosis-Studie mit der Tablettenformulierung an gesunden Erwachsenen zeigten 4 Personen eine eingeschränkte Metabolisierung von Desloratadin. Sie wiesen nach ca. 7 Stunden eine etwa 3-mal höhere Cmax mit einer terminalen Halbwertszeit von ungefähr 89 Stunden auf.
Ähnliche pharmakokinetische Parameter wurden in einer pharmakokinetischen Mehrfachdosis-Studie mit der Sirup-Formulierung an Kindern zwischen 2 und 11 Jahren mit allergischer Rhinitis, die eingeschränkt metabolisieren, beobachtet. Die Exposition (AUC) durch Desloratadin war nach 3-6 Stunden etwa 6-mal höher und die Cmax etwa 3- bis 4-mal höher mit einer terminalen Halbwertzeit von ungefähr 120 Stunden. Bei Behandlung mit einer altersgemäßen Dosierung war die Exposition bei eingeschränkt metabolisierenden Erwachsenen und Kindern gleich. Das Sicherheitsprofil dieser Patienten insgesamt unterschied sich nicht von dem der allgemeinen Bevölkerung. Die Wirkungen von Desloratadin bei eingeschränkt metabolisierenden Kindern unter 2 Jahren wurden nicht untersucht.
In verschiedenen Einzeldosis-Studien zeigte sich, dass AUC- und Cmax-Werte von Desloratadin bei pädiatrischen Patienten bei den empfohlenen Dosen vergleichbar waren mit denen von Erwachsenen, die Desloratadin Sirup in einer Dosierung von 5 mg erhielten.
Verteilung
Desloratadin bindet mäßig (83-87 %) an Plasmaproteine. Es liegen keine Anhaltspunkte für eine klinisch relevante Kumulation des Wirkstoffs nach 1-mal täglicher Anwendung von Desloratadin (5-20 mg) über 14 Tage bei Erwachsenen und Jugendlichen vor.
In einer Einzeldosis-Crossover-Studie mit Desloratadin wurde Bioäquivalenz zwischen der Tabletten- und der Sirup-Formulierung gezeigt. Da Desloratadin Lösung zum Einnehmen die gleiche Konzentration an Desloratadin enthält, war keine Bioäquivalenzstudie erforderlich und es ist zu erwarten, dass sie vergleichbar dem Sirup und den Tabletten ist.
Biotransformation
Das für den Metabolismus von Desloratadin verantwortliche Enzym wurde noch nicht identifiziert, sodass Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln nicht ganz ausgeschlossen werden können. Desloratadin hemmt in vivo nicht CYP3A4 und In-vitro-Studien haben gezeigt, dass das Arzneimittel CYP2D6 nicht hemmt und weder ein Substrat noch ein Inhibitor des P-Glykoproteins ist.
Elimination
In einer Einzeldosisstudie mit Desloratadin in einer Dosierung von 7,5 mg wirkten sich Mahlzeiten (fetthaltiges, kalorienreiches Frühstück) nicht auf die Verfügbarkeit von Desloratadin aus. In einer anderen Studie hatte Grapefruit-Saft keine Auswirkung auf die Verfügbarkeit von Desloratadin.
Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Desloratadin bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (CNI) wurde in einer Einmaldosis-Studie und einer Mehrfachdosis-Studie mit der von gesunden Probanden verglichen. In der Einmaldosis-Studie war die Exposition gegenüber Desloratadin bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger CNI etwa um den Faktor 2 und mit schwerer CNI etwa um den Faktor 2,5 gegenüber gesunden Probanden erhöht. In der Mehrfachdosis-Studie wurde der Steady State nach Tag 11 erreicht; im Vergleich zu gesunden Probanden war hier die Exposition gegenüber Desloratadin bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger CNI ca. um den Faktor 1,5 und bei Patienten mit schwerer CNI ca. um den Faktor 2,5 erhöht. In beiden Studien waren die Änderungen der Exposition (AUC und Cmax) gegenüber Desloratadin und 3-Hydroxy-Desloratadin klinisch nicht relevant.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Bei Desloratadin handelt es sich um den wirksamen Hauptmetaboliten von Loratadin. Die mit Desloratadin und Loratadin durchgeführten präklinischen Studien zeigten bei einem vergleichbaren Grad der Exposition von Desloratadin keine qualitativen oder quantitativen Unterschiede hinsichtlich des Toxizitätsprofils von Desloratadin und von Loratadin.
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, kanzerogenem Potenzial sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten mit Desloratadin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Das Fehlen eines kanzerogenen Potenzials wurde in Studien gezeigt, die mit Desloratadin und Loratadin durchgeführt wurden.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
• Sorbitol-Lösung 70 % (nicht kristallisierend) (Ph.Eur.)
• Propylenglycol
• Citronensäure-Monohydrat
• Natriumcitrat (Ph.Eur.)
• Hypromellose
• Sucralose
• Natriumedetat (Ph.Eur.)
• Tutti-Frutti-Aroma
• gereinigtes Wasser
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
Haltbarkeit nach Anbruch der Flasche:
2 Monate
Lagerbedingungen nach Anbruch der Flasche:
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerbedingungen erforderlich.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Zu Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch der Flasche siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Die Lösung zum Einnehmen ist in Typ III-Braunglasflaschen mit einem kindersicheren Polypropylen-Schraubverschluss mit einem mehrlagigen Polyethylen-überzogenen Einsatz abgefüllt und in einem Karton eingepackt.
Alle Packungen werden mit einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen mit einem Gesamtvolumen von 5 ml und einer Skalierung in 0,5 ml-Schritten geliefert.
Packungsgrößen:
50, 100 und 150 ml Lösung zum Einnehmen
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Zur Abmessung der Dosis muss der mitgelieferte Messlöffel oder die mitgelieferte Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet werden (siehe Abschnitt 6.5).
Verwendung der Applikationsspritze
Nach dem Öffnen der Flasche die Spitze der Applikationsspritze ganz in die Lösung tauchen. Der Kolben ist herauszuziehen, bis die verschriebene Dosis eingestellt ist.
Wenn Luftblasen in der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen bemerkt werden, ist die Applikationsspritze mit der Spitze nach oben zu halten, sodass die Luft nach oben steigen kann.
Der Kolben ist wieder zurückzuziehen und wird vorsichtig in die Applikationsspritze gedrückt, damit die Luftblasen verschwinden. Ein paar winzige Luftbläschen sind völlig harmlos.
Die aufgezogene Lösung sollte direkt aus der Applikationsspritze in den Mund entleert werden.
Nach der Anwendung ist die Flasche zu schließen, die leere Applikationsspritze wird mit Wasser gespült und an der Luft trocknen gelassen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Hexal AG
Industriestraße 25
83607 Holzkirchen
Tel.: (08024) 908-0
Fax: (08024) 908-1290
E-Mail: medwiss@hexal.com
8. ZULASSUNGSNUMMER
84366.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung
18. Juni 2012
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung
03. August 2017
10. STAND DER INFORMATION
Mai 2022
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Apothekenpflichtig
