5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Butyrophenon, Neuroleptikum
ATC-Code: N05 AD03

Melperon ist ein schwach bis mittelstark wirksames Neuroleptikum aus der Reihe der Butyrophenone. Wie im Tierversuch gezeigt wurde, rufen Butyrophenone eine Blockade der Dopamin-Rezeptoren hervor und verringern dadurch die Wirkung des Dopamins als Überträgersubstanz. Melperon zeigt bei In-vitro-Versuchen eine um etwa den Faktor 200 schwächere Affinität zu D₂ -Rezeptoren als Haloperidol. In vitro zeigt Melperon eine im Vergleich zur antidopaminergen Wirkung starke Antiserotonin-Wirkung.
Sowohl die zentrale, als auch die periphere anticholinerge und antihistaminerge Wirkung von Melperon ist kaum messbar.
Melperon führt dosisabhängig zunächst zu einer affektiven Entspannung mit erhöhter Schlafbereitschaft und erst bei höheren Dosierungen tritt eine antipsychotische Wirkung im Sinne einer Beeinflussung von Sinnestäuschungen, Wahnvorstellungen und Autismus ein.
Neben diesen für schwach potente Neuroleptika typischen Hauptwirkungen sind für Melperon muskelrelaxierende sowie antiarrhythmische Wirkungen beschrieben worden.
Im Gegensatz zu anderen Neuroleptika hat Melperon in therapeutischen Dosen keinen negativen Einfluss auf die Höhe der zerebralen Krampfschwelle; Untersuchungen deuten darauf hin, dass es bei Anwendung im therapeutischen Dosisbereich eher zu einer geringgradigen Anhebung der Krampfschwelle kommt.
Die Wirkung auf das extrapyramidal-motorische System ist bei Melperon nur schwach ausgeprägt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Melperon wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert und unterliegt einem hohen First-Pass-Effekt.
Maximale Plasmakonzentrationen wurden bei oraler Verabreichung nach 1-1,5 Stunden gemessen. Nach intramuskulärer Injektion werden maximale Plasmaspiegel bereits nach 30 Minuten erreicht.
Höhere Dosen führen zu einem nicht-linearen, relativ stärkeren Anstieg der maximalen Plasmakonzentration, der wahrscheinlich auf eine Sättigung der hepatischen Metabolisierung zurückzuführen ist.
Die Plasmaeiweißbindung liegt bei 50 % (davon 18 % an Serumalbumin); das Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe bei 7-10 l/kg KG. Die Bioverfügbarkeit beträgt nach oraler Gabe ca. 60 %.
Resorption und Serumkonzentration werden durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt.
Melperon wird rasch und nahezu vollständig in der Leber metabolisiert; im Tierversuch konnten im Urin eine Reihe von Metaboliten nachgewiesen werden; 5-10 % der Substanz werden renal unverändert eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit nach oraler Applikation wurde bei Einmalgabe mit 4-6 Stunden ermittelt, bei wiederholter Gabe steigt die Eliminationshalbwertszeit auf etwa 6-8 Stunden an. Nach i.m.-Applikation liegt die Plasmahalbwertszeit bei ca. 6 Stunden.
Es liegen keine Angaben darüber vor, ob die Metabolisierung von Melperon durch enzyminduzierende Substanzen (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) beschleunigt wird, wie das von anderen Butyrophenonderivaten bekannt ist.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute toxische Wirkungen von Melperon betreffen vorwiegend das zentrale Nervensystem, das vegetative Nervensystem und das Herz-Kreislaufsystem (siehe Abschnitt 4.9). Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden ergaben dosisabhängig Störungen der Körpergewichtsentwicklung sowie vorwiegend neurologische Symptome (Sedierung, Salivation, Ptosis, Ataxie und Koordinationsstörungen). Hohe Dosen verursachten darüber hinaus vereinzelt Hypothermie, Hyperpnoe, Kollaps und Krämpfe.
Bisherige In-vitro- und In-vivo-Tests zur genetischen Toxikologie mit Melperon verliefen negativ. Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential.
Embryotoxizitätsuntersuchungen an Ratten und Kaninchen haben keine Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko ergeben. Eine Fertilitätsstudie mit Beurteilung der postnatalen Entwicklung der Nachkommen an Ratten ergab eine verminderte Paarungsbereitschaft und eine Verlängerung der Tragzeit bei den behandelten Elterntieren. Die Fertilität war weder bei den Elterntieren noch bei den Nachkommen beeinträchtigt. Die Jungtiere zeigten normale Wachstums- und Überlebensraten.
Melperon wirkt am Herzen wie ein Klasse-III-Antiarrhythmikum und verlängert im therapeutisch relevanten Konzentrationsbereich (10-6 M) die kardiale Aktionspotentialdauer in vitro. Durch die Verzögerung der kardialen Repolarisation können bestimmte Formen von ventrikulären Herzrhythmusstörungen bis zum Kammerflimmern ausgelöst werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Melperon-ratiopharm^® 25/100 mg Filmtabletten
Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Hyprolose, Macrogol 6000, Gereinigtes Wasser, Titandioxid, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O.

Melperon-ratiopharm^® 50 mg Filmtabletten
Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Hyprolose, Macrogol 6000, Titandioxid.

Melperon-ratiopharm^® 25 mg/5 ml Lösung
Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.), Natriumpropyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.), Citronensäure-Monohydrat, Aroma Kirsch (enthält Alkohol), Aspartam, Glycerol 85 %, Gereinigtes Wasser.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Melperon-ratiopharm^® 25/50/100 mg Filmtabletten
5 Jahre

Melperon-ratiopharm^® 25 mg/5 ml Lösung
5 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch: 10 Wochen

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Melperon-ratiopharm^® 25/100 mg Filmtabletten
Melperon-ratiopharm^® 25 mg/5 ml Lösung
Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Melperon-ratiopharm^® 50 mg Filmtabletten
Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackung

Melperon-ratiopharm^® 25 mg/50 mg/100 mg Filmtabletten
Packungsgrößen mit 20, 50 und 100 Filmtabletten

Melperon-ratiopharm ® 25 mg/100 mg Filmtabletten zusätzlich
Packungsgrößen mit 250 (5x50) und 1000 (10x100) Filmtabletten (Klinikpackungen)
Tablettenbehältnis aus HDPE

Melperon-ratiopharm^® 25 mg Filmtabletten
Packungsgröße mit 100 Filmtabletten
Braunglasflasche mit PE-Ausgießring und weißer PP-Schraubkappe

Melperon-ratiopharm^® 25 mg/5 ml Lösung
Packungsgrößen mit 100 ml, 200 ml und 300 ml Lösung zum Einnehmen

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Str. 3
89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Melperon-ratiopharm^® 25 mg Filmtabletten
39785.01.00

Melperon-ratiopharm^® 50 mg Filmtabletten
39785.02.00

Melperon-ratiopharm^® 100 mg Filmtabletten
39785.00.00

Melperon-ratiopharm^® 25 mg/5 ml Lösung
39784.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Melperon-ratiopharm^® 25/100 mg Filmtabletten
Melperon-ratiopharm^® 25 mg/5 ml Lösung
Datum der Erteilung der Zulassungen: 13. Juli 1998
Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 2. März 2007

Melperon-ratiopharm^® 50 mg Filmtabletten
Datum der Erteilung der Zulassung: 21. März 2002
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 29. Juni 2009

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2020

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

ZUSÄTZLICHE ANGABEN ZUR BIOVERFÜGBARKEIT

— Melperon-ratiopharm^® 25 mg
Für Melperon-ratiopharm® 25 mg wurde im Jahr 1996 eine Bioverfügbarkeitsstudie an 18 Probanden im Vergleich zu einem Referenzpräparat durchgeführt. Die Studie brachte folgende Ergebnisse:

Ergebnisse
Pharmakokinetische Parameter von Melperon nach Einmalgabe von 1 Filmtablette Melperon-ratiopharm^® 25 mg bzw. Referenzpräparat:

	Melperon-ratiopharm® 25 mg (MW ± SD)	Referenzpräparat (MW ± SD)
Cmax [ng/ml]	19,53 ± 8,39	20,86 ± 11,05
tmax [h]	1,15 ± 0,50	1,24 ± 0,43
AUC0-∞ [h x ng/ml]	91,73 ± 45,10	99,25 ± 61,73

C_max maximale Plasmakonzentration
t_max Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration
AUC_0-∞ Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve
MW arithmetischer Mittelwert
SD Standardabweichung


Abb.: Arithmetische Mittelwerte und Standardabweichungen der Plasmakonzentration von Melperon nach Einmalgabe von 1 Filmtablette Melperon-ratiopharm® 25 mg bzw. Referenzpräparat.

Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenzentscheid
Die mittlere relative Bioverfügbarkeit von Melperon-ratiopharm® 25 ^mg im Vergleich zum Referenzpräparat beträgt 92,42 % (berechnet aus den arithmetischen Mittelwerten s. o.).

Die statistische Bewertung der pharmakokinetischen Zielgrößen AUC, C_max und tmax dieser Studie beweist Bioäquivalenz zum Referenzpräparat.
— Melperon-ratiopharm^® 50 mg

Für Melperon-ratiopharm® 50 mg wurde im Jahr 1996 eine Bioverfügbarkeitsstudie an 18 Probanden im Vergleich zu einem Referenzpräparat durchgeführt. Die Studie brachte folgende Ergebnisse:

Ergebnisse
Pharmakokinetische Parameter von Melperon nach Einmalgabe von 1 Filmtablette Melperon-ratiopharm^® 50 mg bzw. Referenzpräparat:

	Melperon-ratiopharm® 50 mg (MW ± SD)	Referenzpräparat (MW ± SD)
Cmax [ng/ml]	49,31 ± 20,90	45,81 ± 19,45
tmax [h]	1,13 ± 0,56	1,18 ± 0,21
AUC0-∞ [h x ng/ml]	254,89 ± 106,00	242,11 ± 98,84

C_max maximale Plasmakonzentration
t_max Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration
AUC_0-∞ Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve
MW arithmetischer Mittelwert
SD Standardabweichung


Abb.: Arithmetische Mittelwerte und Standardabweichungen der Plasmakonzentration von Melperon nach Einmalgabe von 1 Filmtablette Melperon-ratiopharm^® 50 mg bzw. Referenzpräparat.

Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenzentscheid
Die mittlere relative Bioverfügbarkeit von Melperon-ratiopharm® 50 mg im Vergleich zum Referenzpräparat beträgt 105,3 % (berechnet aus den arithmetischen Mittelwerten s. o.).
Die statistische Bewertung der pharmakokinetischen Zielgrößen AUC, C_max und t_max dieser Studie beweist Bioäquivalenz zum Referenzpräparat.

— Melperon-ratiopharm^® 100 mg
Für Melperon-ratiopharm® 100 mg wurde im Jahr 1996 eine Bioverfügbarkeitsstudie an 18 Probanden im Vergleich zu einem Referenzpräparat durchgeführt. Die Studie brachte folgende Ergebnisse:

Ergebnisse
Pharmakokinetische Parameter von Melperon nach Einmalgabe von 1 Filmtablette Melperon-ratiopharm® 100 mg bzw. Referenzpräparat:

	Melperon-ratiopharm® 100 mg (MW ± SD)	Referenzpräparat (MW ± SD)
Cmax [ng/ml]	109,83 ± 36,48	99,07 ± 36,54
tmax [h]	1,05 ± 0,40	1,32 ± 0,60
AUC [h x ng/ml]	485,23 ± 295,26	497,25 ± 288,87

C_max maximale Plasmakonzentration
t_max Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration
AUC Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve
MW arithmetischer Mittelwert
SD Standardabweichung


Abb.: Arithmetische Mittelwerte und Standardabweichungen der Plasmakonzentration von Melperon nach Einmalgabe von 1 Filmtablette Melperon-ratiopharm® 100 mg bzw. Referenzpräparat.

Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenzentscheid
Die mittlere relative Bioverfügbarkeit von Melperon-ratiopharm® 100 mg im Vergleich zum Referenzpräparat beträgt 97,6 % (berechnet aus den arithmetischen Mittelwerten s. o.).
Die statistische Bewertung der pharmakokinetischen Zielgrößen AUC, C_max und t_max dieser Studie beweist Bioäquivalenz zum Referenzpräparat.and: