5. Pharmakologische Eigenschaften



5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihypertonikum ATC-Code: C02AB01
Das Antisympathotonikum Methyldopa ist ein α₂-selektiver Agonist, dessen Wirkung im Wesentlichen auf das nach Passage der Blut-Hirn-Schranke im Zentralnervensystem gebildete α-Methylnoradrenalin zurückgeführt wird. Die Grundlage für eine ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung des α-Methylnoradrenalins ist seine stimulierende Wirkung auf zentral hemmende α₂-adrenerge Rezeptoren, was zu einer Abnahme des peripheren Gefäßwiderstandes und zu Blutdrucksenkung führt. Wegen der Notwendigkeit der Metabolisierung treten diese Wirkungen erst nach einigen Stunden ein.
Dieser Wirkungsmechanismus beruht auf der Tatsache, dass Methyldopa gut in das ZNS penetriert und dort größtenteils zum α-Methyldopamin decarboxyliert wird. Dadurch werden die Bildung von Dopamin aus Dopa sowie die analoge Bildung von Serotonin durch Decarboxylierung von 5-Hydroxytryptophan gestört. α-Methyldopamin wird dann durch die Dopamin-α-Hydroxylase zum α-Methylnoradrenalin hydroxyliert, das dann als „falscher Transmitter" fungiert. Dadurch wird der Sympathikotonus herabgesetzt.
Methyldopa kann die Retention von Natrium und Flüssigkeit verursachen. Die Entwicklung von Toleranzerscheinungen ist möglich.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Resorption von oral verabreichtem Methyldopa ist variabel und unvollständig. Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 25%. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 2 bis 3 Stunden erreicht, die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 2 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt relativ rasch, so dass Innerhalb von 48 Stunden etwa 90% eliminiert sind. Im Urin findet sich überwiegend unverändertes Methyldopa und dessen Konjugat mit Schwefelsäure, weiterhin eine Reihe von Metaboliten und deren Schwefelsäurekonjugate. Die Eiweißbindung von Methyldopa beträgt 10-15%. Methyldopa durchdringt die Plazentaschranke und ist im Nabelschnurblut und in der Muttermilch nachzuweisen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxikologie
Die LD₅₀ Werte schwanken nach oraler Anwendung von Methyldopa in Abhängigkeit von der Tierspezies beträchtlich. Während an der Maus und Ratte ähnliche Werte vorliegen (Maus: 5.300 mg/kg KG, 5.000 mg/kg KG Ratte) wird die LD₅₀ beim Kaninchen bereits bei 713 mg/kg erreicht. Methyldopa ist somit in die Gruppe der mäßig toxischen Arzneimittel einzuordnen.
Subchronische Toxikologie
Subakute Toxizitätsuntersuchungen an Mäusen und Ratten über einen Zeitraum von 14 Tagen ergaben, dass die Verabreichung von Methyldopa mit dem Futter in einer Dosis, die das Fünf- bis Zehnfache der empfohlenen humantherapeutischen Dosis beträgt, keine toxikologisch relevanten Veränderungen verursachten.
Chronische Toxikologie
Chronische Studien von bis zu einem Jahr Dauer bei oraler Gabe von Methyldopa bis zu 1.800 mg/kg/Tag (Ratten), 1.350 mg/kg/ Tag (Hunde) und 1.000 mg/kg/Tag (Affen) führten zu keinen relevanten histopathologischen, hämatologischen oder biochemischen Veränderungen.
Ratten und Mäusen, die Futter mit Methyldopa im Konzentrationsbereich von 3,1 g/kg Futter bis 12,5 g/kg Futter über einen Zeitraum von 2 Jahren erhielten, wiesen Veränderungen im Körpergewicht (5-22% weniger im Vergleich zu Kontrollen) und im Verhalten auf. Bei hoher Dosierung wurden Veränderungen im Vormagen und Anzeichen von Nierenschädigung nachgewiesen.
Bei Dosierungen von Methyldopa, die das Fünf- oder Zehnfache der therapeutischen Dosis betrugen, berechnet auf Körpergewichtsbasis, wurden keine pathologisch relevanten Veränderungen nachgewiesen.
Reproduktionstoxikologische Untersuchungen
Reproduktionstoxikologische Untersuchungen wurden an drei aufeinander folgenden Mäusegenerationen mit Dosen bis 1.000 mg/kg KG/Tag per os im Futter, an zwei aufeinander folgenden Rattenwürfen mit Dosen von 100 mg/kg KG/Tag per os im Futter sowie an Kaninchen bei Gabe von Dosen bis 200 mg/kg KG/Tag per os vom 8. bis 16. Trächtigkeitstag durchgeführt.
Bei keiner Spezies ergaben sich Anhaltspunkte für eine teratogene Wirkung; die diaplazentare Passage - mit radioaktiver Substanz an der Maus untersucht - erfolgte rasch und praktisch ungehindert.
Mutagenität und Kanzerogenität
Bisherige in vitro- und in vivo-Untersuchungen zeigten in vitro teilweise schwach positive Effekte, ergaben aber keine relevanten Hinweise für ein genotoxisches Potential unter den Bedingungen der klinischen Anwendung.
Langzeitstudien zur kanzerogenen Wirkung an Ratten und Mäusen über einen Zeitraum von 2 Jahren ergaben keine eindeutigen Hinweise auf ein kanzerogenes Potential. Die Inzidenz einiger Tumorarten war unter Methyldopa herabgesetzt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hypromellose, Kartoffelstärke, Lactose-Monohydrat, Macrogol 6000, Magnesiumstearat (Ph.Eur), Maisstärke, Montanglycolwachs, Polyacrylat-Dispersion 30%, Povidon K25, hochdisperses Siliciumdioxid, Simeticon(E,E)-Hexa-2,4-diensäure-Methylcellulose-Wasser (30:0,1:2,5:67,4), Talkum, Gelborange S, Aluminiumsalz (E 110), Titandioxid (E 171).

6.2 Inkompatibilitäten

Entfällt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über + 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Originalpackung mit 60 und 100 Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung

STADApharm GmbH
Stadastraße2-18
61118 Bad Vilbel
Telefon: 06101 603-0
Telefax: 06101 603-259
Internet: www.stada.de

Mitvertrieb
ALIUD PHARMA® GmbH
Gottlieb-Daimler-Straße 19
D-89150 Laichingen
info@aliud.de

8. Zulassungsnummer

6688195.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/ Verlängerung der Zulassung

11.01.1999/20.08.2012

10. Stand der Information

November 2014

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig