5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakologisch-therapeutische Gruppe: selektiver Beta-Rezeptorenblocker, ATC-Code: C07A B02
Die Hauptwirkungen von Metoprolol werden durch dessen kompetitiven Antagonismus an Beta-Adrenozeptoren vermittelt. Die Substanz hat eine relative Selektivität zu den Beta₁-Rezeptoren („Kardioselektivität“), die vorwiegend am Herzmuskel lokalisiert sind. Bei höheren Dosierungen hat Metoprolol allerdings auch einen Einfluss auf die Beta₂-Rezeptoren z. B. der Bronchien und Blutgefäße. Metoprolol hat keine intrinsische sympathomimetische Aktivität.
Der stimulierende Effekt der Katecholamine auf das Herz wird durch Metoprolol reduziert. Als Folge werden die Erregungsleitung im AV-Knoten verlangsamt, die Herzfrequenz und das Schlagvolumen verringert, so dass die Herzarbeit reduziert wird. Der periphere Widerstand bleibt bei Langzeittherapie im Allgemeinen unverändert oder verringert sich.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption
Nach oraler Applikation wird Metoprolol nahezu vollständig (ca. 95 %) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Aufgrund eines ausgeprägten Firstpass-Metabolismus liegt die systemische Verfügbarkeit nur bei ca. 35 %.

Verteilung
Die Proteinbindung beträgt 10 %, das Verteilungsvolumen 5,5 l/kg.

Metabolismus
Metoprolol wird fast vollständig in der Leber metabolisiert. Zwei der drei Hauptmetaboliten (O-Desmethylmetoprolol und Alpha-Hydroxymetoprolol) zeigen schwach Beta-rezeptorenblockierende Wirkungen.

Elimination
Die Elimination erfolgt überwiegend renal (ca. 95 %). Unverändertes Metoprolol macht ca. 10 % der Gesamtausscheidung aus. Bei schwerer Leberzirrhose und portokavalem Shunt ist die Bioverfügbarkeit erhöht und die Clearance vermindert. Bei Patienten mit portocavaler Anastomose kann die AUC auf das 6fache ansteigen und die Clearance auf 0,3 ml/min reduziert sein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Untersuchungen zur Mutagenität und Kanzerogenität erbrachten für Metoprolol keine relevanten, auf ein genotoxisches oder tumorerzeugendes Potential hinweisende Befunde (siehe auch Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose
Maisstärke
Croscarmellose-Natrium
Copovidon
Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Metoprolol AbZ 50 mg Tabletten
Nicht über 25 °C lagern.

Metoprolol AbZ 100 mg Tabletten
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen!
Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

30 Tabletten
50 Tabletten
100 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AbZ-Pharma GmbH
Graf-Arco-Str. 3
89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Metoprolol AbZ 50 mg Tabletten
11738.00.00
Metoprolol AbZ 100 mg Tabletten
11738.01.00

9. DATUM DER VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Metoprolol AbZ 50 mg Tabletten
22.04.2005
Metoprolol AbZ 100 mg Tabletten
25.04.2005

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2020

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

ZUSÄTZLICHE ANGABEN ZUR BIOVERFÜGBARKEIT
Metoprolol AbZ 50/100 mg Tabletten
Für Metoprolol AbZ 50 mg Tabletten wurde keine Bioverfügbarkeitsuntersuchung durchgeführt.
Nachfolgend wird die Bioverfügbarkeitsuntersuchung von Metoprolol AbZ 100 mg Tabletten dokumentiert. Es darf hier gemäß CPMP-Guideline „Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz" auf Dosislinearität geschlossen werden, da sich die Arzneimittel nur in der Masse der wirksamen Bestandteile unterscheiden und folgende Voraussetzungen erfüllt sind:
—lineare Pharmakokinetik
—gleiche qualitative Zusammensetzung
—gleiches Verhältnis zwischen wirksamen Bestandteil und Hilfsstoffen
—gleicher Hersteller beider Arzneimittel
—Vorliegen einer Studie zur Bioverfügbarkeit für das ursprüngliche Arzneimittel
—gleiche In-vitro-Freisetzung unter geeigneten analogen Prüfbedingungen
Für Metoprolol AbZ 100 mg Tabletten wurde im Jahr 1987 eine Bioverfügbarkeitsstudie an 12 Probanden im Vergleich zu einem Referenzpräparat durchgeführt. Die Studie brachte folgende Ergebnisse:

Ergebnisse
Pharmakokinetische Parameter von Metoprolol nach Einmalgabe von 1 Tablette Metoprolol AbZ 100 mg Tabletten bzw. Referenzpräparat:

	Metoprolol AbZ 100 mg Tabletten (MW ± SD)	Referenzpräparat (MW ± SD)
Cmax [ng/ml]	164,30 ± 93,50	133,50 ± 75,90
tmax [h]	1,27 ± 0,46	1,50 ± 0,38
AUC h x ng/ml]	820,90 ± 619,3	735,30 ± 560,70

C_max maximale Plasmakonzentration
t_max Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration
AUC Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve
MW Mittelwert
SD Standardabweichung

siehe Abb. 1

Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenzentscheid
Die mittlere relative Bioverfügbarkeit von Metoprolol AbZ 100 mg Tabletten im Vergleich zum Referenzpräparat beträgt 111,6 % (berechnet aus den arithmetischen Mittelwerten s. o.).
Die statistische Bewertung der pharmakokinetischen Zielgrößen AUC, C_max und t_max dieser Studie beweist Bioäquivalenz zum Referenzpräparat.


Abb. 1: Mittelwerte und Standardabweichungen der Plasmakonzentration von Metoprolol nach Einmalgabe von 1 Tablette Metoprolol AbZ 100 mg Tabletten bzw. Referenzpräparat.