5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Betarezeptorenblocker, selektiv
ATC-Code: C07AB02
Metoprolol ist ein selektiver Beta1-Rezeptorenblocker, d. h. er blockiert Beta₁-Rezeptoren im Herzen bei Dosierungen, die deutlich niedriger sind als die für die Blockade von Beta₂-Rezeptoren erforderlichen.
Metoprolol hat nur eine unbedeutende membranstabilisierende Wirkung und besitzt keine agonistische Wirkung.
Metoprolol reduziert oder blockiert die stimulierende Wirkung von Katecholaminen auf das Herz (freigesetzt insbesondere in Zusammenhang mit körperlichem und mentalem Stress). Metoprolol reduziert eine Tachykardie, ein erhöhtes Herzzeitvolumen und eine erhöhte Kontraktilität des Herzens, welche in der Regel durch die plötzliche Zunahme von Katecholaminen ausgelöst werden, und es senkt den Blutdruck.
Die Plasmakonzentration und Wirksamkeit (Beta₁-Blockade) von Metoprololsuccinat Retardtabletten sind über 24 Stunden gleichmäßiger als jene, die mit konventionellen Tablettenformen von selektiven Beta₁-Rezeptorenblockern erreicht werden.
Da die Plasmakonzentrationen gleichmäßig sind, ist die klinische Beta₁-Selektivität besser als jene, die mit konventionellen Tablettenformen von selektiven Beta1-Rezeptorenblockern erreicht wird. Darüber hinaus ist das Risiko für Nebenwirkungen, die mit Konzentrationsspitzen (z. B. Bradykardie und Gliederschwäche) verbunden sind, minimal.
Falls erforderlich, kann Metoprolol gleichzeitig mit einem Beta2-Agonisten Patienten mit Symptomen einer obstruktiven Lungenerkrankung gegeben werden.

Wirkung bei Herzinsuffizienz
In die placebokontrollierte, randomisierte, doppelblinde MERIT-HF-Studie wurden 3.991 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, NYHA-Klasse II-IV und einer Ejektionsfraktion von < 40 %, eingeschlossen. 40,7 % (n = 1 625) wurden der NYHA-Klasse II, 55,6 % (n = 2 218) der NYHA-Klasse III und 3,7 % (n = 148) der NYHA-Klasse IV zugeordnet. Alle Patienten hatten eine stabile symptomatische Herzinsuffizienz und erhielten zusätzlich zur Standardtherapie mit ACE-Hemmern, Diuretika und ggf. Herzglykosiden eine Therapie mit retardiertem Metoprololsuccinat, wobei die Dosis über einen Zeitraum von 8 Wochen bis zur Zieldosis von einmal täglich 190 mg Metoprololsuccinat schrittweise gesteigert wurde. Diese Zieldosis wurde von 64 % der Patienten erreicht. Die Ergebnisse der Studie zeigten eine signifikante Reduktion der Gesamtmortalität und eine Verringerung der Hospitalisierung. Unter Langzeitbehandlung zeigte sich eine allgemeine Verbesserung der Symptome der Patienten (New York Heart Association - Klasse und Overall Treatment Evaluation Score).
Durch die zusätzliche Gabe von retardiertem Metoprololsuccinat wurde die Gesamtmortalität im Vergleich zu Placebo um 34 % gesenkt (Gesamtmortalität: 7,2 % in der Metoprolol-Gruppe vs. 11,0 % in der Placebo-Gruppe). Die Zahl der Hospitalisierungen aufgrund kardiovaskulärer Erkrankungen sank um 16 % (649 Hospitalisierungen in der Metoprolol-Gruppe vs. 773 Hospitalisierungen in der Placebo-Gruppe), die der Krankenhauseinweisungen aufgrund der Verschlechterung der Herzinsuffizienz um 30 % (317 Hospitalisierungen in der Metoprolol-Gruppe vs. 451 Hospitalisierungen in der Placebo-Gruppe). In der Metoprolol-Gruppe mussten 205 Patienten (10,3 %) und in der Placebo-Gruppe 245 Patienten (12,2 %) die Therapie wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen vorzeitig abbrechen. Unter der Therapie mit Metoprololsuccinat musste im Vergleich zu Placebo die Therapie häufiger wegen Bradykardie, Hypotonie, Schwindel und Müdigkeit abgebrochen werden. Während der gesamten Studiendauer erlitten in der Metoprolol-Gruppe 28 Patienten einen Apoplex (davon 10 letal und 18 nicht letal) und in der Placebo-Gruppe 32 Patienten (2 letal und 30 nicht letal).
In einer chinesischen Studie an 45.852 Patienten mit akutem Herzinfarkt (COMMIT-Studie) trat ein kardiogener Schock unter Metoprololtherapie signifikant häufiger auf (5,0 %) als bei Placebo (3,9 %). Besonders deutlich zeigte sich dieser Unterschied bei folgenden Patientengruppen:

Relative Häufigkeit eines kardiogenen Schocks in der COMMIT-Studie bei einzelnen Patientengruppen:

Patienteneigenschaften	Therapiegruppe
	Metoprolol	Placebo
Alter ≥ 70 Jahre	8,4 %	6,1 %
Blutdruck < 120 mmHg	7,8 %	5,4 %
Herzfrequenz ≥ 110/min	14,4 %	11,0 %
Killip-Klasse III	15,6 %	9,9 %

Pädiatrische Population
Bei 144 pädiatrischen Patienten (6 – 16 Jahren) mit in erster Linie essentieller Hypertonie wurde in einer 4-Wochen-Studie gezeigt, dass der systolische Blutdruck um 5,2 mmHg mit 0,2 mg/kg (p = 0.145), 7,7 mmHg mit 1,0 mg/kg (p = 0.027) und 6,3 mmHg mit 2,0 mg/kg Dosen (p = 0.049) bei einem Maximum von 200 mg/Tag im Vergleich zu 1,9 mmHg unter Placebo gesenkt wurde. Für den diastolischen Blutdruck war dieser Rückgang 3,1 (p = 0.655), 4,9 (p = 0.280), 7,5 (p = 0.017) und beziehungsweise 2,1 mmHg. Keine offensichtlichen Unterschiede in der Blutdrucksenkung wurden basierend auf Alter, Tanner-Stadium oder Rasse beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption
Metoprolol wird nach oraler Applikation vollständig resorbiert. Aufgrund eines ausgeprägten First-Pass-Metabolismus liegt die Verfügbarkeit nach einer oralen Einzeldosis bei ca. 50 %. Die Bioverfügbarkeit von Retardtabletten ist ca. um 20 – 30 % niedriger als die von konventionellen Tabletten, was jedoch keine klinisch signifikante Auswirkung hat, da die AUC-Werte (Puls) die gleichen wie bei der Anwendung konventioneller Tabletten sind.
Jede Metoprololsuccinat - 1 A Pharma Retardtablette enthält eine große Anzahl von Pellets, die Metoprololsuccinat kontrolliert freisetzen. Jedes Pellet ist mit einem Polymerfilm überzogen, der die Freisetzungsrate von Metoprolol kontrolliert.

Verteilung
Nur ein kleiner Anteil von Metoprolol, ca. 10 %, wird an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt 5,5 l/kg.
Eine Retardtablette zerfällt schnell und das Retardgranulat verteilt sich im Gastrointestinaltrakt, wobei Metoprolol über 20 Stunden kontinuierlich freigesetzt wird. Nach einer 1-mal täglichen Gabe wird eine maximale Metoprololplasmakonzentration erreicht, die etwa doppelt so hoch ist, wie die minimalen Plasmaspiegel.

Biotransformation
Die Metabolisierung von Metoprolol erfolgt durch Oxidation in der Leber. Die 3 bekannten Hauptmetaboliten zeigten keine klinisch signifikante Betarezeptoren-blockierende Wirkung.
Metoprolol wird überwiegend, jedoch nicht ausschließlich über das Leberenzym Cytochrom (CYP) 2D6 metabolisiert. Aufgrund des Polymorphismus des CYP 2D6-Gens schwanken die Metabolisierungsraten interindividuell, wobei langsame Metabolisierer (ca. 7 – 8 %) höhere Plasmakonzentrationen und eine langsamere Elimination zeigen als schnelle Metabolisierer. Bei den einzelnen Patienten sind jedoch die Plasmakonzentrationen stabil und reproduzierbar.

Elimination
Mehr als 95 % einer oralen Dosis werden im Urin ausgeschieden. Ca. 5 % der Dosis, in Einzelfällen bis zu 30 %, werden unverändert ausgeschieden. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt im Durchschnitt 3,5 Stunden (Bereich 1 – 9 Stunden). Die Gesamt-Clearance beträgt ca. 1 Liter/min.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten unterscheidet sich die Pharmakokinetik von Metoprolol nicht signifikant von der von jüngeren Patienten.

Nierenfunktionsstörung
Die systemische Verfügbarkeit und die Elimination von Metoprolol sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz normal. Die Elimination der Metaboliten ist jedoch langsamer. Bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) unter 5 ml/min wurde eine signifikante Akkumulation der Metaboliten beobachtet. Dies führt jedoch zu keiner Verstärkung der Betarezeptoren-blockierenden Wirkung von Metoprolol.

Kinder
Das pharmakokinetische Profil von Metoprolol bei pädiatrischen hypertensiven Patienten im Alter von 6 – 17 Jahren ähnelt der zuvor beschriebenen Pharmakokinetik bei Erwachsenen. Metoprolol scheinbare orale Clearance (CL/F) stieg linear mit dem Körpergewicht.

Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Bioverfügbarkeit von Metoprolol zunehmen und die Gesamt-Clearance abnehmen. Die Zunahme der Bioverfügbarkeit wird jedoch nur bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Leberfunktion oder einem portokavalen Shunt als klinisch relevant betrachtet. Bei Patienten mit portokavalem Shunt beträgt die Gesamt-Clearance ca. 0,3 Liter/min und die AUC-Werte sind etwa 6-fach höher als bei gesunden Patienten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

• Akute Toxizität
Maus: oral LD₅₀ 870 mg/kg KG
Ratte: oral LD₅₀ 2.500 – 3.750 mg/kg KG

• Chronische Toxizität
Hund: oral 2-mal 40 mg/kg KG über 3 Monate ohne toxische Schädigung.
Untersuchungen zur chronischen Toxizität an verschiedenen Tierspezies erbrachten keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte.

• Kanzerogenität
Es liegen Ergebnisse von Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen vor, aus denen sich kein kanzerogenes Potenzial für den Menschen ableiten lässt.

• Mutagenität
Metoprolol wurde keiner ausführlichen Mutagenitätsprüfung unterzogen; bisherige Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

• Reproduktionstoxikologie
Untersuchungen an zwei Tierspezies (Ratte, Kaninchen) haben keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften von Metoprolol ergeben.

Für den Menschen liegen keine Erkenntnisse über die Sicherheit einer Anwendung im 1. und 2. Trimester der Schwangerschaft vor. Bei der Anwendung von Metoprolol in den letzten drei Monaten der Schwangerschaft sind bei bisher ca. 100 Mutter-Kind-Paaren keine Schädigungen der Neugeborenen beobachtet worden.
Metoprolol ist plazentagängig. Zum Zeitpunkt der Geburt sind die Serumkonzentrationen von Mutter und Kind vergleichbar. In der Muttermilch erreicht Metoprolol das Dreifache der gleichzeitig bei der Mutter gemessenen Serumkonzentration. Bei täglicher Einnahme von 200 mg Metoprolol werden ca. 225 Mikrogramm Metoprolol pro Liter Milch ausgeschieden. Diese Menge Metoprolol hat in klinischen Untersuchungen zu keinen Anzeichen einer Betablockade beim Säugling geführt.
Beta-Blocker haben bei Tieren kein teratogenes Potenzial gezeigt, verminderten jedoch den Blutfluss in der Nabelschnur, verzögerten das Wachstum, verringerten die Ossifikation und erhöhten die Häufigkeit von Todesfällen bei Föten und nach der Geburt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

• mikrokristalline Cellulose (E 460)
• Crospovidon
• Glucose
• Hypromellose
• Lactose-Monohydrat
• Macrogol 4000
• Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
• Maisstärke
• Polyacrylat
• hochdisperses Siliciumdioxid
• Sucrose
• Talkum
• Titandioxid (E 171)

Zusätzlich für Metoprololsuccinat - 1 A Pharma 95 mg Retardtabletten
• Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Stand

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

18 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Retardtabletten sind in PP-Aluminiumblisterpackungen oder PVC/Aclar-Aluminiumblisterpackungen verpackt und in eine Faltschachtel eingeschoben.
Packungsgrößen: 30, 50 und 100 Retardtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen oder Packungstypen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

1 A Pharma GmbH
Industriestraße 18
83607 Holzkirchen
Telefon: (08024) 908-3030
E-Mail: medwiss@1apharma.com

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Metoprololsuccinat - 1 A Pharma 23,75 mg Retardtabletten
61499.00.00
Metoprololsuccinat - 1 A Pharma 47,5 mg Retardtabletten
61499.01.00
Metoprololsuccinat - 1 A Pharma 95 mg Retardtabletten
61499.02.00
Metoprololsuccinat - 1 A Pharma 142,5 mg Retardtabletten
61499.03.00
Metoprololsuccinat - 1 A Pharma 190 mg Retardtabletten
61499.04.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassungen
01. März 2005
Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen
04. November 2013

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2022