5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe
Urologika, Mittel bei häufiger Blasenentleerung und Harninkontinenz

ATC-Code
G04B D06

Wirkungsweise
Muskulotrope Spasmolyse durch Hemmung des Calcium-Einstroms und Modulation des intrazellulären Calciums in der glatten Muskulatur der Harnblase.
Hemmung der efferenten Bahnen des Nervus pelvicus durch anticholinerge Wirkung.

Pharmakodynamische Wirkungen
Am Tier bewirkt Propiverinhydrochlorid eine dosisabhängige Abnahme des intravesikalen Drucks und eine Erhöhung der Blasenkapazität. Der Effekt beruht auf der Summe der pharmakologischen
Eigenschaften von Propiverin und drei aktiven Harnmetaboliten, wie an isolierten Detrusorstreifen von Mensch und Tier gezeigt werden konnte.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Eigenschaften der aktiven Substanz
Propiverin wird fast vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Es unterliegt einem extensiven First-Pass-Metabolismus. Wirkungen an den Zellen der glatten Muskulatur der Harnblase sind durch den Wirkstoff sowie durch drei aktive Metabolite bedingt, die schnell in den Urin ausgeschieden werden.

Resorption
Nach oraler Gabe von Mictonorm Uno 30 mg wird Propiverin aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und erreicht maximale Plasmakonzentrationen nach 9,9 Stunden.
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Mictonorm Uno 30 mg beträgt 60,8 ± 17,3 % (arithmetischer Mittelwert aus AUC_{0 - ∞} (p.o.) / AUC_{0 - ∞} (i.v.)).
Nahrungsmittelaufnahme hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Propiverin. Die Bioverfügbarkeit von Propiverin nach Nahrungsmittelaufnahme betrug 99 % im Vergleich zum Nüchternwert. Die Gabe der Hartkapsel führt zu C_max-Werten von ca. 70 ng/ml, die innerhalb von 9,5 Stunden nach Gabe erreicht werden. Die C_max-Werte des Hauptmetaboliten Propiverin-Noxid werden durch Nahrungsmittel leicht erhöht (f = 1,26), die absorbierte Menge bleibt unverändert. Propiverin-N-oxid zeigte für alle pharmakokinetischen Parameter 90 % Konfidenzintervall innerhalb der akzeptierten Grenzen. Einschränkungen der Gabe in Bezug zur Nahrungsmittelaufnahme sind deshalb nicht notwendig.

Verteilung
Nach Gabe von Mictonorm Uno 30 mg wird ein Steady state (Fließgleichgewicht) nach 4 bis 5 Tagen auf einem höheren Konzentrationsniveau als nach einer Einzelgabe erreicht (C_Mittelwert = 71 ng/ml).
Das Verteilungsvolumen wurde bei 21 gesunden Probanden nach intravenöser Gabe von Propiverinhydrochlorid bestimmt und lag zwischen 125 und 473 l (Mittelwert 279 l), was darauf hindeutet, dass eine große Menge des verfügbaren Propiverins in periphere Kompartimente verteilt wird. Die Plasmaprotein-Bindung beträgt 90 - 95 % für die Stammverbindung und etwa 60 % für den Hauptmetaboliten.

Pharmakokinetische Eigenschaften (geometrische Mittelwerte; ± SD-Intervall) von Propiverin bei 10 gesunden Probanden nach Einmalgabe von Mictonorm Uno 30 mg und Mictonorm Uno 45 mg

Dosis [mg]	30	45
AUC0-∞ [ng⋅h/ml]	1378 (903; 2104)	1909 (1002; 3639)
Cmax [ng/ml]	60,6 (41,5; 88,6)	80,0 (41,8; 152,1)
t1/2 [h]	14,2 (10,8; 18,6)	16,3 (13,9; 19,2)
tmax [h]	9,9 ± 2,4	9,9 ± 2,4

Plasmakonzentrationen von Propiverin bei 10 gesunden Probanden nach Einmalgabe von Mictonorm Uno 30 mg und Mictonorm Uno 45 mg:



Steady-state-Eigenschaften von Propiverin nach wiederholter Gabe von Mictonorm Uno 45 mg (s.i.d. über 7 Tage) an 24 gesunden Probanden:

	Mittelwert (geometrisch)	± SD­ Intervall
AUC0-24h [ng⋅h/ml]	1711	1079; 2713
PTF [%]	109,4	81,2; 147,5
Cav [ng/ml]	71	45,0; 113,0
Cmax [ng/ml]	105	71; 155
Cmin [ng/ml]	29	20; 42
t1/2 [h]	20,4	12,8; 32,3
tmax [h]	7,3	± 2,5

Plasmakonzentrationen von Propiverin am Tag 7 und Tal-Plasmaspiegel nach wiederholter Gabe von Mictonorm Uno 45 (s.i.d. über 7 Tage) bei 24 gesunden Probanden:



Biotransformation
Propiverin wird extensiv durch intestinale und hepatische Enzyme metabolisiert. Der Hauptabbauweg schließt die Oxidation des Piperidyl-N ein und wird durch CYP 3A4 und die Flavin-haltigen Monooxygenasen (FMO) 1 und 3 vermittelt und führt zur Bildung des deutlich weniger aktiven N-Oxids, dessen Plasmakonzentration die der Ausgangssubstanz deutlich übersteigt. Vier Metaboliten wurden im Urin nachgewiesen, drei davon sind pharmakologisch aktiv und können zur therapeutischen Wirksamkeit von Mictonorm Uno 30 mg Hartkapseln beitragen.
In vitro ist eine geringfügige Hemmung von CYP 3A4 und CYP 2D6 messbar, die bei Konzentrationen auftritt, die die therapeutischen Plasmakonzentrationen um das 10- bis 100-fache übersteigen (siehe 4.5.).

Elimination
Nach oraler Gabe von 30 mg ¹⁴C-Propiverinhydrochlorid an gesunde Probanden wurden innerhalb von 12 Tagen 60 % der Radioaktivität im Urin und 21 % der Radioaktivität in den Faeces gefunden. Weniger als 1 % einer oralen Gabe wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die mittlere totale Clearance nach einmaliger Gabe von 30 mg beträgt 371 ml/min (191 - 870 ml/ min).

Linearität/Nichtlinearität
Die pharmakokinetischen Parameter von Propiverin und Propiverin-N-Oxid nach oraler Gabe von 10 – 45 mg Propiverinhydrochlorid stehen in einem linearen Zusammenhang mit der Dosis.

Korrelation zwischen oraler Dosis von Propiverin mit veränderter Wirkstofffreisetzung und resultierender AUC_{0 - ∞}:



Korrelation zwischen oraler Dosis von Propiverin mit veränderter Wirkstofffreisetzung und resultierender C_max:


Eigenschaften bei Patienten
Nierenfunktionseinschränkung
Aus einer Untersuchung mit einmaliger Gabe von Mictonorm Uno 30 mg Hartkapseln an 12 Patienten mit einer Kreatininclearance <30 ml/min wurde geschlussfolgert, dass eine schwere Nierenfunktionseinschränkung die Eliminierung von Propiverin und seinem Hauptmetaboliten Propiverin-N-Oxid nicht wesentlich ändert. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
Leberinsuffizienz:
Verglichen mit 12 gesunden Kontrollpersonen war die Steady-state-Pharmakokinetik ähnlich der von 12 Patienten mit milder bis moderater Leberfunktionseinschränkung durch eine Fettleber. Für schwere Leberfunktionseinschränkungen liegen keine Daten vor.
Alter:
Der Vergleich von Tal-Plasmakonzentrationen während des Steady state zeigt keinen Unterschied zwischen älteren Patienten (60 – 85 Jahre; Mittelwert 68) und jungen gesunden Probanden. Das Verhältnis der Muttersubstanz zum Metaboliten bleibt bei älteren Patienten unverändert, was darauf hindeutet, dass die metabolische Umsetzung von Propiverin in seinen Hauptmetaboliten Propiverin-N-Oxid nicht altersabhängig oder nicht limitierend bei der Gesamtausscheidung ist.
Da in einer GCP-konformen Studie die Bioäquivalenz von Mictonorm 15 mg überzogenen Tabletten t.i.d. und Mictonorm Uno 45 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung s.i.d. gezeigt werden konnte, kann dasselbe für Mictonorm Uno 30 mg geschlussfolgert werden.
Glaukom-Patienten:
Die Behandlung mit Mictonorm Uno 30 mg führt nicht zu einer Erhöhung des Augeninnendrucks bei Patienten mit Weitwinkelglaukom und bei Patienten mit behandeltem (kontrolliertem) Engwinkelglaukom. Dies wurde in 2 Placebo kontrollierten Studien mit Mictonorm 15 mg überzogene Tabletten t.i.d. über 7 Tage gezeigt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Langzeituntersuchungen mit oraler Gabe an zwei Säugetierarten waren die wichtigsten behandlungsbezogenen Effekte Veränderungen in der Leber (einschließlich Erhöhung der Leberenzyme). Diese waren durch Leberhypertrophie und -verfettung gekennzeichnet. Die Verfettung war nach Abbruch der Behandlung reversibel. Es wurden keine Effekte auf die Fruchtbarkeit und das Fortpflanzungsverhalten in Studien mit männlichen und weiblichen Ratten beobachtet. In Untersuchungen an trächtigen Weibchen kam es bei hochdosierter oraler Verabreichung des Wirkstoffes zu einer verzögerten Skelettentwicklung bei den Nachkommen. Bei laktierenden Säugetieren wurde Propiverin in die Milch ausgeschieden.
Es wurde kein Hinweis auf Mutagenität gefunden. Eine Karzinogenitätsstudie an Mäusen zeigte bei hoher Dosierung eine erhöhte Inzidenz an hepatozellulären Adenomen und Karzinomen bei männlichen Tieren. In einer Karzinogenitätsstudie an Ratten traten bei hoher Dosierung bei männlichen Tieren hepatozelluläre Adenome, Nierenadenome und Harnblasenpapillome auf, während bei weiblichen Tieren bei hoher Dosierung endometrische Bindegewebspolypen auftraten. Alle Tumore wurden jedoch als artspezifisch und daher nicht als klinisch relevant eingeschätzt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pellets: Citronensäure, Povidon, Laktose-Monohydrat, Talkum, Triethylcitrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copo-lymer (1:1), Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:2), Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ A), Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ B).
Hartkapsel: Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid (E 172), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blister aus PVC/PVDC und Aluminiumfolie in Schachteln mit 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 98, 100, 112, 140 oder 280 Kapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

APOGEPHA Arzneimittel GmbH
Kyffhäuserstr. 27
01309 Dresden
Tel.: 0351 3363-3
Fax: 0351 3363-440
info@apogepha.de
www.apogepha.de

8. Zulassungsnummer(n)

67018.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

02.02.2007 / 12.01.2012

10. Stand der Information

Oktober 2020

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig