2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 2,5 mg Naratriptan (als 2,78 mg Naratriptanhydrochlorid).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 61 mg Lactose.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Grüne, runde Filmtablette mit abgeschrägtem Rand.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Akute Behandlung der Kopfschmerzphase bei Migräneanfällen mit und ohne Aura, nach der Erstdiagnose einer Migräne durch einen Arzt.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Naratriptan HEXAL bei Migräne sollte so früh wie möglich nach Auftreten des Migränekopfschmerzes angewendet werden, ist aber auch bei Einnahme zu einem späteren Zeitpunkt wirksam.
Naratriptan HEXAL bei Migräne soll nicht prophylaktisch angewendet werden.
Dosierung
Erwachsene (18-65 Jahre)
Die empfohlene Dosis von Naratriptan HEXAL bei Migräne beträgt 1 Filmtablette, entsprechend 2,5 mg Naratriptan. Falls die Migräneschmerzen nach anfänglicher Besserung erneut auftreten, kann eine weitere Filmtablette eingenommen werden, vorausgesetzt, es sind mindestens 4 Stunden nach Einnahme der 1. Filmtablette vergangen. Die Gesamtdosis sollte 2 Filmtabletten zu 2,5 mg innerhalb von 24 Stunden nicht überschreiten.
Spricht ein Patient auf die 1. Dosis Naratriptan HEXAL bei Migräne nicht an, sollte für denselben Anfall keine weitere Dosis eingenommen werden, da davon kein Nutzen zu erwarten ist. Bei nachfolgenden Migräneanfällen kann Naratriptan HEXAL bei Migräne jedoch wieder angewendet werden.
Kinder und Jugendliche
Nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren anwenden.
Jugendliche (12-17 Jahre)
In einer klinischen Studie wurde bei Jugendlichen ein sehr hoher Placeboeffekt beobachtet. Die Wirksamkeit von Naratriptan in dieser Altersgruppe wurde nicht nachgewiesen.
Kinder (unter 12 Jahre)
Es sind keine Daten für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren vorhanden.
Ältere Patienten (über 65 Jahre)
Nicht bei Patienten über 65 Jahre anwenden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Naratriptan bei Patienten über 65 Jahre wurde bisher nicht untersucht.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die tägliche Höchstdosis für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion beträgt 1 Naratriptan 2,5 mg Filmtablette. Die Anwendung von Naratriptan bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Die tägliche Höchstdosis für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion beträgt 1 Naratriptan 2,5 mg Filmtablette. Die Anwendung von Naratriptan bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Art der Anwendung
Naratriptan HEXAL bei Migräne wird unzerkaut mit Wasser eingenommen.
4.3 Gegenanzeigen
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• vorangegangener Herzinfarkt, ischämische Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina/koronare Vasospasmen, periphere Durchblutungsstörungen, Patienten mit Symptomen oder Anzeichen einer ischämischen Herzkrankheit
• Schlaganfall oder vorübergehende ischämische Attacken (TIA) in der Anamnese
• mittelschwere bis schwere Hypertonie, milde unkontrollierte Hypertonie
• schwere Nieren- (Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min) oder Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-C-Klassifizierung)
• gleichzeitige Anwendung von Ergotamin, Ergotaminderivaten (einschließlich Methysergid) und anderen Triptanen/5-Hydroxytryptamin-1-(5-HT1-)Rezeptoragonisten mit Naratriptan
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Naratriptan HEXAL bei Migräne darf nur dann angewendet werden, wenn eine Migräne eindeutig von einem Arzt diagnostiziert wurde.
Wenn der Migräne-Patient nicht auf die erste Tablette Naratriptan HEXAL bei Migräne anspricht, kann der Anfall mit einfachen Analgetika behandelt werden. Zudem sollte die Diagnose „Migräne“ ärztlich überprüft werden.
Die empfohlene Dosis von Naratriptan sollte nicht überschritten werden.
Naratriptan ist nicht zur Anwendung bei hemiplegischer, Basilar- oder ophthalmoplegischer Migräne angezeigt.
Migräne-Patienten, bei denen die typischen Kopfschmerzen über 24 Stunden anhalten, sollten ihren Arzt konsultieren.
Migräne-Patienten, bei denen sich die Ausprägung der Symptome verändert hat oder die Anfälle häufiger auftreten, länger andauern oder schwerer verlaufen, sowie Migräne-Patienten, bei denen die Symptome zwischen den Attacken nicht vollständig verschwinden, sollten ihren Arzt konsultieren.
Wie bei anderen Therapeutika zur Akutbehandlung der Migräne sollten andere potentiell schwerwiegende neurologische Erkrankungen vor der Kopfschmerzbehandlung von Patienten, bei denen bisher keine Migräne diagnostiziert wurde, und von Migränepatienten mit atypischen Symptomen (z. B. motorische Schwäche auf einer Körperseite, Doppeltsehen, unbeholfene und unkoordinierte Bewegungen, Tinnitus, Bewusstseinsstörungen, anfallsartige Bewegungen oder plötzliches Auftreten von Hautausschlägen gemeinsam mit Kopfschmerzen) ausgeschlossen werden. Es ist zu beachten, dass bei Migränepatienten möglicherweise ein erhöhtes Risiko für bestimmte zerebrovaskuläre Ereignisse (z. B. Schlaganfall oder vorübergehende ischämische Attacken) besteht.
Wenn die Migränesymptome zum ersten Mal im Alter von über 50 Jahren auftreten, sollten diese Patienten ihren Arzt konsultieren, da möglicherweise eine gravierendere Ursache zugrunde liegen kann.
Migräne-Patienten, bei denen vier oder mehr Anfälle pro Monat auftreten, sollten für eine weitergehende Behandlung an einen Arzt verwiesen werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Naratriptan bei Anwendung während der Auraphase vor Eintritt des Migränekopfschmerzes müssen noch nachgewiesen werden.
Nach Einnahme von Naratriptan kann es zu vorübergehenden, manchmal intensiven Schmerzen und Engegefühl im Brustkorb kommen, die in den Halsbereich ausstrahlen können (siehe Abschnitt 4.8). Wenn vermutet wird, dass diese Symptome auf eine ischämische Herzkrankheit hinweisen, muss sofort eine ärztliche Untersuchung durchgeführt werden und es dürfen keine weiteren Dosen von Naratriptan HEXAL bei Migräne eingenommen werden, bis ein Arzt dies für angemessen hält.
Ohne vorhergehende Beurteilung der Risikofaktoren für eine Herzerkrankung durch einen Arzt sollte Naratriptan HEXAL bei Migräne nicht angewendet werden. Dies ist besonders zu beachten bei postmenopausalen Frauen und bei Männern über 40 Jahren. Risikofaktoren für Herzkrankheiten sind u. a. ein erhöhter Cholesterinspiegel, regelmäßiges Rauchen oder eine Nikotinersatztherapie, deutliches Übergewicht, Diabetes oder ein Verwandter ersten Grades, bei dem vor dem 60. Lebensjahr eine Herzkrankheit aufgetreten ist. Jeder, bei dem drei oder mehr dieser Risikofaktoren bestehen, ist für die Anwendung von freiverkäuflichen Triptanen nicht geeignet.
Möglicherweise wird jedoch trotz dieser Untersuchung nicht jeder Patient erkannt, bei dem eine Herzerkrankung vorliegt. In sehr seltenen Fällen sind schwerwiegende kardiale Ereignisse auch bei Patienten ohne zugrunde liegende kardiovaskuläre Erkrankung aufgetreten, wenn 5-HT1-Rezeptoragonisten verabreicht wurden.
Es gab Berichte über ein Serotonin-Syndrom (einschließlich Bewusstseinsveränderungen, autonomer Instabilität und neuromuskulärer Störungen) nach gleichzeitiger Behandlung mit Triptanen und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI). Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Naratriptan und einem SSRI oder SNRI aus medizinischen Gründen erforderlich ist, wird insbesondere zu Beginn der Behandlung, bei Dosissteigerungen oder bei Zufügung eines weiteren serotonergen Arzneimittels zu einer angemessenen Überwachung des Patienten geraten (siehe Abschnitt 4.5).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Triptanen und pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können möglicherweise häufiger Nebenwirkungen auftreten.
Naratriptan enthält eine Sulfonamid-Komponente. Daher besteht das theoretische Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit auf Sulfonamide.
Frauen mit Migräne, die gleichzeitig kombinierte orale Kontrazeptiva einnehmen, haben ein erhöhtes Risiko für einen Schlaganfall. Sie sollten ihren Arzt um Rat fragen, wenn die Anfälle erst seit kurzem auftreten (innerhalb der letzten 3 Monate), die Symptome sich verschlechtert haben oder sie unter Migräne mit Aura leiden.
Die dauerhafte Anwendung jedes Kopfschmerzmittels kann die Kopfschmerzen verstärken. Wenn dieser Fall eintritt oder ein diesbezüglicher Verdacht besteht, sollte medizinischer Rat eingeholt und die Behandlung beendet werden. Die Diagnose von Kopfschmerz bei Arzneimittelübergebrauch sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die häufig oder täglich Kopfschmerzen haben, obwohl (oder gerade weil) sie regelmäßig Kopfschmerzmittel anwenden.
Naratriptan HEXAL bei Migräne enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Naratriptan HEXAL bei Migräne nicht einnehmen.
Naratriptan HEXAL bei Migräne enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Orale Kontrazeptiva vermindern die Gesamtclearance von Naratriptan um 30 % und Rauchen erhöht die Gesamtclearance um 30 %. Dosisanpassungen sind jedoch nicht erforderlich.
Da 60 % des Naratriptans durch aktive renale Sekretion über die Niere ausgeschieden werden, entsprechend etwa 30 % der Gesamtclearance, können Wechselwirkungen mit anderen renal sezernierten Arzneimitteln möglich sein. Aufgrund des Sicherheitsprofils von Naratriptan ist die Hemmung der Naratriptan-Ausscheidung jedoch wahrscheinlich von untergeordneter Bedeutung, während die Möglichkeit, dass Naratriptan die Ausscheidung anderer aktiv sezernierter Arzneimittel hemmt, beachtet werden sollte.
Die Datenlage zu Wechselwirkungen mit Ergotamin, ergotaminhaltigen Präparaten, Dihydroergotamin (DHE) oder Sumatriptan ist begrenzt. Theoretisch besteht die Möglichkeit, dass das Risiko koronarer Vasospasmen bei gleichzeitiger Einnahme dieser Arzneimittel mit 5-HT1-Rezeptoragonisten steigt (siehe Abschnitt 4.3).
Nach der Einnahme von Naratriptan sollten mindestens 24 Stunden vergangen sein, bevor ein ergotaminhaltiges Präparat oder ein anderes Triptan/anderer 5-HT1-Rezeptoragonist verabreicht wird. Umgekehrt sollten mindestens 24 Stunden zwischen der Anwendung eines ergotaminhaltigen Präparates und der Einnahme von Naratriptan liegen.
Es wurde über Patienten berichtet, die nach der Anwendung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) und Triptanen Symptome eines Serotonin-Syndroms (einschließlich Bewusstseinsveränderungen, autonomer Instabilität und neuromuskulärer Störungen) zeigten (siehe Abschnitt 4.4).
Klinische Studien ließen keine Wechselwirkungen mit Alkohol oder der Nahrung erkennen.
Naratriptan inhibiert keine Monoaminoxidase-Enzyme, daher werden Wechselwirkungen mit Monoaminoxidasehemmern nicht erwartet. Zusätzlich lässt die begrenzte Metabolisierung von Naratriptan und das weite Spektrum von Cytochrom-P450-Isoenzymen, die daran beteiligt sind, vermuten, dass signifikante Arzneimittelwechselwirkungen mit Naratriptan unwahrscheinlich sind (siehe Abschnitt 5.2 ).
Klinische Studien erbrachten keinen Hinweis auf pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Beta-Rezeptorenblockern, trizyklischen Antidepressiva oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Die Sicherheit dieses Arzneimittels bei der Anwendung während der Schwangerschaft wurde bisher nicht belegt. Studien an Tieren ergaben keinen Hinweis auf direkte teratogene Wirkungen. Bei Kaninchen wurden jedoch Verzögerungen bei der fetalen Knochenbildung und mögliche Wirkungen auf die embryonale Lebensfähigkeit beobachtet. Die Anwendung von Naratriptan sollte bei Schwangeren nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter größer ist als jedes mögliche Risiko für das ungeborene Kind.
Stillzeit
Naratriptan und/oder substanzbezogene Metaboliten gehen in die Milch laktierender Ratten über. Vorübergehende Wirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung neonataler Ratten wurden nur dann beobachtet, wenn die Exposition der Muttertiere die maximale Exposition für den Menschen ausreichend überstieg.
Es wurden keine Untersuchungen an stillenden Frauen durchgeführt, um den Übergang von Naratriptan in die Muttermilch zu bestimmen. Es wird empfohlen, bis 24 Stunden nach der Einnahme nicht zu stillen, um eine Wirkstoffaufnahme des Säuglings zu minimieren.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei Patienten, die Tätigkeiten durchführen, die eine erhöhte Aufmerksamkeit erfordern (wie Autofahren oder das Bedienen von Maschinen) ist jedoch Vorsicht geboten, da während eines Migräneanfalls oder durch dessen Behandlung mit Naratriptan Benommenheit und andere Symptome auftreten können.
4.8 Nebenwirkungen
Einige der Symptome, die als Nebenwirkungen berichtet wurden, können auch durch den Migräneanfall selbst bedingt sein. Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Organsystemen und Häufigkeit aufgeführt.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
Sehr häufig: ≥ 1/10
Häufig: ≥ 1/100 bis < 1/10
Gelegentlich: ≥ 1/1.000 bis < 1/100
Selten: ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000
Sehr selten: < 1/10.000
Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
Häufige und gelegentliche Nebenwirkungen wurden von Daten aus klinischen Studien abgeleitet. Sehr seltene Nebenwirkungen wurden im Allgemeinen aus Spontanberichten abgeleitet.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen von Hautreaktionen bis hin zu Anaphylaxie
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Gefühl von Kribbeln. Dies ist gewöhnlich von kurzer Dauer, kann schwerwiegend sein und kann jeden Körperteil betreffen einschließlich Brustraum und Hals. Schwindel, Schläfrigkeit
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Sehstörungen
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Bradykardie, Tachykardie, Herzklopfen
Sehr selten: Spasmen der Koronararterien, transiente ischämische EKG-Veränderungen, Angina pectoris, Myokardinfarkt
Gefäßerkrankungen
Sehr selten: periphere vaskuläre Ischämie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen
Selten: ischämische Kolitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Selten: Hautausschlag, Urtikaria, Juckreiz, Gesichtsödeme
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Hitzegefühl, Unwohlsein
Gelegentlich: Schmerzen, Schweregefühl, Druck- oder Engegefühl.
Diese Symptome sind gewöhnlich vorübergehend, können intensiv sein und jeden Körperteil, einschließlich Brust- und Halsbereich, betreffen.
Untersuchungen
Gelegentlich: Blutdruckanstieg um ca. 5 mm Hg (systolisch) und 3 mm Hg (diastolisch) während der ersten 12 Stunden nach der Anwendung
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Im Falle einer Überdosierung muss sofort medizinische Hilfe in Anspruch genommen werden.
Symptome und Anzeichen
Die Anwendung einer hohen Dosis von 25 mg Naratriptan bei einem gesunden männlichen Patienten führte zu einem Blutdruckanstieg um bis zu 71 mm Hg und zu Nebenwirkungen einschließlich Benommenheit, Spannungen im Nacken, Müdigkeit und Verlust der Koordination. Der Blutdruck ging nach 8 Stunden ohne pharmakologische Intervention wieder auf seinen Ausgangswert zurück.
Behandlung
Falls es zu einer Überdosierung mit Naratriptan kommt, sollte der Patient für mindestens 24 Stunden überwacht und gegebenenfalls symptomatisch behandelt werden.
Es ist nicht bekannt, welche Wirkung Hämo- oder Peritonealdialyse auf den Plasmaspiegel von Naratriptan haben.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Migränemittel; Selektive Serotonin-5HT1-Rezeptoragonisten
ATC-Code: N02CC02
Wirkmechanismus
Naratriptan ist ein selektiver Agonist der 5-Hydroxytryptamin-1-(5-HT1-)Rezeptoren, die eine vaskuläre Kontraktion bewirken. Dieser Rezeptor wurde vorwiegend in intrakraniellen (zerebralen und duralen) Blutgefäßen gefunden. Naratriptan besitzt eine hohe Affinität zu klonierten humanen 5-HT1B- und 5-HT1D-Rezeptoren. Vom humanen 5-HT1B-Rezeptor nimmt man an, dass er mit dem vaskulären 5-HT1-Rezeptor, der die Kontraktion intrakranialer Gefäße auslöst, identisch ist. Naratriptan zeigt wenig oder keine Wirkung auf andere 5-HT-Rezeptor-Subtypen (5-HT2, 5-HT3, 5-HT4 und 5-HT7).
Pharmakodynamische Wirkungen
Bei Tieren führt Naratriptan selektiv zu einer Verminderung der arteriellen Durchblutung in den Karotisgefäßen. Dieser Kreislauf versorgt die extrakraniellen und intrakraniellen Gewebe wie z. B. die Hirnhaut und das Weiten dieser Gefäße und/oder die Bildung von Ödemen in ihnen wird als zugrundeliegender Mechanismus für Migräne beim Menschen vermutet. Zusätzlich weisen experimentelle Untersuchungen an Tieren darauf hin, dass Naratriptan die Aktivität des Trigeminus-Nervs inhibiert. Diese beiden Mechanismen tragen wahrscheinlich zur Wirkung von Naratriptan bei der Migräne beim Menschen bei.
In klinischen Studien erfolgt der Wirkungseintritt nach 1 Stunde und die maximale Wirkung tritt nach 4 Stunden ein. Die initiale Wirksamkeit von 2,5 mg Naratriptan war etwas niedriger als die von 100 mg Sumatriptan. Die Wirksamkeit über 24 Stunden war jedoch bei beiden Wirkstoffen ähnlich, während die Nebenwirkungsrate nach Einnahme von 2,5 mg Naratriptan in klinischen Studien etwas niedriger war als nach 100 mg Sumatriptan. Es wurden keine Vergleichsstudien zwischen 2,5 mg Naratriptan und 50 mg Sumatriptan durchgeführt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Verabreichung von Naratriptan treten maximale Plasmakonzentrationen nach 2-3 Stunden ein. Nach Einnahme einer Naratriptan 2,5 mg Tablette beträgt Cmax ca. 8,3 ng/ml (95 % Cl: 6,5-10,5 ng/ml) bei Frauen und 5,4 ng/ml (95 % Cl: 4,7-6,1 ng/ml) bei Männern.
Die orale Bioverfügbarkeit beträgt bei Frauen 74 % und bei Männern 63 %. Dies führt nicht zu Unterschieden in der Wirksamkeit und Verträglichkeit im klinischen Gebrauch. Daher ist eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung nicht erforderlich.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Naratriptan liegt bei 170 Liter. Die Plasmaproteinbindung ist gering (29 %).
Biotransformation
Naratriptan wird hauptsächlich in den Urin ausgeschieden, wo ein Anteil von 50 % der Dosis in unveränderter Form und von 30 % der Dosis als inaktive Metaboliten wiedergefunden wird.
In vitro wurde Naratriptan durch ein weites Spektrum von Cytochrom-P450-Isoenzymen metabolisiert. Daher werden keine signifikanten metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Naratriptan erwartet (siehe Abschnitt 4.5).
Naratriptan inhibiert keine Cytochrom-P450-Enzyme. Ob Naratriptan ein induzierendes Potenzial in Hinsicht auf humane Isoenzyme besitzt, ist nicht bekannt, jedoch wurden keine signifikanten Änderungen in der Expression von hepatischen Cytochrom-P450-Isoformen bei Ratten beobachtet.
Elimination
Die mittlere Clearance nach intravenöser Verabreichung betrug 470 ml/min bei Männern und 380 ml/min bei Frauen. Die renale Clearance ist bei Männern und Frauen ähnlich und beträgt 220 ml/min. Damit ist sie höher als die glomeruläre Filtrationsrate. Dieser Befund führt zu der Annahme, dass Naratriptan in den Nierentubuli aktiv sezerniert wird.
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit (t1⁄2) liegt bei 6 Stunden.
Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei gesunden älteren Probanden (n = 12) waren die Clearance im Vergleich zu gesunden jungen Probanden (n = 12) der gleichen Studie um bis zu 26 % erniedrigt und die AUC um bis zu 30 % erhöht (siehe Abschnitt 4.2).
Geschlecht
AUC und Cmax von Naratriptan waren bei Männern im Vergleich zu Frauen um ca. 35 % niedriger, möglicherweise durch die gleichzeitige Einnahme von oralen Kontrazeptiva, jedoch ohne Unterschied hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit in der klinischen Anwendung. Daher ist eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Naratriptan wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Daher kann die Naratriptan-Exposition bei Patienten mit Nierenerkrankungen erhöht sein. In einer Studie mit männlichen und weiblichen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 18 bis 115 ml/min; n = 15), die in Bezug auf Geschlecht, Alter und Gewicht mit gesunden Probanden (n = 8) vergleichbar waren, waren bei den Patienten mit Nierenfunktionsstörungen t1⁄2 um ca. 80 % erhöht und die Clearance um ca. 50 % reduziert (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Leber spielt bei der Clearance von oral verabreichtem Naratriptan eine untergeordnete Rolle. In einer Studie mit männlichen und weiblichen Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-A- oder -B-Klassifizierung, n = 8), die in Bezug auf Geschlecht, Alter und Gewicht mit gesunden Probanden, die Naratriptan oral erhielten, verglichen wurden, waren bei den Patienten mit Leberfunktionsstörungen t1⁄2 um ca. 40 % erhöht und die Clearance um ca. 30 % reduziert (siehe Abschnitt 4.2).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Präklinische Effekte wurden in Studien zur akuten und chronischen Toxizität nur bei Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen Exposition beim Menschen lagen. In einer Reihe von Standardtests zur Genotoxizität wurden keine Hinweise auf ein genotoxisches Potential von Naratriptan gefunden.
In Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten wurden keine Tumoren gefunden, die für die klinische Anwendung relevant sind.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern
• Mikrokristalline Cellulose
• Lactose
• Croscarmellose-Natrium
• Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug
• Hypromellose (E 464)
• Lactose-Monohydrat
• Titandioxid (E 171)
• Triacetin
• Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
• Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
OPA/Aluminium/PVC/Aluminium-Blisterpackungen mit 2 Filmtabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen
7. INHABER DER ZULASSUNG
Hexal AG
Industriestraße 25
83607 Holzkirchen
Telefon: (08024) 908-0
Telefax: (08024) 908-1290
E-Mail: medwiss@hexal.com
8. ZULASSUNGSNUMMER
75332.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung
11. April 2011
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung
20. Juli 2016
10. STAND DER INFORMATION
Dezember 2023
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Apothekenpflichtig
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Migränemittel; Selektive Serotonin-5HT1-Rezeptoragonisten
ATC-Code: N02CC02
Wirkmechanismus
Naratriptan ist ein selektiver Agonist der 5-Hydroxytryptamin-1-(5-HT1-)Rezeptoren, die eine vaskuläre Kontraktion bewirken. Dieser Rezeptor wurde vorwiegend in intrakraniellen (zerebralen und duralen) Blutgefäßen gefunden. Naratriptan besitzt eine hohe Affinität zu klonierten humanen 5-HT1B- und 5-HT1D-Rezeptoren. Vom humanen 5-HT1B-Rezeptor nimmt man an, dass er mit dem vaskulären 5-HT1-Rezeptor, der die Kontraktion intrakranialer Gefäße auslöst, identisch ist. Naratriptan zeigt wenig oder keine Wirkung auf andere 5-HT-Rezeptor-Subtypen (5-HT2, 5-HT3, 5-HT4 und 5-HT7).
Pharmakodynamische Wirkungen
Bei Tieren führt Naratriptan selektiv zu einer Verminderung der arteriellen Durchblutung in den Karotisgefäßen. Dieser Kreislauf versorgt die extrakraniellen und intrakraniellen Gewebe wie z. B. die Hirnhaut und das Weiten dieser Gefäße und/oder die Bildung von Ödemen in ihnen wird als zugrundeliegender Mechanismus für Migräne beim Menschen vermutet. Zusätzlich weisen experimentelle Untersuchungen an Tieren darauf hin, dass Naratriptan die Aktivität des Trigeminus-Nervs inhibiert. Diese beiden Mechanismen tragen wahrscheinlich zur Wirkung von Naratriptan bei der Migräne beim Menschen bei.
In klinischen Studien erfolgt der Wirkungseintritt nach 1 Stunde und die maximale Wirkung tritt nach 4 Stunden ein. Die initiale Wirksamkeit von 2,5 mg Naratriptan war etwas niedriger als die von 100 mg Sumatriptan. Die Wirksamkeit über 24 Stunden war jedoch bei beiden Wirkstoffen ähnlich, während die Nebenwirkungsrate nach Einnahme von 2,5 mg Naratriptan in klinischen Studien etwas niedriger war als nach 100 mg Sumatriptan. Es wurden keine Vergleichsstudien zwischen 2,5 mg Naratriptan und 50 mg Sumatriptan durchgeführt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Verabreichung von Naratriptan treten maximale Plasmakonzentrationen nach 2-3 Stunden ein. Nach Einnahme einer Naratriptan 2,5 mg Tablette beträgt Cmax ca. 8,3 ng/ml (95 % Cl: 6,5-10,5 ng/ml) bei Frauen und 5,4 ng/ml (95 % Cl: 4,7-6,1 ng/ml) bei Männern.
Die orale Bioverfügbarkeit beträgt bei Frauen 74 % und bei Männern 63 %. Dies führt nicht zu Unterschieden in der Wirksamkeit und Verträglichkeit im klinischen Gebrauch. Daher ist eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung nicht erforderlich.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Naratriptan liegt bei 170 Liter. Die Plasmaproteinbindung ist gering (29 %).
Biotransformation
Naratriptan wird hauptsächlich in den Urin ausgeschieden, wo ein Anteil von 50 % der Dosis in unveränderter Form und von 30 % der Dosis als inaktive Metaboliten wiedergefunden wird.
In vitro wurde Naratriptan durch ein weites Spektrum von Cytochrom-P450-Isoenzymen metabolisiert. Daher werden keine signifikanten metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Naratriptan erwartet (siehe Abschnitt 4.5).
Naratriptan inhibiert keine Cytochrom-P450-Enzyme. Ob Naratriptan ein induzierendes Potenzial in Hinsicht auf humane Isoenzyme besitzt, ist nicht bekannt, jedoch wurden keine signifikanten Änderungen in der Expression von hepatischen Cytochrom-P450-Isoformen bei Ratten beobachtet.
Elimination
Die mittlere Clearance nach intravenöser Verabreichung betrug 470 ml/min bei Männern und 380 ml/min bei Frauen. Die renale Clearance ist bei Männern und Frauen ähnlich und beträgt 220 ml/min. Damit ist sie höher als die glomeruläre Filtrationsrate. Dieser Befund führt zu der Annahme, dass Naratriptan in den Nierentubuli aktiv sezerniert wird.
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit (t1⁄2) liegt bei 6 Stunden.
Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei gesunden älteren Probanden (n = 12) waren die Clearance im Vergleich zu gesunden jungen Probanden (n = 12) der gleichen Studie um bis zu 26 % erniedrigt und die AUC um bis zu 30 % erhöht (siehe Abschnitt 4.2).
Geschlecht
AUC und Cmax von Naratriptan waren bei Männern im Vergleich zu Frauen um ca. 35 % niedriger, möglicherweise durch die gleichzeitige Einnahme von oralen Kontrazeptiva, jedoch ohne Unterschied hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit in der klinischen Anwendung. Daher ist eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Naratriptan wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Daher kann die Naratriptan-Exposition bei Patienten mit Nierenerkrankungen erhöht sein. In einer Studie mit männlichen und weiblichen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 18 bis 115 ml/min; n = 15), die in Bezug auf Geschlecht, Alter und Gewicht mit gesunden Probanden (n = 8) vergleichbar waren, waren bei den Patienten mit Nierenfunktionsstörungen t1⁄2 um ca. 80 % erhöht und die Clearance um ca. 50 % reduziert (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Leber spielt bei der Clearance von oral verabreichtem Naratriptan eine untergeordnete Rolle. In einer Studie mit männlichen und weiblichen Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-A- oder -B-Klassifizierung, n = 8), die in Bezug auf Geschlecht, Alter und Gewicht mit gesunden Probanden, die Naratriptan oral erhielten, verglichen wurden, waren bei den Patienten mit Leberfunktionsstörungen t1⁄2 um ca. 40 % erhöht und die Clearance um ca. 30 % reduziert (siehe Abschnitt 4.2).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Präklinische Effekte wurden in Studien zur akuten und chronischen Toxizität nur bei Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen Exposition beim Menschen lagen. In einer Reihe von Standardtests zur Genotoxizität wurden keine Hinweise auf ein genotoxisches Potential von Naratriptan gefunden.
In Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten wurden keine Tumoren gefunden, die für die klinische Anwendung relevant sind.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern
• Mikrokristalline Cellulose
• Lactose
• Croscarmellose-Natrium
• Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug
• Hypromellose (E 464)
• Lactose-Monohydrat
• Titandioxid (E 171)
• Triacetin
• Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
• Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
OPA/Aluminium/PVC/Aluminium-Blisterpackungen mit 2 Filmtabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen
7. INHABER DER ZULASSUNG
Hexal AG
Industriestraße 25
83607 Holzkirchen
Telefon: (08024) 908-0
Telefax: (08024) 908-1290
E-Mail: medwiss@hexal.com
8. ZULASSUNGSNUMMER
75332.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung
11. April 2011
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung
20. Juli 2016
10. STAND DER INFORMATION
Dezember 2023
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Apothekenpflichtig
