5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Kaliumsparendes Diuretikum und Antihypertonikum
ATC-Code: C 03 EA01
a) Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin-Derivat, das wie andere Diuretika dieser Gruppe primär eine Mehrausscheidung von Elektrolyten bewirkt und sekundär durch das osmotisch gebundene Wasser den Harnfluss vergrößert.
Thiazid-Diuretika hemmen vorwiegend im distalen Tubulus die Natriumreabsorption, wobei maximal etwa 15 % des glomerulär filtrierten Natriums ausgeschieden werden können. Das Ausmaß der Chloridausscheidung entspricht etwa dem der Natriumausscheidung.
Durch Hydrochlorothiazid nimmt auch die Kaliumausscheidung zu, die im Wesentlichen durch die Kaliumsekretion im distalen Tubulus und im Sammelrohr bestimmt wird (vermehrter Austausch zwischen Natrium- und Kalium-Ionen).
Durch hohe Hydrochlorothiazid-Dosen kann Hydrogencarbonat infolge einer Hemmung der Carboanhydratase vermehrt ausgeschieden werden, wodurch der Urin alkalisiert wird.
Durch Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids nicht wesentlich beeinflusst.
Die glomeruläre Filtrationsrate wird initial geringgradig vermindert.
Während der Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid wird die Kalziumausscheidung über die Niere reduziert, so dass eine Hyperkalziämie resultieren kann.
Bei hypertensiven Patienten hat Hydrochlorothiazid einen blutdrucksenkenden Effekt. Der Mechanismus ist bisher noch nicht ausreichend geklärt. Diskutiert wird u. a., dass die gefäßtonusmindernde Wirkung der Thiazid-Diuretika durch Abnahme der Natriumionenkonzentration in der Gefäßwand und damit durch eine verringerte Ansprechbarkeit auf Noradrenalin bedingt ist. Bei chronisch niereninsuffizienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam.
Bei Patienten mit renalem und ADH-sensiblem Diabetes insipidus wirkt Hydrochlorothiazid antidiuretisch.
Die diuretische Wirkdauer beträgt dosisabhängig 10 – 12 Stunden, die antihypertensive Wirkdauer bis zu 24 Stunden.
Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23 – 1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68 – 4;31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95 % Konfidenzintervall: 1,7 – 2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0 – 4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100,000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7 – 10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).
b) Triamteren
Das schwach diuretisch wirkende, kaliumsparende Diuretikum Triamteren reduziert am distalen Teil des Nephrons den Austausch von Natrium- gegen Kalium- und Wasserstoff-Ionen, so dass eine verstärkte Natriurese erfolgt; die renale Ausscheidung von Kalium-Ionen wird verringert. Es kommt zur Ausscheidung eines alkalischen Harns und zu einer geringgradigen metabolischen Azidose.
Durch vermehrte Wasser- und Natriumionenelimination wirkt Triamteren schwach antiödematös. Die blutdrucksenkende Wirkung von Triamteren beruht vermutlich initial auf einer Verminderung des Extrazellularvolumens und später auf einer Senkung der Natriumionenkonzentration in den Gefäßwänden. Die Ansprechbarkeit der Gefäßmuskulatur für sympathische Erregung ist vermindert.
Die Kalium-Ionen retinierende Wirkung hält 24 Stunden an.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
a) Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe im Magen-Darm-Trakt schnell und bis zu 80 % resorbiert und durch glomeruläre Filtration sowie insbesondere durch aktive Sekretion im proximalen Tubulus praktisch unverändert ausgeschieden. Die Bioverfügbarkeit liegt bei ca. 70 %, die Eiweißbindung bei ca. 65 % und das Verteilungsvolumen bei ca. 0,8 ± 0,3 l/kg.
Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid tritt innerhalb 1 – 2 Stunden ein. Maximale Plasmakonzentrationen werden gewöhnlich nach 2 – 5 Stunden gemessen. Die Eliminationshalbwertzeit liegt bei 6 – 8 Stunden. Bei Niereninsuffizienz wird Hydrochlorothiazid langsamer ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertzeit kann sich verdoppeln.
b) Triamteren
Triamteren wird nach oraler Applikation schnell bis zu 80 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Triamteren unterliegt einem ausgeprägten „first-pass-Metabolismus“. Die systemische Verfügbarkeit beträgt 50 %.
Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel nach 1,5 – 3 Stunden gemessen.
Die Plasmaproteinbindung von Triamteren beträgt ca. 60 %, die des Hauptmetaboliten ca. 90 %.
Das relative Verteilungsvolumen beträgt 2,5 ± 0,8 l/kg.
Triamteren wird bis zu 80 % in den schwächer wirksamen, aktiven Metaboliten Hydroxytriamteren-Schwefelsäure-Ester (Hauptmetabolit) verstoffwechselt.
Die Ausscheidung erfolgt – überwiegend in Form des Hauptmetaboliten – zum größten Teil renal. Ein geringer Teil wird unverändert renal und biliär ausgeschieden.
Die Eliminationshalbwertzeit des Hauptmetaboliten liegt bei normaler Nierenfunktion bei ca. 2 – 3 Stunden. Sie kann bei eingeschränkter Nierenfunktion auf 10 Stunden ansteigen.
Bei schweren Leberfunktionsstörungen ist die Metabolisierungsrate von Triamteren vermindert, so dass es zur Akkumulation von Triamteren kommen kann.
Die diuretische Wirkung tritt innerhalb 2 – 4 Stunden ein.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Hydrochlorothiazid
a) Akute Toxizität
Die Prüfung der akuten Toxizität von Hydrochlorothiazid im Tierversuch hat keine besondere Empfindlichkeit ergeben.
b) Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität
In Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität am Tier (Hund, Ratte) zeigten sich außer Veränderungen im Elektrolytgleichgewicht keine auffälligen Befunde.
c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätstests zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen durch Hydrochlorothiazid verliefen negativ.
Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen ergaben keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Hydrochlorothiazid.
d) Reproduktionstoxizität
Hydrochlorothiazid passiert im Tierversuch die Plazenta. Untersuchungen an drei Tierarten (Ratte, Maus, Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung. Beim Menschen liegen Erfahrungen mit der Anwendung in der Schwangerschaft für über 7500 Mutter-Kind-Paare vor. Davon wurden 107 im ersten Trimenon exponiert. Es besteht der Verdacht, dass bei Verwendung in der 2. Hälfte der Schwangerschaft bei Neugeborenen eine Thrombozytopenie ausgelöst werden kann. Auswirkungen von Störungen des Elektrolythaushalts der Schwangeren auf den Feten sind möglich. Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Für Thiazid-Diuretika ist bekannt, dass sie die Laktation hemmen können.
Triamteren
a) Akute Toxizität
Die Prüfung der akuten Toxizität von Triamteren im Tierversuch hat keine besondere Empfindlichkeit ergeben.
b) Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität
In Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität am Tier (Hund, Ratte) kam es bei hohen Dosierungen zu einer Erhöhung der Transaminasen. Beim Hund traten im letalen Dosisbereich degenerative Veränderungen im proximalen Konvulat der Niere auf.
c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätstests zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen durch Triamteren verliefen negativ. Langzeituntersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Triamteren sind nicht durchgeführt worden.
d) Reproduktionstoxizität
Triamteren passiert im Tierversuch die Plazenta. Untersuchungen an zwei Tierarten (Ratte, Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.
Beim Menschen liegen Erfahrungen mit der Anwendung in der Schwangerschaft für 270 Mutter-Kind-Paare vor, wobei Erfahrungen für das erste Trimenon sehr gering sind (5 Fälle). Es wurden keine Schädigungen bei den Kindern festgestellt, die vorliegenden Daten sind jedoch nicht ausreichend, um mögliche Effekte mit genügender Sicherheit auszuschließen. Triamteren geht in die Muttermilch über. Untersuchungen über die Auswirkungen auf den Säugling liegen nicht vor.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Macrogol 6000, Magnesiumstearat (Ph. Eur), Maisstärke, Poly(ethylacrylat-co-methylmethacrylat) (2 : 1), hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum, Titandioxid (E171), Eisen(III)hydroxid-oxid × H2O .
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/Aluminium-Blisterpackung mit 30, 50 und 100 Filmtabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. Inhaber der Zulassung
Dr. Pfleger Arzneimittel GmbH
D-96045 Bamberg
Telefon: (0951) 6043-0
Telefax: (0951) 6043-29
E-Mail: info@dr-pfleger.de
8. Zulassungsnummer
21851.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung
12.12.1991
10. Stand der Information
Dezember 2021
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
