5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Herzglykoside, Digitalisglykoside
ATC-Code: C01AA02

Das aus β-Acetyldigoxin entstehende Digoxin ist ein mittellangwirksames Glykosid (Cardenolid). Der kardiale Effekt der Digitalisglykoside ist gekennzeichnet durch:

1. eine positiv inotrope Wirkung (gesteigerte Kontraktionskraft und -geschwindigkeit bei verzögerter Relaxationsgeschwindigkeit)

Die positive inotrope Wirkung am Herzen ist eng mit Veränderungen des Calciumflusses verknüpft:
Digitalisglykoside erhöhen die intrazelluläre Bereitstellung von freiem Calcium in der Herzmuskelzelle und verstärken dadurch die Kontraktilität.

2. eine negativ chronotrope Wirkung (Abnahme der Schlagfrequenz)

3. eine negativ dromotrope Wirkung (Verzögerung der Erregungsleitung)

4. eine positiv bathmotrope Wirkung (gesteigerte Erregbarkeit, besonders im Bereich der Kammermuskulatur).

Die pharmakodynamischen Effekte von Digoxin sind bis zu 8 Tagen beobachtbar.

Die primäre Digoxin-Wirkung ist die spezifische Hemmung der Adenosintriphosphatase und damit des aktiven Transports von Natrium/Kalium-Ionen (Na⁺/K⁺). Die veränderte Ionenverteilung an der Membran bewirkt einen vermehrten Einstrom von Calcium-Ionen und damit eine Zunahme an verfügbarem Calcium zum Zeitpunkt der elektromechanischen Kopplung. Die Wirksamkeit von Digoxin kann daher verstärkt sein, wenn die extrazelluläre Kalium-Konzentration niedrig ist; demgegenüber hat eine Hypercalcämie den umgekehrten Effekt.

Die Hemmung des Na⁺/K⁺-Austausches führt zu einer Reduktion der Impulsüberleitungsrate im Vorhof und dem AV-Knoten und einer Sensibilisierung der Karotissinusnerven. Indirekt resultieren Veränderungen der kardialen Kontraktilität auch aus der veränderten venösen Dehnbarkeit, die durch den veränderten vegetativen Tonus und die direkte venöse Wirkung hervorgerufen wird.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Der Resorptionsort von β-Acetyldigoxin ist der obere Dünndarmabschnitt. Der Acetylrest bewirkt durch Erhöhung der Lipophilie des Digoxinmoleküls eine verbesserte Resorption. Während der Darmpassage wird β-Acetyldigoxin in der Mukosazelle vollständig desacetyliert, so dass im systemischen Blutkreislauf ausschließlich Digoxin vorliegt.

Beim β-Acetyldigoxin übt die Acetylgruppe also eine Carrierfunktion aus und trägt auf diese Weise entscheidend zur Resorptionsverbesserung des Digoxins bei. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von β-Acetyldigoxin aus Novodigal beträgt 90 %.

Der Wirkungseintritt erfolgt ca. 30 Minuten nach oraler Gabe. Die Plasmaeiweißbindung liegt bei ca. 20 bis 30 %.
Das Verteilungsvolumen beträgt 510 Liter beim gesunden Probanden.
Die höchsten Konzentrationen von Digoxin finden sich in Herz, Leber und Niere. Digoxin unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.
Es wird zu 5 – 10 % in der Leber zu Digoxinmono- und -bisdigitoxosiden metabolisiert. Im Darm erfolgt, wahrscheinlich durch Darmbakterien, eine Hydrierung des Lactonringes zu Dihydrodigoxin.

Digoxin wird vorwiegend (80 %) in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden. Störungen der Nierenfunktion verzögern die Elimination von Digoxin.
Die tägliche Abklingquote beträgt 20 – 25 %.

Direkt nach der Geburt ist die renale Clearance von Digoxin vermindert (siehe auch Abschnitt 4.2). Dies ist besonders bei Frühgeborenen zu beachten.

Mit Ausnahme von Frühgeborenen und im Zeitraum unmittelbar nach der Geburt benötigen Kinder allgemein höhere Dosen (bezogen auf das Körpergewicht und Körperoberfläche) als Erwachsene.

Die Eliminationshalbwertszeit des Digoxins beträgt ca. 40 Stunden (30 – 50 Stunden) und ist bei Nierenfunktionsstörungen verlängert.
Bei anurischen Patienten liegt die Elinminationshalbwertszeit im Bereich von 100 Stunden.

Therapeutisch relevante Serumspiegel liegen zwischen 0,8 und 2,0 ng/ml, bei Spiegeln über 3,0 ng/ml muss mit Intoxikationen gerechnet werden. Nebenwirkungen können jedoch bereits im therapeutischen Bereich auftreten.
Eine Dialyse eliminiert Digoxin nur geringfügig, da nur ein geringer Anteil frei im Plasma vorliegt.

Plazentapassage
Zum Zeitpunkt der Geburt beträgt die Digoxin-Konzentration im Nabelschnurblut zwischen 50 % und 83 % der mütterlichen Werte. Untersuchungen für das 1. und 2. Trimenon liegen nicht vor, es gibt jedoch Anhaltspunkte für den Anstieg der Plazentapassage von Digitalisglykosiden im Verlauf der Schwangerschaft.

Übergang in die Muttermilch
Die Konzentrationen von Digoxin in der Milch entsprechen denen im mütterlichen Plasma. Nachteilige Effekte für den Säugling wurden nicht beobachtet. Bei Gabe von 0,25 mg Digoxin pro Tag an die Mutter lag die Plasmakonzentration beim Säugling unterhalb der Nachweisgrenze von 0,1 ng/ml.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität
Siehe Abschnitt 4.9 Überdosierung.

Chronische Toxizität
Aufgrund erheblicher Speziesunterschiede im pharmakokinetischen Verhalten (Gewebeverteilung, Metabolismus) ist eine Übertragbarkeit tierexperimenteller toxischer Daten auf den Menschen ohne Bedeutung. Bei chronischer Gabe treten dieselben kardialen und extrakardialen Nebenwirkungen wie beim Menschen auf (siehe Abschnitt 4.8).

Mutagenes und tumorerzeugendes
Potenzial
Untersuchungen auf ein mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität
In Untersuchungen mit Metildigoxin an Ratten und Kaninchen zeigten sich keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften. Es ist nicht bekannt, ob Digoxin die Fertilität beeinflusst.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat
Maisstärke
mikrokristalline Cellulose
Povidon
Magnesiumstearat (Ph. Eur.)[pflanzl.]
hochdisperses Siliciumdioxid
Bernsteinsäure

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Novodigal: Nicht über 25 °C lagern.
Novodigal mite: Nicht über 30 °C lagern.

Röhrchen fest verschlossen halten.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Polypropylenröhrchen mit Polyethylenstopfen in Faltschachtel
Packungen mit 50, 100 Tabletten
Klinikpackungen mit 6 × 50 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

mibe GmbH Arzneimittel
Münchener Straße 15
06796 Brehna
Tel.: 034954/247-0
Fax: 034954/247-100

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Novodigal: 5902.00.00
Novodigal mite: 5902.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Novodigal:
23. November 1989/24. August 2011
Novodigal mite:
14. Februar 1985/24. August 2011

10. STAND DER INFORMATION

03.2024

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.