5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AA28
Belatacept, ein selektiver Kostimulationsblocker, ist ein lösliches Fusionsprotein aus der modifizierten extrazellulären Domäne des humanen zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigens-4 (CTLA-4) gebunden an einen Teil (hinge-CH₂-CH3-Domänen) der Fc-Domäne des humanen Immunglobulin G1-Antikörpers. Belatacept wird durch rekombinante DNA-Technologie in einem Säugerzell-Expressionssystem gewonnen. In der Ligandbinderegion von CTLA-4 wurden zwei Aminosäuresubstitutionen vorgenommen (L104 zu E; A29 zu Y).

Wirkmechanismus
Belatacept bindet die Moleküle CD80 und CD86 auf Antigen-präsentierenden Zellen. Dadurch blockiert Belatacept die CD28-vermittelte Kostimulation von T-Zellen und verhindert deren Aktivierung. Aktivierte T-Zellen sind die vorwiegenden Transmitter der Immunantwort gegen die transplantierte Niere. Belatacept, eine modifizierte Form von CTLA-4-Ig, bindet CD80 und CD86 stärker als das ursprüngliche CTLA-4-Molekül, von dem es abstammt. Die erhöhte Avidität ermöglicht das notwendige Maß der Immunsuppression, um das immunvermittelte Versagen und die Fehlfunktion des Transplantats zu verhindern.

Pharmakodynamische Wirkungen
In einer klinischen Studie wurde nach der ersten Gabe von Belatacept eine etwa 90%ige Sättigung des CD86-Rezeptors auf der Oberfläche von Antigen-präsentierenden Zellen im peripheren Blut beobachtet. Während des ersten Monats nach der Transplantation blieb eine 85%ige Sättigung von CD86 erhalten. Unter dem empfohlenen Dosis-Regime blieb der Grad der CD86-Sättigung bis zu Monat 3 nach der Transplantation bei etwa 70 % und im Monat 12 bei etwa 65 % erhalten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Studie 1 und 2: Phase 3-Studien bei neu transplantierten Patienten
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Belatacept als Teil eines immunsupprimierenden Regimes nach einer Nierentransplantation wurde in zwei randomisierten, teilweise verblindeten, multizentrischen Studien über einen Zeitraum von 3 Jahren untersucht, wobei der primäre Endpunkt bei Jahr 1 lag. Diese Studien verglichen zwei Dosis-Regimes von Belatacept („more intense“ = MI und „less intense“ = LI) mit Ciclosporin bei Empfängern von Spenderorganen mit Standardkriterien (Studie 1) oder erweiterten Kriterien (Studie 2). Alle Patienten erhielten Basiliximab, MMF und Corticosteroide. Das stärkere (MI) Regime, das während der ersten 6 Monate nach der Transplantation eine höhere und häufigere Dosierung vorsah, führte zu einer doppelt so hohen Exposition von Belatacept als das weniger starke (LI) Regime während der Monate 2 bis 7 nach der Transplantation. Die Wirksamkeit des MI- und des LI-Regimes war vergleichbar, während das Sicherheitsprofil für das LI-Regime insgesamt besser war. Daher entspricht die empfohlene Dosis von Belatacept dem LI-Dosisregime.

Studie 1: Empfänger von Nieren von lebenden Spendern und von verstorbenen Spendern mit Standardkriterien
Spenderorgane mit Standardkriterien waren definiert als Organe von lebenden Spendern oder von verstorbenen Spendern mit einer erwarteten kalten Ischämiezeit von < 24 Stunden und die nicht die Definition von Spenderorganen mit erweiterten Kriterien erfüllten. In Studie 1 waren ausgeschlossen
(1) Empfänger mit einem aktuellen PRA ≥ 50 %, wenn sie das erste Transplantat erhielten;
(2) Empfänger mit einem PRA ≥ 30 %, wenn sie zum wiederholten Male ein Transplantat erhielten;
(3) Empfänger, bei denen ein vorheriger Transplantat-Verlust die Folge einer akuten Abstoßungsreaktion war und Patienten mit einer positiven T-Zell lymphozytotoxischen Kreuzreaktion.

In dieser Studie wurden 666 Patienten eingeschlossen, randomisiert und transplantiert: 219 Patienten erhielten Belatacept-MI, 226 Belatacept-LI und 221 Ciclosporin. Das mittlere Alter betrug 45 Jahre, 58 % der Spenderorgane waren von lebenden Patienten; 3 % der Patienten erhielten zum wiederholten Male ein Transplantat, 69 % der Studienteilnehmer waren männlich; 61 % der Patienten waren Weiße, 8 % waren Schwarze/Afro-Amerikaner, 31 % waren anderer ethnischer Zugehörigkeit; 16 % hatten einen PRA ≥ 10 % und 41 % zeigten Nichtübereinstimmung von 4 – 6 HLA (Humane Leukozyten Antigene).
Bei allen Behandlungsgruppen wurde die gegebene Corticosteroiddosis während der ersten 6 Monate nach der Transplantation reduziert. Die mittlere gegebene Corticosteroiddosis mit dem empfohlenen Belatacept-Regime betrug 20 mg nach 1 Monat, 12 mg nach 3 Monaten und 10 mg nach 6 Monaten.

Studie 2: Empfänger von Spendernieren mit erweiterten Kriterien
Spender mit erweiterten Kriterien waren definiert als verstorbene Spender, auf die mindestens einer der folgenden Punkte zutraf:
(1) Alter des Spenders ≥ 60 Jahre; (2) Alter des Spenders ≥ 50 Jahre und andere Komorbiditäten (≥ 2 der folgenden Kriterien: Schlaganfall, Hypertonie, Serum-Kreatinin > 1,5 mg/dl); (3) Spende nach Herztod oder (4) erwartete kalte Ischämiezeit von ≥ 24 Stunden. In Studie 2 waren Empfänger mit einem aktuellem PRA ≥ 30, Patienten, die zum wiederholten Male ein Transplantat erhalten sollten, und Patienten mit einer positiven T-Zell lymphozytotoxischen Kreuzreaktion ausgeschlossen.
In dieser Studie wurden 543 Patienten eingeschlossen, randomisiert und transplantiert: 184 Patienten erhielten Belatacept-MI, 175 Belatacept-LI und 184 Ciclosporin. Das mittlere Alter betrug 58 Jahre, 67 % der Studienteilnehmer waren männlich; 75 % der Patienten waren Weiße, 13 % waren Schwarze/Afro-Amerikaner, 12 % waren anderer ethnischer Zugehörigkeit; 3 % hatten einen PRA ≥ 10 % und 53 % zeigten Nichtübereinstimmung von 4 – 6 HLA (Humane Leukozyten Antigene).
Bei allen Behandlungsgruppen wurde die gegebene Corticosteroiddosis während der ersten 6 Monate nach der Transplantation reduziert. Die mittlere gegebene Corticosteroiddosis mit dem empfohlenen Belatacept-Regime betrug 21 mg nach 1 Monat, 13 mg nach 3 Monaten und 10 mg nach 6 Monaten.
Tabelle 5 fasst die Ergebnisse für das Belatacept-LI-Regime im Vergleich zu Ciclosporin in Bezug auf die gemeinsamen primären Wirksamkeitsendpunkte Tod und Verlust des Transplantats, kombiniert „Beeinträchtigung der Nierenfunktion“ und akute Abstoßung (definiert als durch klinischen Verdacht und Biopsie nachgewiesene akute Abstoßung) zusammen. Das Überleben des Patienten und des Transplantats war zwischen Belatacept und Ciclosporin vergleichbar. Im Vergleich zu Ciclosporin erreichten unter Belatacept weniger Patienten den kombinierten Endpunkt „Beeinträchtigung der Nierenfunktion“ und die mittlere glomuläre Filtrationsrate (GFR) war höher.



Im Vergleich zu Ciclosporin kam es unter Belatacept in der Studie 1 häufiger zu einer akuten Abstoßung, in Studie 2 hingegen war die Häufigkeit zwischen Belatacept und Ciclosporin vergleichbar. Etwa 80 % der akuten Abstoßungsreaktionen traten bis zu Monat 3 auf und waren nach Monat 6 selten. Bis zum Jahr 3 waren in Studie 1 11/39 der akuten Abstoßungen unter Belatacept und 3/21 der akuten Abstoßungen unter Ciclosporin Banff 97-Grad ≥ IIb. Bis zum Jahr 3 waren in der Studie 2 9/33 der akuten Abstoßungen unter Belatacept und 5/29 der akuten Abstoßungen unter Ciclosporin Banff 97-Grad ≥ IIb. Eine akute Abstoßung wurde in der Belatacept-Gruppe häufiger mit einer Lymphozyten-depletierenden Therapie (einem Risikofaktor für PTLD; siehe Abschnitt 4.4) behandelt, als in der Ciclosporin-Gruppe. Bei beiden Studien waren bei Patienten mit einer akuten Abstoßungsreaktion bis zum Jahr 2 bei 6 % (2/32, Studie 2) – 8 % (3/39, Studie 1) und 20 % (4/20, Studie 1) – 26 % (7/27, Studie 2) in der Belatacept-Gruppe und in der Ciclosporin-Gruppe bis zum Jahr 3 Spender-spezifische Antikörper, eines der Diagnosekriterien einer Antikörper-vermittelten Abstoßung, vorhanden. Bis zum Jahr 3 war die Häufigkeit einer wiederkehrenden akuten Abstoßung in allen Gruppen vergleichbar (< 3 %) und die Häufigkeit einer subklinischen akuten Abstoßung, die entsprechend dem Prüfplan bei einer Biopsie im Jahr 1 identifiziert wurde, lag bei beiden Gruppen bei 5 %. In Studie 1 war es bis zum Jahr 3 bei 5/39 der Belatacept- Patienten mit einer akuten Abstoßungsreaktion zum Verlust des Transplantats gekommen, verglichen mit 1/21 der Ciclosporin-Patienten und 5/39 der Belatacept- Patienten und kein Ciclosporin-Patient mit einer akuten Abstoßung starben. In Studie 2 war es bei 5/33 der Belatacept-Patienten mit einer akuten Abstoßungsreaktion zum Verlust des Transplantats gekommen, verglichen mit 6/29 der Ciclosporin-Patienten; 5/33 Belatacept-Patienten im Vergleich zu 5/29 Ciclosporin-Patienten mit einer akuten Abstoßungsreaktion starben bis zum Jahr 3. In beiden Studien war die mittlere GFR nach einer akuten Abstoßungsreaktion bei mit Belatacept und Ciclosporin-behandelten Patienten vergleichbar.

Progression der Chronischen Nierenerkrankung (CKD-Staging)
In Studie 1 war die mittlere GFR unter Belatacept bis zum Jahr 3 um 21 ml/min/ 1,73 m² höher und 10 % der Belatacept- Patienten versus 20 % der Ciclosporin- Patienten erreichten ein CKD-Stadium 4/5 (GFR < 30 ml/min/1,73 m²). In Studie 2 war die mittlere GFR unter Belatacept bis zum Jahr 3 um 11 ml/min/1,73 m² höher und 27 % der Belatacept-Patienten versus 44 % der Ciclosporin-Patienten erreichten ein CKD-Stadium 4/5 (GFR < 30 ml/min/ 1,73 m²).

Chronische Allotransplantat-Nephropathie (CAN)/Interstitielle Fibrose und Tubuläre Atrophie (IFTA)
Die Prävalenz einer CAN/IFTA bis zum Jahr 1 war in den Studien 1 und 2 unter Belatacept numerisch niedriger als unter Ciclosporin (~ 9,4 % bzw. 5 %).

Neuentstehung eines Diabetes mellitus und Blutdruck
In einer prä-spezifizierten gepoolten Analyse der Studien 1 und 2 zum Jahr 1 lag die Inzidenz einer Neuentstehung von Diabetes mellitus (New Onset Diabetes mellitus = NODM), definiert als die Verwendung von antidiabetischen Mitteln für ≥ 30 Tage oder ≥ 2 Nüchtern-Glucosewerte > 126 mg/dl (7,0 mmol/l) nach der Transplantation, bei 5 % unter Belatacept und bei 10 % unter Ciclosporin. Zum Jahr 3 betrug die Inzidenz einer Neuentstehung von Diabetes mellitus 8 % unter Belatacept und 10 % unter Ciclosporin.
In den Studien 1 und 2 war Belatacept zum Jahr 1 und Jahr 3 im Vergleich zu Ciclosporin mit einem 6 – 9 mmHg niedrigeren mittleren systolischen Blutdruck, einem ungefähr 2 – 4 mmHg niedrigeren mittleren diastolischen Blutdruck und mit einer selteneren Verwendung von Antihypertensiva assoziiert.

Langzeit-Extension der Studie 1 und Studie 2
In Studie 1 begannen insgesamt 321 Belatacept- (MI: 155 und LI: 166) und 136 Ciclosporin-Patienten nach Abschluss der 3-jährigen Behandlungsphase die Langzeit-Extension von 4 Jahren (bis zu 7 Jahre Behandlung insgesamt). Während der Langzeit-Extension brachen in der Ciclosporin-Gruppe mehr Patienten ab (32,4 %) als in den Belatacept-Gruppen (17,4 % und 18,1 % in MI- bzw. LI-Gruppe). In Studie 2 begannen insgesamt 217 Belatacept- (MI: 104 und LI: 113) und 87 Ciclosporin-Patienten nach Abschluss der 3-jährigen Behandlungsphase die Langzeit-Extension von 4 Jahren (bis zu 7 Jahre Behandlung insgesamt). Während der Langzeit-Extension brachen in der Ciclosporin-Gruppe mehr Patienten ab (34,5 %) als in den Belatacept-Gruppen (28,8 % und 25,7 % in MI- bzw. LI-Gruppe).
In Studie 1 war das Gesamtüberleben von Patient und Transplantat für Belatacept-behandelte Patienten höher als für Ciclosporinbehandelte Patienten [bewertet auf der Basis von Hazard Ratio Schätzungen (für Tod oder Transplantatverlust) einer ad hoc Cox Regressions-Analyse: HR = 0,588 (95 % CI: 0,356 – 0,972) für die MI-Gruppe und HR = 0,585 (95 % CI: 0,356 – 0,961) für die LI-Gruppe]. In Studie 2 war das Gesamtüberleben von Patient und Transplantat über alle Behandlungsgruppen hinweg vergleichbar [HR = 0,932 (95 % CI: 0,635 – 1,367) für die MI-Gruppe und HR 0,944 (95 % CI: 0,644 – 1,383) für die LI-Gruppe]. In Studie 1 war der Anteil Patienten bezüglich Tod oder Transplantatverlust bei den Belatacept-behandelten Patienten niedriger (MI: 11,4 %, LI: 11,9 %) als bei den Ciclosporinbehandelten Patienten (17,6 %). In Studie 2 war der Anteil Patienten bezüglich Tod und Transplantatverlust in allen Behandlungsgruppen vergleichbar (MI: 29,3 %, LI: 30,9 %, Ciclosporin: 28,3 %). In Studie 1 starben in der MI-, LI- und Ciclosporin-Gruppe jeweils 7,8 %, 7,5 % bzw. 11,3 % der Patienten und je 4,6 %, 4,9 % bzw. 7,7 % der Patienten erlitten einen Verlust des Transplantats.
In Studie 2 starben in der MI-, LI- und Ciclosporin-Gruppe jeweils 20,1 %, 21,1 % bzw. 15,8 % der Patienten und je 11,4 %, 13,1 % bzw. 15,8 % der Patienten erlitten einen Verlust des Transplantats. Die in Studie 2 aufgetretene höhere Anzahl an Todesfällen in der LI-Gruppe war hauptsächlich auf Neubildungen zurückzuführen (MI: 3,8 %, LI: 7,1 %, Ciclosporin: 2,3 %).
Die höhere berechnete GFR, welche in Belatacept behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Ciclosporin behandelten Patienten während der ersten drei Jahre beobachtet wurde, wurde über die Langzeit-Extension beibehalten. In Studie 1 lag die mittlere berechnete GFR in Jahr 7 bei 74,0 in der Belatacept-MI-, bei 77,9 in der Belatacept-LI- und bei 50,7 ml/min/1,73 m² in der Ciclosporin-Gruppe. In Studie 2 lag die mittlere berechnete GFR in Jahr 7 bei 57,6 in der Belatacept-MI-, bei 59,1 in der Belatacept-LI- und bei 44,6 ml/min/1,73 m² in der Ciclosporin-Gruppe. Die Zeit bis zum Tod des Patienten, bis zum Verlust des Transplantats oder bis zu einer GFR < 30 ml/ min/1,73 m² wurde über die 7-Jahresperiode hinweg analysiert: in Studie 1 wurde bei Patienten aus den Belatacept-Gruppen eine Reduzierung des Risikos für Tod, den Verlust des Transplantats oder einer GFR < 30 ml/min/1,73 m² um ungefähr 60 % im Vergleich zu Ciclosporin-behandelten Patienten beobachtet. In Studie 2 wurde bei Patienten aus den Belatacept-Gruppen eine Reduzierung dieser Risiken um ungefähr 40 % im Vergleich zu Ciclosporin-behandelten Patienten beobachtet.

Umstellung von einem Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierten auf ein Belatacept-basiertes Regime
Umstellungsstudie 1:
Insgesamt 173 Nierentransplantat-Empfänger mit einem CNI-basierten Erhaltungsschema (Ciclosporin; CsA: 76 Patienten oder Tacrolimus; TAC: 97 Patienten), die 6 bis 36 Monate vor Studienteilnahme ein Nieren-Allotransplantat von einem lebenden oder verstorbenen Spender erhalten hatten, wurden in eine multizentrische, prospektive, randomisierte, offene Studie aufgenommen. Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor der Studienteilnahme wegen einer durch eine Biopsie nachgewiesenen akuten Abstoßung (BPAR) behandelt wurden, eine rezidivierende BPAR, eine zelluläre Abstoßung vom Banff-Grad IIA oder höher oder eine Antikörper-vermittelte Abstoßung mit dem aktuellen Allotransplantat hatten, den Verlust eines früheren Allotransplantats aufgrund einer BPAR oder eine positive T-Zell-Lymphozytotoxizitäts-Kreuzreaktion zum Zeitpunkt des aktuellen Transplantats hatten, wurden als Patienten mit einem höheren immunologischen Risiko betrachtet und von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder ihr CNI-basiertes Regime fortzusetzen oder auf ein Belatacept-basiertes Regime umzustellen. Während der Umstellungsphase wurde eine Erhaltungsdosis von Belatacept an Tag 1 und alle zwei Wochen während der ersten 8 Wochen verabreicht (siehe Abschnitt 4.2). Die CNI-Dosis wurde zwischen Tag 1 und Tag 29 schrittweise reduziert: An Tag 1 erhielten die Patienten 100 % der CNI-Dosis, gefolgt von 40 – 60 % an Tag 15, 20 – 30 % an Tag 23 und keine an Tag 29. Nach der anfänglichen, 8-wöchigen Umstellungsphase wurde danach alle 4 Wochen eine Erhaltungsdosis von Belatacept verabreicht, beginnend 12 Wochen nach der ersten Dosis (siehe Abschnitt 4.2). Die Studiendauer betrug 12 Monate, mit einer Langzeitverlängerung (LTE) von Monat 12 bis Monat 36. Der primäre (deskriptive) Endpunkt war die Nierenfunktion (Veränderung der eGFR vom Ausgangswert) im Monat 12.
Im Monat 12 hatten alle 84 Patienten (100 %) in der Belatacept-Umstellungsgruppe und 98,9 % (88/89) der Patienten in der CNI-Fortsetzungsgruppe mit einem funktionierenden Transplantat überlebt. BPAR wurde bei 7,1 % (6/84) Patienten in der Belatacept-Umstellungsgruppe und bei keinem in der CNI-Fortsetzungsgruppe berichtet. Von den 81 Patienten in jeder Gruppe, die in die LTE-Periode eintraten (ITT-LT-Subpopulation), hatten 97 % (79/81) in der Belatacept-Umstellungsgruppe und 98,8 % (80/81) in der CNI-Fortsetzungsgruppe bis Monat 36 mit einem funktionierenden Transplantat überlebt. Ein Fall von BPAR wurde in der Belatacept-Umstellungsgruppe und drei Fälle von BPAR in der CNI-Fortsetzungsgruppe während des LTE-Zeitraums berichtet; in der ITT-LT-Subpopulation bis zu 36 Monaten wurde BPAR bei 6,2 % (5/81) bzw. 3,7 % (3/81) der Patienten in der Belatacept-Umstellungs- bzw. CNI-Fortsetzungsgruppe berichtet. Keines der BPAR-Ereignisse war vom Banff Schweregrad III. Bei jeweils einem Patienten je Gruppe mit BPAR kam es zu einem späteren Transplantatverlust. In Monat 12 betrug die mittlere (SD) Veränderung der cGFR gegenüber dem Ausgangswert + 7,0 (12,0) mL/min/1,73 m² in der Belatacept-Umstellungsgruppe (N = 84) im Vergleich zu + 2,1 (10,3) mL/min/1,73 m² in der CNI-Fortsetzungsgruppe (N = 89). Bis Monat 36 betrug die mittlere Veränderung der cGFR gegenüber dem Ausgangswert + 8,2 (16,1) mL/min/1,73 m² in der Belatacept-Umstellungsgruppe (N = 72) und + 1,4 (16,9) mL/min/1,73 m² in der CNI-Fortsetzungsgruppe (N = 69).

Umstellungsstudie 2:
Insgesamt 446 Nierentransplantat-Empfänger mit einem CNI-basierten Erhaltungsschema (CsA: 48 Patienten oder TAC: 398 Patienten), die 6 bis 60 Monate vor Studienteilnahme ein Nieren-Allotransplantat von einem lebenden oder verstorbenen Spender erhalten hatten, wurden in eine multizentrische, prospektive, randomisierte, offene Studie aufgenommen. Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor der Studienteilnahme wegen einer durch eine Biopsie nachgewiesenen akuten Abstoßung (BPAR) behandelt wurden, eine rezidivierende BPAR, eine zelluläre Abstoßung vom Banff-Grad IIA oder höher oder eine Antikörper-vermittelte Abstoßung mit dem aktuellen Allotransplantat hatten, den Verlust eines früheren Allotransplantats aufgrund einer BPAR oder eine positive T-Zell-Lymphozytotoxizitäts-Kreuzprobe zum Zeitpunkt des aktuellen Transplantats hatten, wurden als Patienten mit einem höheren immunologischen Risiko betrachtet und von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder ihr CNI-basiertes Regime fortzusetzen oder auf ein Belataceptbasiertes Regime umzustellen. Die CNI-Reduktion und die Belatacept-Umstellungsphase folgten einem ähnlichen Schema wie die Umstellungsstudie 1 (siehe oben). Die Studiendauer betrug 24 Monate. Der primäre (deskriptive) zusammengesetzte Endpunkt war der Anteil der Probanden, die mit einem funktionierenden Transplantat im Monat 24 überlebten.
Der Anteil der Patienten, die mit einem funktionierenden Transplantat überlebten, war in der Belatacept-Umstellungsgruppe (98,2 %; 219/223) und der CNI-Fortsetzungsgruppe (97,3 %; 217/223) nach Monat 24 ähnlich. Vier Patienten (1,8 %) in jeder Gruppe waren gestorben und zwei (0,9 %) in der CNI-Fortsetzungsgruppe hatten ein Transplantat verloren. Im Monat 12 wurde BPAR bei 18/223 Patienten (8,1 %) in der Belatacept-Umstellungsgruppe und bei 4/223 Patienten (1,8 %) in der CNI-Fortsetzungsgruppe berichtet. Im Monat 24 gab es keine weiteren Fälle von BPAR in der Belatacept-Umstellungsgruppe, aber 5 zusätzliche Fälle wurden in der CNI-Fortsetzungsgruppe berichtet (insgesamt 9/223 (4 %) im Monat 24). Die Mehrzahl der BPAR-Fälle, die in der Belatacept-Umstellungsgruppe berichtet wurden, traten während der ersten 6 Monate auf; alle wurden erfolgreich behandelt, ohne dass es zu einem nachfolgenden Transplantatverlust kam. Der Gesamtschweregrad der BPAR-Ereignisse war nach der Umstellung auf Belatacept höher als in der CNI-Fortsetzungsgruppe. Bei der Analyse mit Imputation auf Null für Tod und Transplantatverlust betrugen die Werte für die adjustierte mittlere cGFR im Monat 24 55,5 und 48,5 mL/min/1,73 m² in der Belatacept-Konversions- bzw. CNI-Fortsetzungsgruppe. Die entsprechenden bereinigten Änderungen der cGFR-Werte gegenüber dem Ausgangswert betrugen + 5,2 bzw. –1,9 mL/min/1,73 m².

Phase 2-Lebertransplantationsstudie
Eine einzelne, randomisierte, multizentrische, kontrollierte Phase 2-Studie mit Belatacept wurde bei de novo orthotopen Lebertransplantationsempfängern durchgeführt. Insgesamt wurden 250 Patienten in einen von 5 Behandlungsarmen (3 Belatacept- und 2 Tacrolimus-Arme) randomisiert. Die Dosierung von Belatacept in dieser Leberstudie war in allen 3 Belatacept-Armen höher als die Belataceptdosierung, die in den Phase 2- und 3-Nierentransplantationsstudien verwendet wurde.
Eine übermäßige Sterblichkeit und Transplantatabstoßung wurde in der Belatacept-LI + MMF-Gruppe und eine übermäßige Sterblichkeit wurde in der Belatacept-MI + MMF-Gruppe beobachtet. Die Todesursachen ließen kein Muster erkennen. Es zeigte sich ein Anstieg an viralen und Pilzinfektionen bei den Belatacept-Gruppen im Vergleich zu den Tacrolimus-Gruppen, jedoch war die Gesamthäufigkeit ernster Infektionen bei allen Behandlungsgruppen nicht unterschiedlich (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten
Insgesamt erhielten 217 Patienten im Alter von 65 Jahren und älter in der einen Phase 2- und den beiden Phase 3-Nierenstudien Belatacept.
Die Ergebnisse für die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei älteren Patienten, bestimmt durch das Überleben des Patienten und des Transplantats, die Nierenfunktion und die akute Abstoßung, stimmten mit denen der gesamten Studienpopulation überein.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Belatacept eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen nach Nierentransplantation gewährt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption
Die Pharmakokinetik von Belatacept scheint bei Patienten mit einer Nierentransplantation und gesunden Personen vergleichbar zu sein. Die Pharmakokinetik von Belatacept war linear und die Exposition von Belatacept stieg bei gesunden Personen nach einer einzelnen intravenösen Infusionsdosis von 1 bis 20 mg/kg proportional an. Das geometrische Mittel der pharmakokinetischen Parameter (CV%) nach mehreren intravenösen Infusionen von Belatacept mit Dosen von 6 mg/kg bei Nierentransplantationspatienten, die anhand eines populationspharmakokinetischen Modells simuliert wurden, waren: terminale Halbwertszeit 9,6 (27) Tage; systemische Clearance 0,59 (22) ml/h/kg; Distributionsvolumen im Steady State 0,15 (21) l/kg. Unter dem empfohlenen Dosisregime erreichte die Serumkonzentration im Allgemeinen ein Steady-State-Level in der Woche 8 der Einleitungsphase nach der Transplantation und bis zum Ende des sechsten Behandlungsmonates während der Erhaltungsphase. In den Monaten 1, 4 und 6 nach der Transplantation betrugen das geometrische Mittel (CV%) der vorhergesagten Trough-Konzentrationen von Belatacept 24 (31), 5,3 (50) und 3,1 (49) μg/ml.

Verteilung
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Untersuchung von 944 Nierentransplantationspatienten bis zu einem Jahr nach der Transplantation, war die Pharmakokinetik von Belatacept zu verschiedenen Zeiten nach der Transplantation vergleichbar. Die Trough-Konzentration von Belatacept wurde durchgehend bis zu 5 Jahre nach der Transplantation aufrechterhalten. Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Nierentransplantationspatienten wurde zur Bestimmung der systemische Akkumulation von Belatacept nach mehreren Infusionen von Dosen mit 6 oder 10 mg/kg alle 4 Wochen durchgeführt. Es kam zu einer minimalen systemischen Akkumulation mit einem Akkumulationsindex im Steady-State von 1,1.

Elimination
Populationspharmakokinetische Untersuchungen bei Nierentransplantationspatienten zeigten eine Tendenz zu einer höheren Belatacept-Clearance mit steigendem Körpergewicht. Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft, Nierenfunktion (berechneter GFR), Diabetes oder gleichzeitiger Dialyse auf die Clearance von Belatacept festgestellt.
Für Patienten mit Leberschäden sind keine Daten verfügbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Belatacept hat in Nagern eine geringere Aktivität als Abatacept, ein Fusionsprotein, das sich von Belatacept nur in zwei Aminosäuren in den CD80/86-Binderegionen unterscheidet. Aufgrund der Ähnlichkeit von Abatacept zu Belatacept bezüglich der Struktur und dem Wirkungsmechanismus und wegen seiner höheren Aktivität in Nagern wurde Abatacept als stärkeres Homolog für Belatacept in Nagern verwendet. Daher wurden zusätzlich zu den mit Belatacept durchgeführten Studien die präklinischen mit Abatacept durchgeführten Studien verwendet, um die Unbedenklichkeit von Belatacept zu untermauern.
In einer Reihe von in vitro-Studien wurde keine Mutagenität oder Klastogenität von Abatacept beobachtet. In einer Karzinogenitätsstudie an Mäusen kam es zu einer erhöhten Inzidenz von malignen Lymphomen und Tumoren der Brustdrüse (bei Weibchen). Die erhöhte Inzidenz von Lymphomen und Brusttumoren bei mit Abatacept behandelten Mäusen hängt möglicherweise mit der geringeren Kontrolle über das murine Leukämievirus bzw. das murine Mammakarzinomvirus bei einer langfristigen Immunmodulation zusammen. In einer 6-monatigen und einer 1-jährigen Toxizitätsstudie an Cynomologus-Affen mit Belatacept bzw. Abatacept wurde keine signifikante Toxizität beobachtet. Die reversiblen pharmakologischen Auswirkungen bestanden aus einer minimalen Senkung des Serum-IgG und einer minimalen bis schweren lymphatischen Depletion der Keimzentren in der Milz und/oder den Lymphknoten. In keiner der Studien wurden Hinweise auf Lymphome oder präneoplastische morphologische Veränderungen beobachtet, obwohl das Lymphocryptovirus nachgewiesen wurde, ein Virus, von dem man weiß, dass es bei immunsupprimierten Affen innerhalb des Zeitrahmens dieser Studie solche Läsionen hervorruft. In der Belatacept-Studie wurde der Virusstatus nicht bestimmt, aber da dieses Virus in Affen prävalent ist, war es in diesen Affen wahrscheinlich auch vorhanden.
Bei Ratten zeigte Belatacept keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität. In schwangeren Ratten und Kaninchen war Belatacept nicht teratogen, wenn es in Dosen bis zu 200 mg/ kg bzw. 100 mg/kg am Tag verabreicht wurde, was etwa der 16- und 19-fachen Exposition entspricht, die mit der empfohlenen maximalen Humandosis von 10 mg/kg, basierend auf der AUC, verbunden ist. Die tägliche Verabreichung jeglicher Dosen (≥ 20 mg/kg, ≥ 3-fache der Humanexposition basierend auf der AUC) von Belatacept an schwangere Ratten während der Gestation und während der Stillzeit, war bei einem geringen Anteil der Muttertiere mit Infektionen verbunden und führte bei Dosen bis zu 200 mg/kg (entspricht der 19-fachen Humanexposition basierend auf der AUC) zu keinen unerwünschten Wirkungen bei den Nachkommen. Belatacept erwies sich bei Ratten und Kaninchen als plazentagängig. Die Verabreichung von Belatacept an schwangere Ratten alle drei Tage während der Gestation und während der Stillzeit, führte bei Dosen bis zu 45 mg/kg (entspricht der 19-fachen Humanexposition von 10 mg/ kg, basierend auf der AUC) zu keinen unerwünschten Effekten bei den Jungtieren. Dennoch wurden bei einer Dosis von 200 mg/kg (11-fache Humanexposition) Veränderungen in der Immunfunktion beobachtet, die sich bei weiblichen Jungtieren in einem 9-fachen Anstieg der T-Zell-abhängigen Antikörperantwort und bei einem weiblichen Jungtier in einer Schilddrüsenentzündung zeigte. Ob diese Beobachtungen auf ein Risiko für die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen bei Menschen, die in utero Abatacept oder Belatacept ausgesetzt waren, deuten, ist nicht bekannt.
Studien bei Ratten, denen Abatacept verabreicht wurde, haben Anomalitäten des Immunsystems, einschließlich einer niedrigen Inzidenz von Infektionen mit Todesfolge (juvenile Ratten), wie auch eine Entzündung der Schild- und Bauchspeicheldrüse (juvenile und erwachsene Ratten) gezeigt. Studien bei erwachsenen Mäusen und Affen haben keine ähnlichen Ergebnisse gezeigt. Es ist wahrscheinlich, dass die erhöhte Empfänglichkeit für opportunistische Infektionen, die bei juvenilen Ratten beobachtet wurde, mit der Verabreichung von Abatacept vor Entstehung der „Memory-Immunantwort“ assoziiert ist.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Sucrose
Natriumdihydrogenphosphat 1 H₂O
Natriumchlorid
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
Salzsäure (zur pH-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
NULOJIX soll nicht mit silikonisierten Spritzen verwendet werden, um eine Aggregatbildung zu vermeiden (siehe Abschnitt 6.6).

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen
3 Jahre

Nach Rekonstitution
Die rekonstituierte Lösung soll unverzüglich von der Durchstechflasche in den Infusionsbeutel oder die Infusionsflasche überführt werden.

Nach Verdünnung
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung wurde bei Lagerung im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) für 24 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unverzüglich verwendet werden. Wenn die Infusionslösung nicht unverzüglich verwendet wird, kann sie im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) für bis zu 24 Stunden gelagert werden. Die Infusionslösung darf innerhalb dieser 24 Stunden maximal 4 Stunden bei unter 25 °C gelagert werden. Nicht einfrieren.
Die NULOJIX-Infusion muss innerhalb von 24 Stunden nach der Rekonstitution des Pulvers abgeschlossen sein.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution oder Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

NULOJIX wird in einer Durchstechflasche (Flintglas Typ 1) mit einem Stopfen (graues Butyl-Gummi) und Flip-Off-Verschluss (Aluminium) geliefert. Zu jeder Durchstechflasche wird eine Polypropylen-Einmalspritze mitgeliefert.
Packungsgrößen: 1 Durchstechflasche und 1 Spritze oder 2 Durchstechflaschen und 2 Spritzen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

• Die Rekonstitution des Inhalts der Durchstechflaschen und die Verdünnung der Lösung zur Anwendung sind unter aseptischen Bedingungen durchzuführen.
• Die mitgelieferte silikonfreie Einmalspritze ist zu verwenden, um den Inhalt der Durchstechflaschen zu rekonstituieren und die Lösung zur Infusion zuzufügen. Dadurch wird eine Aggregatbildung vermieden (siehe Abschnitt 6.2).
• Durchstechflaschen nicht schütteln. Dadurch wird eine Schaumbildung vermieden.
• Die Infusionslösung muss zusammen mit einem sterilen, pyrogenfreien Filter mit geringer Proteinbindung (Porengröße: 0,2 bis 1,2 μm) verwendet werden.

Dosiswahl und Rekonstitution des Inhalts der Durchstechflaschen
Berechnung der Dosis und Anzahl der benötigten NULOJIX-Durchstechflaschen. Jede Durchstechflasche NULOJIX enthält 250 mg Belatacept.
• Die Gesamtdosis Belatacept in mg entspricht dem Gewicht des Patienten in kg multipliziert mit der Belatacept-Dosis in mg/kg (6 oder 10 mg/kg, siehe Abschnitt 4.2).
• Eine Dosisanpassung von NULOJIX wird bei einer Veränderung des Körpergewichts um weniger als 10 % nicht empfohlen.
• Die Anzahl an benötigten Durchstechflaschen entspricht der Belataceptdosis in mg dividiert durch 250 aufgerundet auf die nächste ganze Zahl an Durchstechflaschen.
• Jede Durchstechflasche ist mit 10,5 ml Rekonstitutionslösung zuzubereiten.
• Das benötigte Volumen (ml) der rekonstituierten Lösung entspricht der Belatacept-Gesamtdosis in mg dividiert durch 25.

Praktische Hinweise zur Rekonstitution der Durchstechflaschen
Jede Durchstechflasche sollte unter aseptischen Bedingungen mit 10,5 ml eines der folgenden Lösungsmittel rekonstituiert werden: steriles Wasser für Injektionszwecke, Isotonische Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder 5 % Glucose-Lösung für Injektionszwecke mit Hilfe der mitgelieferten Einmalspritze (notwendig, um Aggregatbildung zu vermeiden) und einer 18- bis 21-G-Nadel. Die Spritzen sind in Einheiten von 0,5 ml unterteilt; daher sollte die berechnete Dosis auf die nächstliegenden 0,5 ml gerundet werden.
Der Flip-Off-Verschluss wird von der Durchstechflasche abgenommen und die obere Fläche wird mit einem Alkoholtupfer abgewischt. Die Spritzennadel soll durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche eingeführt werden. Der Strahl der Flüssigkeit sollte gegen die Glaswand der Durchstechflasche und nicht in das Pulver gerichtet sein. Spritze und Nadel sollten entfernt werden, nachdem 10,5 ml Flüssigkeit in die Durchstechflasche injiziert wurden.
Um die Schaumbildung auf ein Minimum zu beschränken, sollte die Durchstechflasche vorsichtig für mindestens 30 Sekunden geschwenkt und invertiert werden, bis das Pulver vollständig gelöst ist. Nicht schütteln. Obwohl etwas Schaum auf der Oberfläche der rekonstituierten Lösung zurückbleiben kann, enthält jede Durchstechflasche einen genügenden Überschuss an Belatacept, um Verluste bei der Entnahme zu kompensieren. Somit können 10 ml einer 25 mg/ml Lösung Belatacept aus jeder Durchstechflasche entnommen werden.
Die rekonstituierte Lösung sollte klar bis leicht opaleszierend und farblos bis blassgelb sein. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn undurchsichtige Partikel, eine Verfärbung oder andere Fremdkörper vorhanden sind. Es wird empfohlen, die rekonstituierte Lösung unverzüglich aus der Durchstechflasche in den Infusionsbeutel oder die Infusionsflasche zu überführen.

Praktische Hinweise zur Zubereitung der Infusionslösung
Nach der Rekonstitution muss das Produkt mit Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder 5 % Glucose-Lösung für Injektionszwecke auf 100 ml verdünnt werden. Aus einem 100-ml-Infusionsbeutel oder einer Infusionsflasche (im Normalfall wird ein Infusionsvolumen von 100 ml für die meisten Patienten und Dosen ausreichen, aber es können Gesamt-Infusionsvolumina von 50 ml bis 250 ml verwendet werden) werden die Menge Isotonischer Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder 5 % Glucose-Lösung für Injektionszwecke entnommen, die dem Volumen der für die Dosis benötigten rekonstituierten Belatacept-Lösung entspricht (ml entsprechen der Gesamtdosis in mg dividiert durch 25) und verworfen. Die benötigte Menge an rekonstituierter Belatacept-Lösung aus jeder Durchstechflasche sollte langsam dem Infusionsbeutel bzw. der Infusionsflasche zugegeben werden, indem dieselbe Einmalspritze verwendet wird, die für die Rekonstitution des Pulvers verwendet wurde. Das Infusionsbehältnis muss vorsichtig gemischt werden. Die Konzentration von Belatacept in der Infusionslösung sollte zwischen 2 mg und 10 mg Belatacept pro ml Lösung liegen.
Nicht verwendete Restmengen in den Durchstechflaschen müssen gemäß den nationalen Anforderungen entsorgt werden.

Anwendung
Wenn die Rekonstitution und die Verdünnung unter aseptischen Bedingungen durchgeführt wurden, sollte mit der NULO-JIX-Infusion entweder unverzüglich begonnen werden bzw. muss sie innerhalb von 24 Stunden nach der Rekonstitution des Pulvers abgeschlossen sein. Wenn die Infusionslösung nicht unverzüglich verwendet wird, kann sie im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) für bis zu 24 Stunden gelagert werden. Nicht einfrieren. Die Infusionslösung darf innerhalb dieser 24 Stunden maximal 4 Stunden bei bis zu 25 °C gelagert werden. Die Infusion muss innerhalb von 24 Stunden nach der Rekonstitution des Pulvers abgeschlossen sein. Vor der Anwendung sollten Sie die Infusionslösung visuell auf Partikel und Verfärbung untersuchen. Wenn Partikel oder eine Verfärbung entdeckt werden, muss die Lösung verworfen werden. Die gesamte, vollständig verdünnte Infusion sollte über einen Zeitraum von 30 Minuten infundiert werden, wobei ein Infusionsset und ein steriler, pyrogenfreier Filter mit geringer Proteinbindung (Porengröße: 0,2 bis 1,2 μm) verwendet werden muss. Nach der Gabe wird empfohlen, den intravenösen Zugang mit Infusionsflüssigkeit zu spülen, um die Gabe der gesamten Dosis zu gewährleisten.
Verbliebene Restmengen der Infusionslösung nicht zur weiteren Verwendung aufheben.
NULOJIX sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über dieselbe intravenöse Infusionsleitung infundiert werden. Es wurden keine physikalischen oder biochemischen Kompatibilitätsstudien zur Bewertung der gleichzeitigen Gabe von NULOJIX mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/11/694/001– 002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:
17. Juni 2011
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
18. Februar 2016

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2022
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

12. PACKUNGSGRÖSSEN

Packungen mit 1 Durchstechflasche und 1 Spritze
Packungen mit 2 Durchstechflaschen und 2 Spritzen.

13. KONTAKTADRESSE IN DEUTSCHLAND
Bristol-Myers Squibb GmbH & Co.KGaA
Arnulfstraße 29
80636 München
Medizinische Information
Telefon: 0800 0752002
e-Mail: medwiss.info@bms.com
www.bmsmedinfo.de