5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Angiotensin-II-Antagonisten, rein
ATC-Code: C09CA08
Wirkmechanismus/ pharmakodynamische Wirkungen
Olmesartanmedoxomil ist ein potenter, oral wirksamer, selektiver Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT1). Es ist davon auszugehen, dass alle Wirkungen von Angiotensin II, die über den AT1-Rezeptor vermittelt werden, unabhängig vom Ursprung oder
Syntheseweg von Angiotensin II, blockiert werden. Der selektive Antagonismus des Angiotensin-II (AT1)-Rezeptors führt zum Anstieg des Plasma-Renin-Spiegels und der Angiotensin-I- und -II-Konzentrationen sowie zu einer geringfügigen Abnahme der Plasma-Aldosteron-Konzentration.
Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin- Aldosteron-Systems und spielt eine bedeutende Rolle in der Pathophysiologie des über den Rezeptortyp 1 (AT1) vermittelten Bluthochdrucks.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Bei Hypertonie bewirkt Olmesartanmedoxomil eine dosisabhängige, lang anhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks. Es haben sich keine Hinweise auf eine First-dose-Hypotonie, eine Tachyphylaxie während Dauerbehandlung oder eine Rebound-Hypertonie nach Beendigung der Therapie ergeben.
Eine einmal tägliche Gabe von Olmesartanmedoxomil erzielt eine wirksame und gleichmäßige Senkung des Blutdrucks während des 24-stündigen Dosierungsintervalls. Die Einmalgabe führte zu einer ähnlichen Blutdrucksenkung wie die gleiche tägliche Gesamtdosis verteilt auf zwei Einzelgaben.
Bei kontinuierlicher Behandlung wird eine maximale Blutdrucksenkung innerhalb von 8 Wochen nach Therapiebeginn erreicht, wobei ein erheblicher Teil der Blutdruck senkenden Wirkung bereits nach 2 Wochen Behandlung beobachtet wird. Bei gleichzeitiger Gabe mit Hydrochlorothiazid ist die Blutdrucksenkung additiv, und die gemeinsame Einnahme wird gut vertragen.
Die Wirkung von Olmesartanmedoxomil auf Mortalität und Morbidität ist derzeit noch unbekannt.
In der ROADMAP-Studie (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study) wurde bei 4447 Patienten mit Typ-2-Diabetes, Normoalbuminurie und mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor untersucht, ob die Behandlung mit Olmesartan das Auftreten einer Mikroalbuminurie verzögern kann. Während der medianen Beobachtungsdauer von 3,2 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, mit Ausnahme von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.
Für den primären Endpunkt zeigte die Studie zugunsten von Olmesartan eine signifikante Risikoreduktion für die Zeit bis zum Auftreten einer Mikroalbuminurie. Nach Adjustierung der Blutdruckunterschiede war diese Risikoreduktion nicht mehr statistisch signifikant. 8,2 % (178 von 2160) der Patienten in der Olmesartan-Gruppe und 9,8 % (210 von 2139) der Patienten in der Placebo-Gruppe entwickelten eine Mikroalbuminurie.
Bei den sekundären Endpunkten traten kardiovaskuläre Ereignisse bei 96 Patienten (4,3 %) unter Olmesartan und bei 94 Patienten (4,2 %) unter Placebo auf. Die Inzidenz von kardiovaskulärer Mortalität war unter Olmesartan höher als unter Behandlung mit Placebo [15 Patienten (0,7 %) vs. 3 Patienten (0,1 %)], trotz vergleichbarer Raten für nicht-tödlichen Schlaganfall [14 Patienten (0,6 %) vs. 8 Patienten (0,4 %)], nicht-tödlichen Myokardinfarkt [17 Patienten (0,8 %) vs. 26 (1,2 %)] und nicht-kardiovaskulärer Mortalität [11 Patienten (0,5 %) vs. 12 Patienten (0,5 %)]. Die Gesamtmortalität unter Olmesartan war numerisch erhöht [26 Patienten (1,2 %) vs. 15 Patienten (0,7 %)], was vor allem durch eine höhere Anzahl an tödlichen kardiovaskulären Ereignissen bedingt ist.
In der ORIENT-Studie (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) wurden die Effekte von Olmesartan auf renale und kardiovaskuläre Ereignisse bei 577 randomisierten japanischen und chinesischen Typ-2-Diabetikern mit manifester Nephropathie untersucht. Während einer medianen Beobachtungsdauer von 3,1 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, einschließlich ACE-Hemmern.
Der primäre kombinierte Endpunkt (Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Verdoppelung von Serum-Kreatinin, terminaler Niereninsuffizienz, Tod jeglicher Ursache) trat bei 116 Patienten der Olmesartan-Gruppe (41,1 %) und bei 129 Patienten (45,4 %) der Placebo-Gruppe [HR: 0,97 (95 % CI 0,75 bis 1,24); p-Wert 0.791] auf. Der kombinierte sekundäre kardiovaskuläre Endpunkt trat bei 40 mit Olmesartan behandelten Patienten (14,2 %) und 53 mit Placebo behandelten Patienten (18,7 %) auf. Dieser kombinierte kardiovaskuläre Endpunkt umfasste kardiovaskulären Tod bei 10 (3,5 %) Patienten unter Olmesartan vs. 3 (1,1 %) unter Placebo, Gesamtmortalität 19 (6,7 %) vs. 20 (7,0 %), nichttödlichen Schlaganfall 8 (2,8 %) vs. 11 (3,9 %) und nicht-tödlichen Myokardinfarkt 3 (1,1 %) vs. 7 (2,5 %).
Kinder und Jugendliche
Die blutdrucksenkende Wirkung von Olmesartan bei Kindern und Jugendlichen wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie mit 302 Patienten mit Hypertonie im Alter zwischen 6 und 17 Jahren untersucht. Die Studienpopulation bestand aus einer Kohorte von 112 Patienten ausschließlich schwarzer Hautfarbe und einer Kohorte von 190 Patienten unterschiedlicher Hautfarbe, darunter 38 Patienten schwarzer Hautfarbe. Bei den meisten Patienten lag ätiologisch eine essentielle Hypertonie vor (87 % der Patientengruppe schwarzer Hautfarbe und 67 % der gemischten Gruppe). Patienten mit einem Körpergewicht von 20 bis < 35 kg wurden randomisiert einer Behandlung mit 2,5 mg (niedrige Dosis) oder 20 mg (hohe Dosis) Olmesartan einmal täglich zugeordnet. Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 35 kg erhielten randomisiert entweder 5 mg (niedrige Dosis) oder 40 mg (hohe Dosis) Olmesartan einmal täglich. Olmesartan reduzierte sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck signifikant in einer gewichts-adaptierenden und dosisabhängigen Art und Weise. Olmesartan senkte den systolischen Blutdruck sowohl in der niedrigen als auch in der hohen Dosierung gegenüber der Baseline signifikant um 6,6 bzw. 11,9 mmHg. Dieser Effekt wurde auch in der zweiwöchigen randomisierten Entzugsphase beobachtet. Der mittlere systolische und diastolische Blutdruck zeigte hier in der Placebogruppe verglichen mit der Olmesartan-Gruppe einen statistisch signifikanten Rebound-Effekt. Die Behandlung erwies sich bei Patienten mit primärer und sekundärer Hypertonie als wirksam. Wie bei Erwachsenen fiel die Blutdrucksenkung bei Patienten schwarzer Hautfarbe geringer aus. In der gleichen Studie erhielten 59 Patienten im Alter zwischen 1 und 5 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥ 5 kg in einer offenen Studienphase drei Wochen lang 0,3 mg/kg Olmesartan einmal täglich; in der anschließenden Doppelblindphase wurden sie randomisiert einer Behandlung mit Olmesartan oder Placebo zugeordnet. Am Ende der zweiten Entzugswoche lagen die mittleren Talwerte des systolischen/diastolischen Blutdrucks in der für die Olmesartan-Behandlung randomisierten Gruppe 3/3 mmHg niedriger; dieser Blutdruckunterschied war nicht statistisch signifikant (95 % C.I. -2 bis 7/-1 bis 7).
Weitere Informationen
In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET“ [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D“ [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption und Verteilung
Olmesartanmedoxomil ist ein Prodrug. Es wird während der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt durch Esterasen in der Darmmukosa und im Pfortaderblut schnell in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt.
Es wurde kein intaktes Olmesartanmedoxomil oder die intakte Medoxomil-Seitenkette im Plasma oder den Exkrementen gefunden. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Olmesartan aus einer Tablettenzubereitung betrug 25,6 %.
Die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Olmesartan wird innerhalb von etwa 2 Stunden nach oraler Gabe von Olmesartanmedoxomil erreicht, und die Olmesartan-Plasmakonzentrationen steigen fast linear mit Erhöhung der oralen Einzeldosen bis zu etwa 80 mg.
Nahrung hatte eine minimale Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Olmesartan. Daher kann Olmesartanmedoxomil mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Klinisch relevante geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Olmesartan wurden nicht beobachtet.
Olmesartan wird stark (zu 99,7 %) an Plasmaproteine gebunden, jedoch ist das Potenzial für klinisch signifikante verdrängungsvermittelte Wechselwirkungen zwischen Olmesartan und anderen stark proteingebundenen zusätzlich verabreichten Arzneimitteln niedrig (was auch durch das Fehlen einer klinisch signifikanten Wechselwirkung zwischen Olmesartanmedoxomil und Warfarin bestätigt wird). Die Bindung von Olmesartan an Blutzellen ist vernachlässigbar. Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe ist niedrig (16 – 29 l).
Biotransformation und Elimination
Die Gesamt-Plasmaclearance lag im Allgemeinen bei 1,3 l/h (CV 19 %) und war, verglichen mit der Leberdurchblutung (ca. 90 l/h), relativ niedrig. Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Olmesartanmedoxomil wurden 10 – 16 % der zugeführten Radioaktivität im Urin ausgeschieden (der weitaus größte Teil innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme); der Rest der wiedergefundenen Radioaktivität wurde im Stuhl ausgeschieden. Ausgehend von der systemischen Verfügbarkeit von 25,6 % lässt sich berechnen, dass das resorbierte Olmesartan sowohl renal (ca. 40 %) als auch hepatobiliär (ca. 60 %) ausgeschieden wird. Die gesamte wiedergefundene Radioaktivität wurde als Olmesartan identifiziert. Es wurde kein weiterer bedeutender Metabolit nachgewiesen. Die enterohepatische Rückresorption von Olmesartan ist minimal. Da ein großer Anteil von Olmesartan über die Galle ausgeschieden wird, ist die Anwendung bei Patienten mit Gallenwegsobstruktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Olmesartan schwankte zwischen 10 und 15 Stunden nach oraler Mehrfachdosierung. Der Steady-State wurde nach wenigen Einnahmen erreicht, nach 14-tägiger Mehrfachgabe wurde keine weitere Kumulation festgestellt. Die renale Clearance betrug etwa 0,5 – 0,7 l/h und war unabhängig von der Dosis.
Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Olmesartan wurde bei pädiatrischen hypertensiven Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren untersucht. Die gewichtsbereinigte Clearance von Olmesartan war bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie bei erwachsenen Patienten. Für pädiatrische Patienten mit Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor.
Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)
Bei Hochdruckpatienten war die AUC im Steady State bei älteren Menschen (65 – 75 Jahre) im Vergleich zu einer jüngeren Gruppe um ca. 35 % und bei sehr alten Menschen (≥ 75 Jahre) um ca. 44 % erhöht. Dies könnte zumindest zum Teil durch eine generell verminderte Nierenfunktion in diesen Patientengruppen begründet sein.
Einschränkung der Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter, mäßiger bzw. schwerer Einschränkung der Nierenfunktion stieg die AUC im Steady State im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um 62 %, 82 % bzw. 179 % (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Einschränkung der Leberfunktion
Nach oraler Einzelgabe lagen die AUC-Werte für Olmesartan bei Patienten mit leicht bzw. mäßig eingeschränkter Leberfunktion um 6 % und 65 % höher als bei der ihr gegenübergestellten gesunden Kontrollgruppe. Der ungebundene Anteil von Olmesartan lag 2 Stunden nach der Einnahme bei gesunden Personen bei 0,26 %, bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion bei 0,34 % und bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion bei 0,41 %. Nach wiederholter Anwendung bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion war die mittlere AUC von Olmesartan wiederum um ca. 65 % höher als in der gegenübergestellten gesunden Kontrollgruppe. Die mittleren Cmax-Werte von Olmesartan waren bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion und Gesunden vergleichbar. Es liegen keine Untersuchungen zu Olmesartanmedoxomil bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Arzneimittelwechselwirkungen
Gallensäurebinder Colesevelam
Die gleichzeitige Einnahme von 40 mg Olmesartanmedoxomil und 3750 mg Colesevelamhydrochlorid führte bei gesunden Probanden für Olmesartan zu einer Reduktion der Cmax um 28 % und einer Reduktion der AUC um 39 %. Geringere Effekte, eine Reduktion um 4 % der Cmax bzw. 15 % der AUC, wurden beobachtet, wenn Olmesartanmedoxomil 4 Stunden vor Einnahme von Colesevelamhydrochlorid eingenommen wurde. Die Eliminationshalbwertszeit von Olmesartan war um 50 – 52 % reduziert, unabhängig davon, ob es gleichzeitig oder 4 Stunden vor Colesevelamhydrochlorid eingenommen wurde (siehe Abschnitt 4.5).
5.3Präklinische Daten zur Sicherheit
Bei Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden rief Olmesartanmedoxomil ähnliche Wirkungen wie andere AT1-Rezeptor-Antagonisten und ACE-Hemmer hervor: Anstiege von Harnstoff-N und Kreatinin (durch funktionelle Nierenveränderungen über Blockade der A1-Rezeptoren); Abnahme des Herzgewichts; Abnahme der roten Blutzell-Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit); histologische Anzeichen der Nierenschädigung (regenerative Läsionen des Nierenepithels, Verdickung der Basalmembran, Dilatation der Tubuli). Diese durch die pharmakologischen Wirkungen von Olmesartanmedoxomil hervorgerufenen unerwünschten Wirkungen, die auch in präklinischen Untersuchungen mit anderen AT1-Rezeptor-Antago-nisten und mit ACE-Hemmern auftraten, wurden durch gleichzeitige orale Gabe von NaCl vermindert.
Bei beiden Spezies wurden eine erhöhte Plasma-Renin-Aktivität sowie Hypertrophie/Hyperplasie der juxtaglomerulären Zellen in der Niere beobachtet. Diese Veränderungen, die auch ein Klassen-Effekt von ACE-Hemmern und anderen AT1-Rezeptor-Antagonisten sind, scheinen keine klinische Relevanz zu haben.
Wie auch bei anderen AT1-Rezeptor-Antagonisten wurde bei Olmesartanmedoxomil in vitro ein Anstieg der Inzidenz von Chromosomenbrüchen bei Zellkulturen festgestellt. In mehreren In-vivo-Studien mit Olmesartanmedoxomil wurden bei sehr hohen oralen Dosen von bis zu 2000 mg/kg keine relevanten Auswirkungen beobachtet. Die Untersuchungen zur Genotoxizität deuten insgesamt darauf hin, dass erbgutschädigende Wirkungen bei klinischer Anwendung von Olmesartanmedoxomil sehr unwahrscheinlich sind.
Olmesartanmedoxomil war nicht karzinogen, weder bei Ratten in einer 2-Jahres-Studie noch bei Mäusen in zwei 6-Monats-Studien unter Verwendung von transgenen Modellen.
In Reproduktionsstudien an Ratten beeinflusste Olmesartanmedoxomil die Fruchtbarkeit nicht und löste auch keine teratogene Wirkung aus. Wie bei anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten war die Überlebensrate der Jungen infolge der Aufnahme von Olmesartanmedoxomil reduziert und es wurde eine Erweiterung des Nierenbeckens nach Exposition der Muttertiere während der späten Trächtigkeit und Laktation festgestellt. Wie bei anderen Antihypertensiva erwies sich Olmesartanmedoxomil als toxischer für trächtige Kaninchen als für trächtige Ratten; es gab jedoch keinen Hinweis auf eine fetotoxische Wirkung.
6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern
Lactose-Monohydrat
Hyprolose (5.0-16.0 % m/m Hydroxypropoxy-Gruppen) LH-21
Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101)
Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102)
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug
Talkum
Hypromellose (6cPs)
Titandioxid
6.2Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Olmesartan Medoxomil Accord Filmtabletten 10 mg, 20 mg und 40 mg sind in Aluminium-Aluminium-Blisterpackungen mit 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 und 280 Tabletten erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200
3526KV Utrecht
Niederlande
8. ZULASSUNGSNUMMERN
10 mg: 94472.00.00
20 mg: 94473.00.00
40 mg: 94474.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
11.05.2016
10. STAND DER INFORMATION
April 2022
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
