5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Analgetika und Antipyretika, Anilide

ATC-Code: N02BE01

Der analgetische und antipyretische Wirkungsmechanismus von Paracetamol ist nicht eindeutig geklärt. Eine zentrale und periphere Wirkung ist wahrscheinlich. Nachgewiesen ist eine ausgeprägte Hemmung der cerebralen Prostaglandinsynthese, während die periphere Prostaglandinsynthese nur schwach gehemmt wird. Ferner hemmt Paracetamol den Effekt endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption
Nach rektaler Gabe wird Paracetamol zu 68 bis 88 Prozent resorbiert; maximale Plasmakonzentrationen werden erst nach 3 bis 4 Stunden erreicht.

Verteilung
Paracetamol verteilt sich rasch in allen Geweben. Blut-, Plasma- und Speichelkonzentrationen sind vergleichbar. Die Plasmaproteinbindung ist gering.

Biotransformation
Paracetamol wird vorwiegend in der Leber auf hauptsächlich zwei Wegen metabolisiert: Konjugation mit Glucuronsäure und Schwefelsäure. Bei Dosen, die die therapeutische Dosis übersteigen, ist der zuletzt genannte Weg rasch gesättigt. Ein geringer Teil der Metabolisierung erfolgt über den Katalysator Cytochrom P450 (hauptsächlich CYP2E1) und führt zur Bildung des Metaboliten N-Acetyl-p-benzochinonimin, der normalerweise rasch durch Glutathion entgiftet und durch Cystein und Mercaptursäure gebunden wird. Im Falle einer massiven Intoxikation ist die Menge dieses toxischen Metaboliten erhöht.

Elimination
Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend im Urin. 90 Prozent der aufgenommenen Menge werden innerhalb von 24 Stunden vorwiegend als Glucuronide (60 bis 80 Prozent) und Sulfatkonjugate (20 bis 30 Prozent) über die Nieren ausgeschieden. Weniger als 5 Prozent werden in unveränderter Form ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt in etwa zwei Stunden. Bei Leber- und Nierenfunktionsstörungen, nach Überdosierungen sowie bei Neugeborenen ist die Halbwertszeit verlängert. Das Maximum der Wirkung und die durchschnittliche Wirkdauer (4 bis 6 Stunden) korrelieren in etwa mit der Plasmakonzentration.

Niereninsuffizienz
Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) ist die Ausscheidung von Paracetamol und seinen Metaboliten verzögert.

Ältere Patienten
Die Fähigkeit zur Konjugation ist unverändert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es sind keine konventionellen Studien verfügbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards für die Bewertung der Reproduktionstoxizität und der Entwicklung verwendet werden.

In früheren Tierversuchen zur akuten, subchronischen und chronischen Toxizität von Paracetamol, an Ratte und Maus, wurden gastrointestinale Läsionen, Veränderungen im Blutbild, degenerative Veränderungen des Leber- und Nierenparenchyms sowie Nekrosen beobachtet. Der Grund für diese Veränderungen ist einerseits im Wirkungsmechanismus und andererseits im Metabolismus von Paracetamol zu suchen. Diejenigen Metaboliten, die vermutlich Ursache der toxischen Wirkung und der daraus folgenden Veränderungen an Organen sind, wurden auch beim Menschen gefunden.
Während einer Langzeitanwendung (d. h. 1 Jahr) im Bereich maximaler therapeutischer Dosen wurden auch sehr seltene Fälle einer reversiblen chronischen aggressiven Hepatitis beobachtet. Bei subtoxischen Dosen können nach dreiwöchiger Einnahme Intoxikationssymptome auftreten. Daher sollte Paracetamol nicht über längere Zeit und nicht in höheren Dosen angewendet werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Paracetamol-ratiopharm^® 125 mg Zäpfchen
Hochdisperses Siliciumdioxid, Macrogolstearat 2000, Hartfett.

Paracetamol-ratiopharm^® 250 mg Zäpfchen
Hochdisperses Siliciumdioxid, Hartfett, (3-sn-Phosphatidyl)cholin (Soja), Macrogolstearat 2000.

Paracetamol-ratiopharm^® 500 mg Zäpfchen
Hochdisperses Siliciumdioxid, Hartfett, (3-sn-Phosphatidyl)cholin (Soja).

Paracetamol-ratiopharm^® 1000 mg Zäpfchen
Hochdisperses Siliciumdioxid, Hartfett, (3-sn-Phosphatidyl)cholin (Soja).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Paracetamol-ratiopharm^® 125 mg/250 mg/1000 mg Zäpfchen
5 Jahre

Paracetamol-ratiopharm^® 500 mg Zäpfchen
2 Jahre

Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Den Blister fest verschlossen halten und im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen mit 10 Zäpfchen

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Str. 3
89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Paracetamol-ratiopharm^® 125 mg Zäpfchen
3599.98.97

Paracetamol-ratiopharm^® 250 mg Zäpfchen
3599.97.97

Paracetamol-ratiopharm^® 500 mg Zäpfchen
3599.99.97

Paracetamol-ratiopharm^® 1000 mg Zäpfchen
3599.96.97

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Standardzulassungen

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2021

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Apothekenpflichtig
__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

ZUSÄTZLICHE ANGABEN ZUR BIOVERFÜGBARKEIT
Für Paracetamol-ratiopharm^® 1000 mg Zäpfchen wurde im Jahr 1999 eine Bioverfügbarkeitsstudie an 16 Probanden im Vergleich zu einem Referenzpräparat durchgeführt. Die Studie brachte folgende Ergebnisse:

Pharmakokinetische Parameter von Paracetamol nach Einmalgabe von 1 Zäpfchen Paracetamol-ratiopharm^® 1000 mg Zäpfchen bzw. Referenzpräparat:

	Paracetamol-ratiopharm® 1000 mg Zäpfchen (MW ± SD)	Referenzpräparat (MW ± SD)
Cmax [μg/ml]	5,06 ± 1,33	5,42 ± 1,81
tmax [h]	4,00 ± 1,59	2,81 ± 0,73
AUC [h x μg/ml]	35,04 ± 8,79	35,85 ± 9,62

C_max maximale Plasmakonzentration
t_max Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration
AUC Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve
MW Mittelwert
SD Standardabweichung

Abb.: Mittelwerte und Standardabweichungen der Plasmakonzentration von Paracetamol nach Einmalgabe von 1 Zäpfchen Paracetamol-ratiopharm® 1000 mg Zäpfchen bzw. Referenzpräparat.

Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenzentscheid
Die mittlere relative Bioverfügbarkeit von Paracetamol-ratiopharm^® 1000 mg Zäpfchen im Vergleich zum Referenzpräparat beträgt 97,7 % (berechnet aus den arithmetischen Mittelwerten s. o.).
Die statistische Bewertung der pharmakokinetischen Zielgrößen AUC, C_max und t_max dieser Studie beweist Bioäquivalenz zum Referenzpräparat.