5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Imidazolin-Rezeptor-Agonist, Moxonidin
ATC-Code: C02AC05
In verschiedenen Tiermodellen hat sich Moxonidin als hochwirksames Antihypertensivum erwiesen. Die vorliegenden Daten aus experimentellen Studien verdeutlichen, dass der Angriffspunkt für die antihypertensive Wirkung von Moxonidin das zentrale Nervensystem (ZNS) ist. Es wurde nachgewiesen, dass Moxonidin im Hirnstamm selektiv an I1-Imidazolin-Rezeptoren bindet. Diese Imidazolin-Rezeptoren sind in der rostralen, ventrolateralen Medulla konzentriert – eine Region, die von entscheidender Bedeutung für die zentrale Kontrolle des peripheren sympathischen Nervensystems ist. Die Bindung von Moxonidin an den I1-Imidazolin-Rezeptor bewirkt eine Hemmung der Sympathikus-Aktivität (gezeigt an sympathischen Nervenendigungen des Herzens, der Eingeweide und der Nieren). Beim Menschen führt Moxonidin durch Erniedrigung der Sympathikus-Aktivität zu einer Reduktion des systemischen Gefäßwiderstandes und folglich zu einer Senkung des arteriellen Blutdruckes. Die Wirkungen von Moxonidin auf Mortalität und kardiovaskuläre Morbidität bei der Therapie der essentiellen Hypertonie sind derzeit unbekannt.
Moxonidin unterscheidet sich von anderen verfügbaren zentralwirksamen Antihypertensiva durch eine geringere Affinität zu zentralen Alpha2-Rezeptoren im Vergleich zu den I1-Imidazolin-Rezeptoren; der Interaktion mit Alpha2-Rezeptoren werden die unerwünschten Wirkungen Müdigkeit und Mundtrockenheit zugeschrieben. Aufgrund der hohen Selektivität zu Imidazolin-Rezeptoren sind die aus der Interaktion mit Alpha2-Rezeptoren resultierenden unerwünschten Wirkungen wie Sedierung und Mundtrockenheit – die am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen zentralwirksamer Antihypertensiva – deutlich geringer ausgeprägt.
Veröffentliche Daten belegen, dass bei Hypertonikern mit linksventrikulärer Hypertrophie (LVH), bei denen zur Blutdrucksenkung ein Angiotensin II Antagonist (AllA) zusammen mit Moxonidin verabreicht wurde, ein verbesserter LVH Rückgang erreicht wurde verglichen mit der freien Kombination von einem Thiazid und einem Kalziumkanalblocker.
In einer zweimonatigen klinischen Untersuchung verbesserte Moxonidin im Vergleich mit Placebo den Insulinsensitivitätsindex übergewichtiger und insulinresistenter Patienten mit einer mäßigen Hypertonie um 21 %.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption:
Nach oraler Verabreichung wird Moxonidin schnell (tmax ca. 1 h) und nahezu vollständig im oberen Gastrointestinaltrakt resorbiert, unterliegt keinem First-pass-Metabolismus und ist daher zu 88 % bioverfügbar. Die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Pharmakokinetik von Moxonidin nicht.
Verteilung:
Die Moxonidin-Plasmaspiegelmaxima werden 30 bis 180 Minuten nach Gabe der Filmtablette erreicht.
Nach In-vitro-Messungen wird Moxonidin nur zu etwa 7,2 % an Humanplasmaprotein gebunden (VdSS = 1,8 ± 0,4 l/kg).
Biotransformation:
Moxonidin wird zu 10 – 20 % metabolisiert, und zwar hauptsächlich zu 4,5-Dehydromoxonidin und durch Öffnung des Imidazolinringes zu einem Guanidin-Derivat. Das 4,5-Dehydromoxonidin zeigt nur 1/10 und das Guanidin-Derivat weniger als 1/100 der blutdrucksenkenden Wirkstärke des Moxonidins.
Elimination:
Die Elimination von Moxonidin und seinen Metaboliten erfolgt fast ausschließlich renal. Über 90 % der applizierten Aktivitätsdosis werden in den ersten 24 Stunden nach Verabreichung über die Niere ausgeschieden, dagegen nur etwa 1 % über die Fäzes. Die kumulierte renale Ausscheidung des unveränderten Moxonidins beläuft sich dabei auf etwa 50 – 75 %. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Moxonidin im Plasma beträgt 2,2 – 2,3 Stunden, die renale Eliminationshalbwertszeit 2,6 – 2,8 Stunden. Es hat sich gezeigt, dass unter Moxonidin weder bei wiederholter Applikation noch bei eingeschränkter Nierenfunktion trotz der renalen Elimination eine Kumulation auftritt.
Pharmakokinetik bei Patienten mit Bluthochdruck:
Bei hypertensiven Patienten wurden keine relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik gegenüber gesunden Probanden beobachtet.
Pharmakokinetik bei älteren Patienten:
Die geringfügigen Unterschiede in den pharmakokinetischen Eigenschaften von Moxonidin bei gesunden älteren Patienten und jungen Erwachsenen haben sich bislang nicht als klinisch relevant erwiesen. Da Moxonidin keine Kumulationsneigung besitzt, ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich, sofern die Nierenfunktion normal ist.
Pharmakokinetik bei Kindern:
Es wurden bisher keine pharmakokinetischen Studien an Kindern durchgeführt.
Pharmakokinetik bei Patienten mit bei eingeschränkter Nierenfunktion:
Die Ausscheidung von Moxonidin steht in signifikanter Korrelation mit der Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion muss die Dosis an die individuellen Bedürfnisse angepasst werden.
Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 30 – 60 ml/min) ist die AUC um 85 % erhöht, die Clearance ist um 52 % vermindert, Steady-state-Plasmakonzentration und terminale Halbwertszeit sind im Vergleich zu hypertonischen Patienten mit normaler Nierenfunktion (GFR > 90 ml/ min) ca. 2-fach bzw. 1,5-fach erhöht. Die maximalen Moxonidin-Plasmakonzentrationen sind nur 1,5- bis 2-fach erhöht.
Bei Patienten mit schwerer Nierenschädigung (GFR < 30 ml/min) sind die Steady-state-Plasmakonzentrationen und die terminale Halbwertszeit ca. dreimal höher. Bei diesen Patienten wurde keine unerwartete Arzneimittelakkumulation nach Mehrfachdosierung beobachtet. Bei Nierenpatienten im Endstadium (GFR < 10 ml/min), die der Hämodialyse unterzogen werden, sind AUC und terminale Halbwertszeit im Vergleich zu Hypertoniepatienten mit normaler Nierenfunktion 6-fach bzw. 4-fach erhöht.
Moxonidin wird in geringem Umfang durch Hämodialyse ausgeschieden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischer Toxizität, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Tierexperimentelle Studien haben bei maternal toxischen Dosen embryotoxische Effekte gezeigt.
Im Rahmen der Reproduktionsstudien zeigten sich keine Fertilitätsbeeinträchtigungen und keine teratogenen Wirkungen.
Embryotoxische Effekte wurden bei Ratten im Dosisbereich oberhalb von 3 mg/kg KG/ Tag und bei Kaninchen oberhalb von 0,7 mg/kg KG/Tag beobachtet.
In einer peri- und postnatalen Studie an Ratten wurde die Entwicklung und Lebensfähigkeit der Jungen bei Dosierungen von über 1 mg/kg KG/Tag beeinträchtigt.
Kanzerogenitätsstudien an Ratten mit Dosierungen bis zu 3,6 mg/kg KG/Tag und an Mäusen bis zu 7,5 mg/kg KG/Tag ergaben keinen Hinweis auf ein karzinogenes Risiko durch Moxonidin.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Crospovidon Typ A (Ph. Eur.)
Lactose-Monohydrat
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]
Povidon (K25)
Filmüberzug:
Eisen(III)-oxid (E172)
Ethylcellulose
Hypromellose
Macrogol 6000
Talkum
Titandioxid (E171)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Physiotens 0,2 mg: 2 Jahre
Physiotens 0,3 mg: 3 Jahre
Physiotens 0,4 mg: 3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Physiotens 0,2 mg:
Nicht über 25 °C lagern.
Physiotens 0,3 mg:
Nicht über 30 °C lagern.
Physiotens 0,4 mg:
Nicht über 30 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC-Aluminium-Blister oder PVC/PVDC-Aluminium-Blister
Originalpackungen mit:
– 28 Filmtabletten
– 98 Filmtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Viatris Healthcare GmbH
Lütticher Straße 5
53842 Troisdorf
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Physiotens 0,2 mg: 9958.00.00
Physiotens 0,3 mg: 9958.01.00
Physiotens 0,4 mg: 9958.02.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
23.01.1991/26.11.2004
10. STAND DER INFORMATION
April 2022
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
