2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Protaphane® Durchstechflasche (40 Internationale Einheiten/ml)
1 Durchstechflasche enthält 10 ml entsprechend 400 Internationalen Einheiten. 1 ml Suspension enthält 40 Internationale Einheiten Isophan (NPH) Insulin human* (entsprechend 1,4 mg).

Protaphane® Durchstechflasche (100 Internationale Einheiten/ml)
1 Durchstechflasche enthält 10 ml entsprechend 1.000 Internationalen Einheiten. 1 ml Suspension enthält 100 Internationale Einheiten Isophan (NPH) Insulin human* (entsprechend 3,5 mg).

Protaphane® Penfill®
1 Patrone enthält 3 ml entsprechend 300 Internationalen Einheiten. 1 ml Suspension enthält 100 Internationale Einheiten Isophan (NPH) Insulin human* (entsprechend 3,5 mg).
Protaphane® InnoLet®/Protaphane® FlexPen® 1 Fertigpen enthält 3 ml entsprechend 300 Internationalen Einheiten. 1 ml Suspension enthält 100 Internationale Einheiten Isophan (NPH) Insulin human* (entsprechend 3,5 mg).

*Humaninsulin wird durch rekombinante DNS-Technologie gentechnisch in Saccharomyces cerevisiae hergestellt.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Protaphane® enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. Protaphane® ist nahezu „natriumfrei“.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionssuspension.

Die Suspension ist trüb, weiß und wässrig.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Protaphane® wird angewendet zur Behandlung von Diabetes mellitus.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Die Wirkstärke von Humaninsulin wird in Internationalen Einheiten ausgedrückt.
Die Dosierung von Protaphane® ist individuell und wird gemäß dem Bedarf des Patienten bestimmt. Der Arzt bestimmt, ob eine oder mehrere tägliche Injektionen notwendig sind. Protaphane® kann alleine angewendet oder mit schnell wirkendem Insulin gemischt werden. Im Rahmen einer intensivierten Insulintherapie kann die Suspension als basales Insulin (abendliche und/oder morgendliche Injektion) eingesetzt werden, zu den Mahlzeiten wird schnell wirkendes Insulin angewendet. Eine Überwachung des Blutzuckerspiegels wird empfohlen, um eine optimale glykämische Einstellung zu erreichen.
Der individuelle Insulinbedarf liegt in der Regel zwischen 0,3 und 1,0 Internationalen Einheiten/kg/Tag.
Eine Anpassung der Dosierung kann bei erhöhter körperlicher Aktivität, einer Änderung der Ernährungsgewohnheiten oder während einer Begleiterkrankung des Patienten notwendig sein.

Spezielle Populationen
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Protaphane® kann bei älteren Patienten angewendet werden.
Bei älteren Patienten muss die Überwachung des Blutzuckers intensiviert und die Insulindosis individuell angepasst werden.

Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Nieren- oder Leberfunktionsstörungen können den Insulinbedarf des Patienten verringern.
Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung muss die Überwachung des Blutzuckers intensiviert und die Insulindosis individuell angepasst werden.

Kinder und Jugendliche
Protaphane® kann bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden.

Umstellung von anderen Insulinarzneimitteln
Bei der Umstellung von anderen intermediär oder lang wirkenden Insulinarzneimitteln kann eine Anpassung der Protaphane® Dosis und des Zeitpunkts der Gabe erforderlich sein.
Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckers während der Umstellung und in den ersten Wochen danach wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung
Protaphane® ist ein Humaninsulin mit einem allmählichen Wirkbeginn und einer langen Wirkdauer.
Protaphane® wird subkutan mittels Injektion in den Oberschenkel, die Bauchdecke, den Gesäßbereich oder den Oberarm verabreicht. Innerhalb desselben Bereichs sind die Injektionsstellen stets regelmäßig zu wechseln, um das Risiko einer Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.4. und 4.8). Insulinsuspensionen dürfen niemals intravenös verabreicht werden. Das Risiko einer unbeabsichtigten intramuskulären Injektion ist vermindert, wenn die Injektion in eine angehobene Hautfalte erfolgt.
Die Nadel sollte mindestens 6 Sekunden lang unter der Haut belassen werden, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis injiziert wurde. Die subkutane Injektion in den Oberschenkel bewirkt im Vergleich zu den anderen Injektionsstellen eine langsamere und weniger variable Resorption. Die Wirkdauer variiert abhängig von Dosis, Injektionsstelle, Durchblutung, Temperatur und dem Ausmaß der körperlichen Betätigung.
Insulinsuspensionen dürfen nicht in Insulininfusionspumpen verwendet werden.
Detaillierte Anwendungshinweise, siehe Packungsbeilage.

Protaphane® Durchstechflasche (40 Internationale Einheiten/ml)/Protaphane® Durchstechflasche (100 Internationale Einheiten/ml)
Anwendung mit einer Spritze
Protaphane® Durchstechflaschen sind zur Verwendung mit Insulinspritzen mit einer passenden Einheitenskala vorgesehen.

Protaphane® Penfill®
Anwendung mit einem Insulininjektionssystem
Protaphane® Penfill® ist zur Verwendung mit Novo Nordisk Insulininjektionssystemen und NovoFine® oder NovoTwist® Nadeln vorgesehen. Protaphane® Penfill® ist nur für subkutane Injektionen aus einem wiederverwendbaren Pen geeignet. Falls die Anwendung einer Spritze notwendig ist, sollte eine Durchstechflasche verwendet werden.

Protaphane® InnoLet®
Anwendung mit einem InnoLet® Protaphane® InnoLet® ist ein Fertigpen, der für die Verwendung mit NovoFine® oder NovoTwist® Einweg-Nadeln mit einer Länge von bis zu 8 mm vorgesehen ist. InnoLet® gibt zwischen 1 und 50 Einheiten in Schritten von 1 Einheit ab. Protaphane® InnoLet® ist nur für subkutane Injektionen geeignet. Falls die Anwendung einer Spritze notwendig ist, sollte eine Durchstechflasche verwendet werden.

Protaphane® FlexPen®
Anwendung mit einem FlexPen®
Protaphane® FlexPen® ist ein Fertigpen, der für die Verwendung mit NovoFine® oder NovoTwist® Einweg-Nadeln mit einer Länge von bis zu 8 mm vorgesehen ist. FlexPen® gibt zwischen 1 und 60 Einheiten in Schritten von 1 Einheit ab. Protaphane® FlexPen® ist nur für subkutane Injektionen geeignet. Falls die Anwendung einer Spritze notwendig ist, sollte eine Durchstechflasche verwendet werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bevor der Patient in andere Zeitzonen reist, muss er sich mit seinem Arzt beraten, da dies bedeuten kann, dass er das Insulin und die Mahlzeiten zu anderen Uhrzeiten anwenden bzw. einnehmen muss.

Hyperglykämie
Eine unzureichende Dosierung oder das Unterbrechen der Therapie kann, insbesondere bei Typ 1 Diabetes, zu Hyperglykämie und diabetischer Ketoazidose führen. Die ersten Symptome einer Hyperglykämie treten in der Regel allmählich über einen Zeitraum von Stunden oder Tagen auf. Dazu gehören Durst, verstärkter Harndrang, Übelkeit, Erbrechen, Benommenheit, gerötete trockene Haut, Mundtrockenheit, Appetitlosigkeit und nach Aceton riechender Atem. Bei Typ 1 Diabetes können unbehandelte Hyperglykämien zu diabetischer Ketoazidose führen, die tödlich sein kann.

Hypoglykämie
Das Auslassen einer Mahlzeit oder ungeplante anstrengende körperliche Aktivität kann zu einer Hypoglykämie führen.
Eine Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Insulindosis im Verhältnis zum Insulinbedarf zu hoch ist. Im Fall einer Hypoglykämie oder falls das Auftreten einer Hypoglykämie befürchtet wird, darf Protaphane® nicht injiziert werden. Nach der Stabilisierung des Blutzuckers des Patienten sollte eine Anpassung der Dosis in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9). Patienten, deren Blutzuckereinstellung sich beispielsweise durch eine intensivierte Insulintherapie deutlich verbessert hat, können eine Veränderung ihrer Hypoglykämie-Warnsymptome empfinden und sollten dementsprechend beraten werden. Bei Patienten mit schon lange bestehendem Diabetes verschwinden möglicherweise die üblichen Warnsymptome.
Begleiterkrankungen, insbesondere Infektionen und fiebrige Zustände, erhöhen in der Regel den Insulinbedarf des Patienten. Begleiterkrankungen der Nieren, der Leber oder mit Einfluss auf Nebennieren, Hirnanhang- oder Schilddrüse können eine Anpassung der Insulindosis erforderlich machen.
Wenn Patienten auf einen anderen Insulintyp umgestellt werden, können die frühen Warnsymptome einer Hypoglykämie verändert oder weniger ausgeprägt wahrgenommen werden als bei ihrem vorher verwendeten Insulin.

Umstellung von anderen Insulinarzneimitteln
Die Umstellung eines Patienten auf einen anderen Insulintyp oder eine andere Insulinmarke muss unter strenger medizinischer Überwachung erfolgen. Veränderungen der Stärke, der Insulinmarke (Hersteller), des Insulintyps, des Ursprungs des Insulins (tierisches Insulin, Humaninsulin oder Insulinanalogon) und/oder des Herstellungsverfahrens (rekombinante DNS gegenüber Insulin tierischen Ursprungs) können eine Veränderung der Dosis erforderlich machen. Patienten, die von einem anderen Insulintyp auf Protaphane® umgestellt werden, benötigen möglicherweise eine erhöhte Anzahl täglicher Injektionen oder eine gegenüber ihren üblichen Insulinarzneimitteln veränderte Dosis. Wenn eine Anpassung erforderlich ist, kann diese bei der ersten Dosis oder innerhalb der ersten Wochen oder Monate notwendig sein.

Reaktionen an der Injektionsstelle
Wie bei jeder Insulintherapie können Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten, wie z. B. Schmerzen, Rötungen, Nesselsucht, Entzündungen, Blutergüsse, Schwellungen und Juckreiz. Das kontinuierliche Wechseln der Injektionsstelle innerhalb eines bestimmten Bereiches reduziert das Risiko, diese Reaktionen zu entwickeln. Die Reaktionen klingen gewöhnlich nach einigen Tagen oder Wochen wieder ab. In seltenen Fällen können Reaktionen an der Injektionsstelle das Absetzen von Protaphane® erforderlich machen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Patienten müssen angewiesen werden, die Injektionsstelle regelmäßig zu wechseln, um das Risiko einer Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zu reduzieren. Es besteht das potenzielle Risiko einer verzögerten Insulinresorption und einer schlechteren Blutzuckerkontrolle nach Insulininjektionen an Stellen mit diesen Reaktionen. Bei einem plötzlichen Wechsel der Injektionsstelle zu einem nicht betroffenen Bereich wurde darüber berichtet, dass dies zu Hypoglykämie führte. Nach einem Wechsel der Injektionsstelle von einem betroffenen zu einem nicht betroffenen Bereich wird eine Überwachung des Blutzuckers empfohlen und eine Dosisanpassung der Antidiabetika kann in Erwägung gezogen werden.

Kombination von Protaphane® mit Pioglitazon
Es gibt Spontanmeldungen von Herzinsuffizienz, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin, insbesondere Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung von Herzinsuffizienz, verabreicht wurde. Dies sollte beachtet werden, falls eine Behandlung mit der Kombination von Pioglitazon und Protaphane® erwogen wird. Falls die Kombination angewendet wird, sollten die Patienten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen von Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödemen beobachtet werden. Pioglitazon muss beim Auftreten jeder Verschlechterung kardialer Symptome abgesetzt werden.

Vermeidung von versehentlichen Verwechslungen/Medikationsfehlern
Die Patienten müssen angewiesen werden, vor jeder Injektion immer das Insulin-Etikett zu überprüfen, um versehentliche Verwechslungen zwischen Protaphane® und anderen Insulin-Arzneimitteln zu vermeiden.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Glucosestoffwechsel wird von einigen Arzneimitteln beeinflusst.

Die folgenden Substanzen können den Insulinbedarf des Patienten senken:
Orale Antidiabetika, Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer), Betarezeptorenblocker, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer, Salicylate, anabole Steroide und Sulfonamide.

Die folgenden Substanzen können den Insulinbedarf des Patienten erhöhen:
Orale Kontrazeptiva, Thiazide, Glucocorticoide, Schilddrüsenhormone, Sympathomimetika, Wachstumshormon und Danazol.

Betarezeptorenblocker können die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern.

Octreotid/Lanreotid kann den Insulinbedarf entweder erhöhen oder senken.

Alkohol kann die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin verstärken oder verringern.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft
Für die Anwendung von Insulin zur Diabetesbehandlung bestehen während der Schwangerschaft keine Einschränkungen, da Insulin nicht plazentagängig ist.
Sowohl Hypoglykämie als auch Hyperglykämie, die bei einer nicht ausreichend kontrollierten Diabetestherapie auftreten können, erhöhen das Risiko von Missbildungen und Fruchttod in utero. Frauen, die an Diabetes erkrankt sind und eine Schwangerschaft planen bzw. bereits schwanger sind, sollten intensiver überwacht und die Blutzuckerkontrolle sollte intensiviert werden. Im ersten Trimenon fällt gewöhnlich der Insulinbedarf, steigt aber anschließend im Verlauf des zweiten und dritten Trimenons wieder an. Nach der Entbindung kehrt der Insulinbedarf normalerweise schnell wieder auf das Niveau vor der Schwangerschaft zurück.

Stillzeit
Während der Stillzeit kann Protaphane® uneingeschränkt zur Therapie eingesetzt werden. Die Insulinbehandlung der stillenden Mutter stellt kein Risiko für das Kind dar. Eventuell muss jedoch die Dosis von Protaphane® angepasst werden.

Fertilität
Tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Humaninsulin haben keine Hinweise auf schädliche Auswirkungen in Bezug auf die Fertilität gezeigt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Eine Hypoglykämie kann die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit eines Patienten herabsetzen. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Fahren eines Autos oder beim Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.
Den Patienten sollte geraten werden, Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämien beim Führen von Fahrzeugen zu treffen. Dies ist bei Patienten mit verringerter oder fehlender Wahrnehmung von Hypoglykämie-Warnsymptomen oder häufigen Hypoglykämie-Episoden besonders wichtig. In diesen Fällen sollte überlegt werden, ob das Führen eines Fahrzeugs ratsam ist.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die während der Behandlung am häufigsten gemeldete Nebenwirkung ist Hypoglykämie. Die Häufigkeit von Hypoglykämien variiert in Abhängigkeit von der Patientenpopulation, dem verordneten Dosierungsschema und dem Niveau der Blutzuckereinstellung, siehe unten Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.
Zu Beginn der Insulintherapie können Refraktionsanomalien, Ödeme oder Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Rötung, Nesselsucht, Entzündungen, Blutergüsse, Schwellung und Juckreiz an der Injektionsstelle) auftreten. Diese Symptome sind normalerweise vorübergehend. Eine schnelle Besserung der Blutzuckereinstellung kann mit akuter schmerzhafter Neuropathie verbunden sein, die normalerweise reversibel ist. Eine Intensivierung der Insulintherapie mit einer plötzlichen Verbesserung der Blutzuckereinstellung kann mit einer vorübergehenden Verschlechterung der diabetischen Retinopathie verbunden sein, während eine langfristige Verbesserung der Blutzuckereinstellung das Risiko des Fortschreitens einer diabetischen Retinopathie verringert.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die dargestellten Nebenwirkungen basieren auf Daten aus klinischen Studien und sind gemäß MedDRA nach Häufigkeit und Systemorganklassen aufgeführt. Die Häufigkeiten sind nach der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Siehe Tabelle

Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich – Urtikaria, Hautausschlag
	Sehr selten – Anaphylaktische Reaktionen*
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Sehr häufig – Hypoglykämie*
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr selten – Periphere Neuropathie (schmerzhafte Neuropathie)
Augenerkrankungen	Sehr selten – Refraktionsanomalien
	Gelegentlich – Diabetische Retinopathie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Gelegentlich – Lipodystrophie*
	Nicht bekannt – Kutane Amyloidose*†
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Gelegentlich – Reaktionen an der Injektionsstelle
	Gelegentlich – Ödeme

* siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
^† Arzneimittelnebenwirkung aus Meldungen nach Markteinführung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Anaphylaktische Reaktionen
Das Auftreten generalisierter Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich generalisierter Hautausschlag, Jucken, Schwitzen, gastrointestinale Störungen, angioneurotisches Ödem, Atembeschwerden, Herzklopfen und Absenkung des Blutdrucks) ist sehr selten, kann aber lebensbedrohlich sein.

Hypoglykämie
Die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung ist Hypoglykämie. Sie kann auftreten, wenn die Insulindosis in Relation zum Insulinbedarf zu hoch ist. Eine schwere Hypoglykämie kann zu Bewusstlosigkeit und/oder Krampfanfällen führen und mit einer vorübergehenden oder dauerhaften Störung der Gehirnfunktion oder sogar dem Tod enden. Die Symptome einer Hypoglykämie treten in der Regel plötzlich auf. Die Symptome können sein: kalter Schweiß, kalte blasse Haut, Ermattung, Nervosität oder Zittern, Angstgefühle, ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche, Verwirrung, Konzentrationsschwierigkeiten, Benommenheit, Heißhunger, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und Herzklopfen.
In klinischen Studien variierte die Häufigkeit von Hypoglykämien in Abhängigkeit von der Patientenpopulation, den verordneten Dosierungsschemen und dem Niveau der Blutzuckereinstellung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Lipodystrophie (einschließlich Lipohypertrophie, Lipoatrophie) und kutane Amyloidose können an der Injektionsstelle auftreten und die lokale Insulinresorption verzögern. Ein regelmäßiges Wechseln der Injektionsstelle innerhalb des jeweiligen Injektionsbereichs kann helfen, diese Reaktionen zu reduzieren oder zu verhindern (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Basierend auf den Erfahrungen nach Markteinführung und aus klinischen Studien weisen Häufigkeit, Art und Schwere der beobachteten Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen nicht auf einen Unterschied zu den breiteren Erfahrungen in der Gesamtpopulation hin.

Andere spezielle Populationen
Basierend auf den Erfahrungen nach Markteinführung und aus klinischen Studien weisen Häufigkeit, Art und Schwere der beobachteten Nebenwirkungen bei älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht auf einen Unterschied zu den breiteren Erfahrungen in der Gesamtpopulation hin.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Für Insulin kann keine spezifische Überdosierung angegeben werden, eine Hypoglykämie kann sich jedoch stufenweise entwickeln, wenn, verglichen mit dem Bedarf des Patienten, zu hohe Dosen gegeben werden:
•Leichte Hypoglykämien können durch die orale Verabreichung von Glucose bzw. zuckerhaltigen Lebensmitteln behandelt werden. Ein Diabetiker sollte deshalb immer zuckerhaltige Lebensmittel bei sich haben.
•Schwere Hypoglykämien mit Bewusstlosigkeit können mit einer intramuskulären oder subkutanen Injektion von Glucagon (0,5 bis 1 mg) behandelt werden, die von einer geschulten Person gegeben wird, oder der intravenösen Gabe von Glucose durch einen Arzt. Spricht der Patient nicht innerhalb von 10 bis 15 Minuten auf Glucagon an, muss Glucose intravenös gegeben werden. Sobald der Patient wieder bei Bewusstsein ist, wird die orale Gabe von Kohlenhydraten empfohlen, um einen Rückfall zu vermeiden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika. Insuline und Analoga zur Injektion, intermediär wirkend, Insulin (human).
ATC Code: A10AC01.

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkung
Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin beruht auf der verstärkten Aufnahme von Glucose nach Bindung von Insulin an Insulinrezeptoren in Muskel- und Fettzellen und der gleichzeitigen Hemmung der Freisetzung von Glucose aus der Leber.
Protaphane® ist ein Humaninsulin mit einem allmählichen Wirkbeginn und einer langen Wirkdauer.
Die Wirkung beginnt innerhalb von 11⁄2 Stunden, das Wirkmaximum wird innerhalb von 4 – 12 Stunden erreicht und die gesamte Wirkdauer beträgt etwa 24 Stunden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Insulin hat in der Blutbahn eine Halbwertszeit von einigen Minuten. Deshalb wird das zeitliche Wirkprofil eines Insulinpräparats ausschließlich von seinen Resorptionseigenschaften bestimmt.
Dieser Prozess wird von mehreren Faktoren beeinflusst (z. B. Insulindosis, Injektionsweg und -ort, Stärke des subkutanen Fettgewebes, Diabetes-Typ). Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Insulinarzneimitteln unterliegen daher signifikanten intraund interindividuellen Schwankungen.

Resorption
Die maximale Plasmakonzentration des Insulins wird innerhalb von 2 – 18 Stunden nach subkutaner Injektion erreicht.

Verteilung
Es wurde keine starke Bindung an Plasmaproteine beobachtet, von zirkulierenden Insulinantikörpern (soweit vorhanden) abgesehen.

Metabolismus
Es wird berichtet, dass Humaninsulin durch Insulinprotease oder Insulin abbauende Enzyme und möglicherweise Protein-Disulfid-Isomerase abgebaut wird. Eine Reihe von Spaltungs- (Hydrolyse-) Stellen im Humaninsulinmolekül wurden in Erwägung gezogen; keiner der durch die Spaltung gebildeten Metaboliten ist aktiv.

Elimination
Die terminale Halbwertszeit wird durch die Resorptionsrate aus dem subkutanen Gewebe bestimmt. Die terminale Halbwertszeit (t_1⁄2) ist daher eher ein Maß der Resorption als ein Maß der Elimination per se des Insulins aus dem Plasma (Insulin hat im Blutkreislauf eine t_1⁄2 von nur wenigen Minuten). Studien haben eine t_1⁄2 von etwa 5 – 10 Stunden ergeben.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Zinkchlorid
Glycerol
Metacresol (Ph. Eur.)
Phenol
Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat
Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)
Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes)
Protaminsulfat
Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Insulinarzneimittel dürfen nur zu Stoffen hinzugefügt werden, von denen bekannt ist, dass eine Kompatibilität besteht. Insulinsuspensionen dürfen nicht zu Infusionsflüssigkeiten hinzugefügt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Vor dem ersten Öffnen: 30 Monate.

Protaphane® Durchstechflasche (40 Internationale Einheiten/ml)
Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: Das Arzneimittel darf maximal 4 Wochen gelagert werden. Nicht über 25 °C lagern.

Protaphane® Durchstechflasche (100 Internationale Einheiten/ml)
Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: Das Arzneimittel darf maximal 6 Wochen gelagert werden. Nicht über 25 °C lagern.

Protaphane® Penfill®/Protaphane® InnoLet®/Protaphane® FlexPen®
Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: Das Arzneimittel darf maximal 6 Wochen gelagert werden. Nicht über 30 °C lagern.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Vor dem ersten Öffnen: Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.

Protaphane® Durchstechflasche (40 Internationale Einheiten/ml)/Protaphane® Durchstechflasche (100 Internationale Einheiten/ml)
Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: Nicht über 25 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Protaphane® Penfill®
Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: Nicht über 30 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Die Patrone im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Protaphane® InnoLet®/Protaphane® FlexPen®
Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: Nicht über 30 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Die Penkappe des Pens aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Protaphane® Durchstechflasche (40 Internationale Einheiten/ml)/Protaphane® Durchstechflasche (100 Internationale Einheiten/ml)
Durchstechflasche (Typ 1 Glas), die mit einer Scheibe (Brombutyl/Polyisopren-Gummi) und einer vor Manipulationen schützenden Plastikkappe verschlossen ist und 10 ml Suspension enthält.
Packungsgrößen mit 1 und 5 Durchstechflaschen zu je 10 ml oder eine Bündelpackung mit 5 Packungen zu je 1 × 10 ml Durchstechflasche. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Protaphane® Penfill®
Patrone (Typ 1 Glas) mit einem Kolben (Brombutyl) und einem Gummiverschluss (Brombutyl/Polyisopren), die 3 ml Suspension enthält. Die Patrone enthält eine Glaskugel, um die Resuspendierung zu erleichtern.
Packungsgrößen mit 1, 5 und 10 Patronen. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Protaphane® InnoLet®/Protaphane® FlexPen®
Patrone (Typ 1 Glas) mit einem Kolben (Brombutyl) und einem Gummiverschluss (Brombutyl/Polyisopren), in einem Mehrdosen-Einweg-Fertigpen aus Polypropylen, die 3 ml Suspension enthält. Die Patrone enthält eine Glaskugel, um die Resuspendierung zu erleichtern. Packungsgrößen mit 1, 5 und 10 Fertigpens. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Es wird empfohlen – nachdem die Protaphane® Durchstechflasche, Patrone oder der Fertigpen aus dem Kühlschrank entnommen wurde – die Temperatur der Protaphane® Durchstechflasche, Patrone oder des Fertigpens auf Raumtemperatur ansteigen zu lassen, bevor das Insulin gemäß der Bedienungsanleitung für die erste Verwendung resuspendiert wird.
Dieses Arzneimittel darf nicht verwendet werden, wenn Sie feststellen, dass die resuspendierte Flüssigkeit nicht gleichmäßig weiß und trüb ist.
Einmal gefrorenes Protaphane® darf nicht verwendet werden.
Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, die Nadel und die Spritze nach jeder Injektion zu entsorgen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Nadeln, Spritzen, Patronen und Fertigpens dürfen nicht mit Anderen geteilt werden. Die Patrone darf nicht wieder aufgefüllt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Dänemark

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Protaphane® Durchstechflasche (40 Internationale Einheiten/ml)
EU/1/02/234/001
EU/1/02/234/002
EU/1/02/234/016

Protaphane® Durchstechflasche (100 Internationale Einheiten/ml)
EU/1/02/234/003
EU/1/02/234/004
EU/1/02/234/017

Protaphane® Penfill®
EU/1/02/234/005
EU/1/02/234/006
EU/1/02/234/007

Protaphane® InnoLet®
EU/1/02/234/010
EU/1/02/234/011
EU/1/02/234/012

Protaphane® FlexPen®
EU/1/02/234/013
EU/1/02/234/014
EU/1/02/234/015

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. Oktober 2002
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. September 2007

10. STAND DER INFORMATION

09/2020

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika. Insuline und Analoga zur Injektion, intermediär wirkend, Insulin (human).
ATC Code: A10AC01.

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkung
Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin beruht auf der verstärkten Aufnahme von Glucose nach Bindung von Insulin an Insulinrezeptoren in Muskel- und Fettzellen und der gleichzeitigen Hemmung der Freisetzung von Glucose aus der Leber.
Protaphane® ist ein Humaninsulin mit einem allmählichen Wirkbeginn und einer langen Wirkdauer.
Die Wirkung beginnt innerhalb von 11⁄2 Stunden, das Wirkmaximum wird innerhalb von 4 – 12 Stunden erreicht und die gesamte Wirkdauer beträgt etwa 24 Stunden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Insulin hat in der Blutbahn eine Halbwertszeit von einigen Minuten. Deshalb wird das zeitliche Wirkprofil eines Insulinpräparats ausschließlich von seinen Resorptionseigenschaften bestimmt.
Dieser Prozess wird von mehreren Faktoren beeinflusst (z. B. Insulindosis, Injektionsweg und -ort, Stärke des subkutanen Fettgewebes, Diabetes-Typ). Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Insulinarzneimitteln unterliegen daher signifikanten intraund interindividuellen Schwankungen.

Resorption
Die maximale Plasmakonzentration des Insulins wird innerhalb von 2 – 18 Stunden nach subkutaner Injektion erreicht.

Verteilung
Es wurde keine starke Bindung an Plasmaproteine beobachtet, von zirkulierenden Insulinantikörpern (soweit vorhanden) abgesehen.

Metabolismus
Es wird berichtet, dass Humaninsulin durch Insulinprotease oder Insulin abbauende Enzyme und möglicherweise Protein-Disulfid-Isomerase abgebaut wird. Eine Reihe von Spaltungs- (Hydrolyse-) Stellen im Humaninsulinmolekül wurden in Erwägung gezogen; keiner der durch die Spaltung gebildeten Metaboliten ist aktiv.

Elimination
Die terminale Halbwertszeit wird durch die Resorptionsrate aus dem subkutanen Gewebe bestimmt. Die terminale Halbwertszeit (t_1⁄2) ist daher eher ein Maß der Resorption als ein Maß der Elimination per se des Insulins aus dem Plasma (Insulin hat im Blutkreislauf eine t_1⁄2 von nur wenigen Minuten). Studien haben eine t_1⁄2 von etwa 5 – 10 Stunden ergeben.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Zinkchlorid
Glycerol
Metacresol (Ph. Eur.)
Phenol
Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat
Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)
Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes)
Protaminsulfat
Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Insulinarzneimittel dürfen nur zu Stoffen hinzugefügt werden, von denen bekannt ist, dass eine Kompatibilität besteht. Insulinsuspensionen dürfen nicht zu Infusionsflüssigkeiten hinzugefügt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Vor dem ersten Öffnen: 30 Monate.

Protaphane® Durchstechflasche (40 Internationale Einheiten/ml)
Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: Das Arzneimittel darf maximal 4 Wochen gelagert werden. Nicht über 25 °C lagern.

Protaphane® Durchstechflasche (100 Internationale Einheiten/ml)
Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: Das Arzneimittel darf maximal 6 Wochen gelagert werden. Nicht über 25 °C lagern.

Protaphane® Penfill®/Protaphane® InnoLet®/Protaphane® FlexPen®
Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: Das Arzneimittel darf maximal 6 Wochen gelagert werden. Nicht über 30 °C lagern.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Vor dem ersten Öffnen: Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.

Protaphane® Durchstechflasche (40 Internationale Einheiten/ml)/Protaphane® Durchstechflasche (100 Internationale Einheiten/ml)
Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: Nicht über 25 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Protaphane® Penfill®
Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: Nicht über 30 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Die Patrone im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Protaphane® InnoLet®/Protaphane® FlexPen®
Während des Gebrauchs oder bei Verwendung als Ersatz: Nicht über 30 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Die Penkappe des Pens aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Protaphane® Durchstechflasche (40 Internationale Einheiten/ml)/Protaphane® Durchstechflasche (100 Internationale Einheiten/ml)
Durchstechflasche (Typ 1 Glas), die mit einer Scheibe (Brombutyl/Polyisopren-Gummi) und einer vor Manipulationen schützenden Plastikkappe verschlossen ist und 10 ml Suspension enthält.
Packungsgrößen mit 1 und 5 Durchstechflaschen zu je 10 ml oder eine Bündelpackung mit 5 Packungen zu je 1 × 10 ml Durchstechflasche. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Protaphane® Penfill®
Patrone (Typ 1 Glas) mit einem Kolben (Brombutyl) und einem Gummiverschluss (Brombutyl/Polyisopren), die 3 ml Suspension enthält. Die Patrone enthält eine Glaskugel, um die Resuspendierung zu erleichtern.
Packungsgrößen mit 1, 5 und 10 Patronen. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Protaphane® InnoLet®/Protaphane® FlexPen®
Patrone (Typ 1 Glas) mit einem Kolben (Brombutyl) und einem Gummiverschluss (Brombutyl/Polyisopren), in einem Mehrdosen-Einweg-Fertigpen aus Polypropylen, die 3 ml Suspension enthält. Die Patrone enthält eine Glaskugel, um die Resuspendierung zu erleichtern. Packungsgrößen mit 1, 5 und 10 Fertigpens. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Es wird empfohlen – nachdem die Protaphane® Durchstechflasche, Patrone oder der Fertigpen aus dem Kühlschrank entnommen wurde – die Temperatur der Protaphane® Durchstechflasche, Patrone oder des Fertigpens auf Raumtemperatur ansteigen zu lassen, bevor das Insulin gemäß der Bedienungsanleitung für die erste Verwendung resuspendiert wird.
Dieses Arzneimittel darf nicht verwendet werden, wenn Sie feststellen, dass die resuspendierte Flüssigkeit nicht gleichmäßig weiß und trüb ist.
Einmal gefrorenes Protaphane® darf nicht verwendet werden.
Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, die Nadel und die Spritze nach jeder Injektion zu entsorgen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Nadeln, Spritzen, Patronen und Fertigpens dürfen nicht mit Anderen geteilt werden. Die Patrone darf nicht wieder aufgefüllt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Dänemark

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Protaphane® Durchstechflasche (40 Internationale Einheiten/ml)
EU/1/02/234/001
EU/1/02/234/002
EU/1/02/234/016

Protaphane® Durchstechflasche (100 Internationale Einheiten/ml)
EU/1/02/234/003
EU/1/02/234/004
EU/1/02/234/017

Protaphane® Penfill®
EU/1/02/234/005
EU/1/02/234/006
EU/1/02/234/007

Protaphane® InnoLet®
EU/1/02/234/010
EU/1/02/234/011
EU/1/02/234/012

Protaphane® FlexPen®
EU/1/02/234/013
EU/1/02/234/014
EU/1/02/234/015

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. Oktober 2002
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. September 2007

10. STAND DER INFORMATION

09/2020

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.