5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System; ACE-Hemmer, Kombinationen; ACE-Hemmer und Calciumkanalblocker.

ATC-Code: C09BB07

Ramipril
Wirkmechanismus
Ramiprilat, der aktive Metabolit des Prodrugs Ramipril, hemmt das Enzym Dipeptidylcarboxypeptidase I (Synonyme: Angiotensin-converting-Enzym, Kininase II). Im Plasma und im Gewebe katalysiert dieses Enzym die Umwandlung von Angiotensin I in die vasokonstriktive Substanz Angiotensin II sowie den Abbau der vasodilatorischen Substanz Bradykinin. Durch die verminderte Bildung von Vasodilatation und Hemmung von Bradykinin kommt es zur Gefäßdilatierung.

Da Angiotensin II auch die Freisetzung von Aldosteron stimuliert, bewirkt Ramiprilat außerdem eine verminderte Aldosteronausschüttung. Das durchschnittliche Ansprechen auf die Monotherapie mit ACE-Hemmern ist bei schwarzen (afro-karibischen) Hypertonikern (für gewöhnlich Hypertonie-Patienten mit geringem Reninspiegel) geringer als bei nicht schwarzen Patienten.

Pharmakodynamische Wirkungen
Antihypertensive Eigenschaften:
Die Verabreichung von Ramipril führt zu einer deutlichen Verminderung des peripheren arteriellen Widerstands. Im Allgemeinen bewirkt es keine größeren Veränderungen im renalen Plasmafluss und der glomerulären Filtrationsrate. Die Verabreichung von Ramipril an Hypertonie-Patienten führt zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und Stehen ohne kompensatorischen Anstieg der Herzfrequenz. Bei den meisten Patienten tritt die antihypertensive Wirkung einer einzelnen Dosis 1 bis 2 Stunden nach der oralen Verabreichung ein. Das Wirkmaximum einer einzelnen Dosis wird im Allgemeinen 3 bis 6 Stunden nach der oralen Verabreichung erreicht. Die antihypertensive Wirkung einer einzelnen Dosis hält im Allgemeinen 24 Stunden an.

Die maximale antihypertensive Wirkung einer Dauerbehandlung mit Ramipril stellt sich im Allgemeinen nach 3 bis 4 Wochen ein. Es hat sich erwiesen, dass die antihypertensive Wirkung in einer Langzeittherapie von 2 Jahren aufrechterhalten werden kann. Ein plötzliches Absetzen von Ramipril führt nicht zu einem schnellen und exzessiven Blutdruckanstieg (Rebound-Effekt).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen
Im Rahmen einer placebokontrollierten Präventionsstudie (HOPE-Studie) wurde Ramipril bei 9.200 Patienten zur Standardtherapie hinzugegeben. In die Studie wurden Patienten mit erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen nach atherosklerotischer Herzkreislauferkrankung (koronare Herzkrankheit, Schlaganfall oder periphere Gefäßerkrankung in der Anamnese) oder mit Diabetes mellitus mit mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor (nachgewiesene Mikroalbuminurie, Hypertonie, erhöhtes Gesamtcholesterin, niedriges HDL-Cholesterin oder Zigarettenkonsum) eingeschlossen.

Die Studie zeigte, dass Ramipril die Inzidenzen von Myokardinfarkten und kardiovaskulär bedingten und nach Schlaganfall auftretenden Todesfällen, sowohl als einzelne Ursache als auch in Kombination, senkt (primäre kombinierte Ereignisse).

Tabelle 1: Die HOPE-Studie: Hauptergebnisse

	Ramipril %	Placebo %	Relatives Risiko (95%-Konfidenzintervall)	P-Wert
Alle Patienten	n = 4.645	n = 4.652
Primäre kombinierte Ereignisse	14,0	17,8	0,78 (0,70-0,86)	< 0,001
Myokardinfarkt	9,9	12,3	0,80 (0,70-0,90)	< 0,001
Kardiovaskulärer Tod	6,1	8,1	0,74 (0,64-0,87)	< 0,001
Schlaganfall	3,4	4,9	0,68 (0,56-0,84)	< 0,001
Sekundäre Endpunkte
Tod jedweder Ursache	10,4	12,2	0,84 (0,75-0,95)	0,005
Revaskularisierung notwendig	16,0	18,3	0,85 (0,77-0,94)	0,002
Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina	12,1	12,3	0,98 (0,87-1,10)	NS
Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz	3,2	3,5	0,88 (0,70-1,10)	0,25
Mit Diabetes assoziierte Komplikationen	6,4	7,6	0,84 (0,72-0,98)	0,03

In der MICRO-HOPE-Studie, einer Substudie der HOPE-Studie, wurde bei 3.577 Patienten von mindestens 55 Jahren (ohne Höchstbegrenzung), von denen die Mehrheit Typ-2-Diabetiker war (und mindestens einen weiteren kardiovaskulären Risikofaktor aufwies), mit normalem oder erhöhtem Blutdruck, die Wirkung der zusätzlichen Gabe von Ramipril zur aktuellen medizinischen Behandlung im Vergleich zu Placebo untersucht.
Die Primäranalyse zeigte, dass 117 (6,5 %) der Ramipril-Probanden und 149 (8,4 %) der mit Placebo behandelten Probanden eine offene Nephropathie entwickelten. Dies entspricht einer RRR von 24 %, 95 %-KI [3-40], p = 0,027.

Doppelte Blockierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

In zwei großen, randomisierten, kontrollierten Studien, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial, laufende Studie zum globalen Endpunkt von Telmisartan alleine und in Kombination mit Ramipril) und VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes, Studie des Veteranenamts zu Nephropathie bei Diabetes), wurde die Anwendung der Kombination aus einem ACE-Hemmer und einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

An der Studie ONTARGET nahmen Patienten teil, bei denen bereits kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankungen oder aber Diabetes mellitus Typ 2 mit Anzeichen von Endorganschäden vorlagen. An der Studie VA NEPHRON-D nahmen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie teil.
Diese Studien ergaben keine signifikante positive Wirkung auf renale und/oder kardiovaskuläre Erkrankungen und die Mortalität, es wurde aber ein erhöhtes Risiko von Hyperkaliämie, akuter Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet. Aufgrund der Ähnlichkeit bei den pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch relevant für andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten dürfen daher bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints, Aliskiren bei Typ-2-Diabetes mit Herzkreislauf- und Nierenerkrankungen als Endpunkten) sollten die Vorteile einer Verabreichung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten an Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Nephropathie, kardiovaskulärer Erkrankung oder beidem geprüft werden. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Nebenwirkungsrisikos vorzeitig abgebrochen.
Sowohl kardiovaskulärer Tod als auch Schlaganfall waren in der Aliskiren-Gruppe häufiger als in der Placebo-Gruppe. Dasselbe galt auch für die besonders interessierenden unerwünschten Ereignisse und schweren unerwünschten Ereignisse Hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen.

Kinder und Jugendliche

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie wurden 244 hypertensive (73 % primäre Hypertonie) Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 16 Jahren einer Behandlung mit Ramipril in niedriger, mittlerer oder hoher Dosis zugewiesen zur Erzeugung von Plasmakonzentrationen von Ramiprilat, die auf Basis des Körpergewichts denen bei Erwachsenen mit den Dosen 1,25 mg, 5 mg und 20 mg entsprachen. Nach 4 Wochen erwies sich Ramipril als unwirksam hinsichtlich des Endpunkts der Senkung des systolischen Blutdrucks, in höchster Dosierung war eine Senkung des diastolischen Blutdrucks zu beobachten. Sowohl in mittlerer als auch hoher Dosierung führte Ramipril eine signifikante Reduktion sowohl des systolischen als auch des diastolischen Blutdrucks bei Kindern mit bestätigter Hypertonie herbei.

Diese Wirkung konnte hingegen in einer 4-wöchigen Dosis-eskalierenden, randomisierten, doppelblinden Entzugsstudie mit 218 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren (75 % primäre Hypertonie) nicht beobachtet werden, in der sowohl diastolischer als auch systolischer Blutdruck dezent sanken, sich die Werte jedoch nicht statistisch signifikant den Ausgangswerten annäherten. Dabei wurden alle drei Dosierungen [niedrige Dosis (0,625 mg – 2,5 mg), mittlere Dosis (2,5 mg – 10 mg) oder hohe Dosis (5 mg – 20 mg)] von Ramipril auf Basis des Körpergewichts getestet. Ramipril zeigte keine lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung in der Population der Kinder und Jugendlichen.

Amlodipin

Wirkmechanismus

Amlodipin ist ein Kalziumionen-Zuflusshemmer aus der Gruppe der Dihydropyridine (langsamer Kanalblocker oder Kalziumantagonist) und hemmt den Einstrom von Kalziumionen durch die Membranen von Muskelzellen der glatten Herz- und Gefäßmuskulatur.

Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung von Amlodipin beruht auf einer direkten Relaxierung der glatten Gefäßmuskulatur. Der genaue Mechanismus der entlastenden Wirkung von Amlodipin bei Angina pectoris ist noch nicht vollständig geklärt, aber die folgenden beiden Wirkungen von Amlodipin auf die ischämische Gesamtbelastung sind bekannt:

1. Amlodipin erweitert die peripheren Arteriolen und senkt dadurch den peripheren Gesamtwiderstand (Nachlast) für die Herztätigkeit. Da die Herzfrequenz dabei stabil bleibt, senkt diese Entlastung des Herzens den Energieverbrauch und den Sauerstoffbedarf des Myokards.
2. Zum Wirkmechanismus von Amlodipin gehört vermutlich auch die Erweiterung der Koronararterien und -arteriolen sowohl in normalen als auch in ischämischen Bereichen. Diese Erweiterung verbessert die Sauerstoffversorgung des Myokards bei Patienten mit Koronararterienspasmus (Prinzmetal- oder vasospastische Angina).

Bei Hypertonie-Patienten bewirkt die einmal tägliche Anwendung eine signifikante Blutdrucksenkung sowohl im Liegen als auch im Stehen über den gesamten 24-Stunden-Zeitraum. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts gehört akute Hypotonie nicht zu den Begleiterscheinungen der Anwendung von Amlodipin.

Die Anwendung von Amlodipin geht nicht mit metabolischen Nebenwirkungen oder Veränderungen der Plasmalipide einher und eignet sich für Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht.

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz
In einer langfristigen, placebo-kontrollierten Studie (PRAISE-2) mit Amlodipin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III und IV ohne klinische Symptome oder objektive Befunde einer zugrundeliegenden ischämischen Erkrankung, die auch mit ACE-Hemmern, Digitalis und Diuretika in stabiler Dosis behandelt wurden, ergab sich für Amlodipin kein Einfluss auf die gesamte kardiovaskuläre Mortalität. In der gleichen Patientenpopulation wurde Amlodipin mit vermehrt berichteten Lungenödemen in Verbindung gebracht.

ALLHAT-Studie zur Vermeidung von Myokardinfarkt (ALLHAT)
Um neuere Therapieansätze zu vergleichen, wurden die Auswirkungen auf Mortalität und Morbidität in einer randomisierten doppelblinden Studie „Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial“ (Antihypertensive und lipidsenkende Therapie zur Vorbeugung vor Herzinfarkt, ALLHAT) untersucht: Täglich 2,5 bis 10 mg Amlodipin (Kalziumkanalblocker) oder 10 bis 40 mg Lisinopril (ACE-Hemmer) als Erstlinientherapie im Vergleich zu täglich 12,5 bis 25 mg Chlorthalidon (Thiaziddiuretikum) bei leichter bis mittelschwerer Hypertonie. In diese Studie wurden insgesamt 33.357 Hypertoniepatienten ab einem Alter von 55 Jahren eingeschlossen und im Mittel 4,9 Jahre lang beobachtet. Sie hatten mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor für koronare Herzkrankheiten, darunter Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der Anamnese (> 6 Monate vor Einschluss in die Studie) oder andere nachgewiesene atherosklerotische Herzkreislauferkrankung (insgesamt 51,5 %), Typ-2-Diabetes (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), durch EKG oder Echokardiographie bestätigte Linksherzhypertrophie (20,9 %), Zigarettenraucher (21,9 %). Der primäre Endpunkt war zusammengesetzt aus Tod durch koronare Herzkrankheit und nicht tödlichem Myokardinfarkt. Zwischen der Amlodipin-Therapie und der Chlortalidon-Therapie ergab sich hinsichtlich des primären Endpunkts kein signifikanter Unterschied: RR 0,98; 95 %-KI (0,90-1,07); p = 0,65. Bei den sekundären Endpunkten war die Häufigkeit von Herzinsuffizienz (Bestandteil eines zusammengesetzten kardiovaskulären Endpunkts) in der Amlodipin-Gruppe im Vergleich mit der Chlortalidon-Gruppe signifikant höher (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95 %-KI [1,25-1,52], p < 0,001). Bei der Gesamtmortalität gab es jedoch zwischen der Amlodipin-Therapie und der Chlortalidon-Therapie keine signifikanten Unterschiede: RR 0,96; 95 %-KI (0,89-1,02); p = 0,20.

Kinder und Jugendliche (ab 6 Jahren)

In einer Studie mit 268 Kindern im Alter von 6 bis 17 Jahren mit überwiegend sekundärer Hypertonie zeigte der Vergleich einer 2,5-mg-Dosis und einer 5,0-mg-Dosis Amlodipin mit Placebo, dass beide Dosierungen den systolischen Blutdruck signifikant stärker senkten als Placebo. Der Unterschied zwischen den beiden Dosierungen war statistisch nicht signifikant.

Die Langzeiteffekte von Amlodipin auf das Wachstum, die Pubertät und die allgemeine Entwicklung wurden nicht untersucht. Die Langzeitwirksamkeit von Amlodipin bei einer Behandlung in der Kindheit zur Verringerung kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter ist ebenfalls nicht bekannt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ramipril/Amlodipin-ratiopharm^® eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen im zugelassenen Anwendungsgebiet gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ramipril

Resorption
Nach der oralen Aufnahme wird Ramipril schnell im Gastrointestinaltrakt absorbiert: Plasmaspitzenkonzentrationen von Ramipril werden innerhalb einer Stunde erreicht. Gemessen an der Wiederfindung im Urin beträgt der Absorptionsgrad mindestens 56 % und wird nicht signifikant von der Anwesenheit von Nahrung im Gastrointestinaltrakt beeinflusst. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Ramiprilat nach oraler Verabreichung von 2,5 mg und 5 mg Ramipril beträgt 45 %. Die Plasmaspitzenkonzentrationen von Ramiprilat, dem einzigen aktiven Metaboliten von Ramipril werden 2 bis 4 Stunden nach der Einnahme von Ramipril erreicht. Stabile Plasmakonzentrationen von Ramiprilat bei einmal täglicher Dosierung mit den üblichen Ramipril-Dosen werden ungefähr am vierten Tag der Behandlung erreicht.

Verteilung
Die Serumeiweißbindung von Ramipril beträgt ungefähr 73 %, die von Ramiprilat ungefähr 56 %.

Biotransformation
Ramipril wird fast vollständig zu Ramiprilat sowie zu dem Diketopiperazinester, der Diketopiperazinsäure und den Glucuroniden von Ramipril und Ramiprilat metabolisiert.

Elimination
Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt vorwiegend renal. Die Ramiprilat-Plasmakonzentrationen nehmen polyphasisch ab. Aufgrund der starken, sättigungsfähigen Bindung an ACE und der langsamen Abspaltung vom Enzym zeigt Ramiprilat bei sehr niedrigen Plasmakonzentrationen eine verlängerte terminale Eliminationsphase. Die effektive Halbwertzeit von Ramiprilat beträgt nach wiederholter einmal täglicher Gabe von 5 bis 10 mg Ramipril 13 bis 17 Stunden, bei der Gabe von niedrigeren Dosen (1,25 bis 2,5 mg) noch länger. Dieser Unterschied beruht auf der Sättigungskapazität der Enzym-Ramiprilat-Bindung.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2)
Bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei sich die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatininclearance verhält. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentrationen, die langsamer abnehmen als bei Nierengesunden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2)
Bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion verzögert sich die Aktivierung von Ramipril zu Ramiprilat aufgrund der geringeren Aktivität von hepatischen Esterasen. Diese Patienten weisen erhöhte Ramipril-Serumspiegel auf. Die Spitzenkonzentrationen von Ramiprilat sind bei diesen Patienten jedoch nicht anders als bei Lebergesunden.

Stillzeit
Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis Ramipril konnten in der Muttermilch keine nachweisbare Konzentration an Ramipril und seiner Metaboliten nachgewiesen werden. Die Wirkung von wiederholten Dosen ist jedoch nicht bekannt.

Kinder und Jugendliche
Bei 30 hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 16 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg wurde das pharmakokinetische Profil von Ramipril untersucht. Nach der Gabe der Dosen von 0,05 bis 0,2 mg/kg wurde Ramipril schnell und weitgehend zu Ramiprilat verstoffwechselt. Plasmaspitzenkonzentrationen von Ramipril wurden innerhalb von 2 bis 3 Stunden erreicht.

Die Ramiprilat-Clearance korrelierte stark mit dem jeweils protokollierten Körpergewicht (p < 0,01) sowie der Dosis (p < 0,001). Clearance und Verteilungsvolumen stiegen mit steigendem Kindesalter in jeder Dosisgruppe. Bei der Dosis von 0,05 mg/kg bei Kindern wurde eine Exposition erzielt, die der von mit 5 mg Ramipril behandelten Erwachsenen ähnelt. Die Dosis von 0,2 mg/kg bei Kindern resultierte in einer höheren Exposition als die bei Erwachsenen, die mit der höchstens empfohlenen Dosis von 10 mg täglich erreicht wird.

Amlodipin

Resorption, Verteilung, Plasmaeiweißbindung
Nach oraler Einnahme therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut resorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen im Blut nach 6 bis 12 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt schätzungsweise 64 bis 80 %. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In vitro konnte gezeigt werden, dass etwa 97,5 % des zirkulierenden Amlodipins an Plasmaeiweiße gebunden sind.

Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Biotransformation/Elimination
Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung. Amlodipin wird größtenteils in der Leber zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Im Urin werden 10 % der unveränderten Substanz sowie 60 % der Metaboliten ausgeschieden.

Eingeschränkte Leberfunktion
Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leber liegen nur sehr begrenzte klinische Daten vor. Patienten mit Leberinsuffizienz zeigen eine verringerte Clearance von Amlodipin, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ca. 40 bis 60 % erhöhten AUC führt.

Ältere Patienten
Die Zeitspanne bis zum Erreichen von maximalen Plasmakonzentrationen ist bei älteren und jüngeren Patienten ähnlich. Bei älteren Patienten scheint die Amlodipin-Clearance herabgesetzt zu sein, was zu einer Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit führt. Die Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz entsprach den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe.

Kinder und Jugendliche
Es wurde eine Studie zur Populations-Pharmakokinetik mit 74 hypertensiven Kindern im Alter von 1 bis 17 Jahren (davon 34 Patienten zwischen 6 und 12 Jahren und 28 Patienten zwischen 13 und 17 Jahren) durchgeführt, die Amlodipin zwischen 1,25 und 20 mg einmal oder zweimal pro Tag erhielten. Bei den Kindern zwischen 6 und 12 Jahren und bei den Jugendlichen zwischen 13 und 17 Jahren betrug die typische orale Clearance (CL/F) 22,5 bzw. 27,4 l/h bei männlichen Patienten und 16,4 bzw. 21,3 l/h bei weiblichen Patienten. Es wurde eine große Expositionsvariabilität zwischen den einzelnen Personen beobachtet. Daten von Kindern unter 6 Jahren liegen nur begrenzt vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Im Zusammenhang mit Ramipril

Bei oraler Verabreichung an Nager und Hunde ergab sich keine akute Toxizität.

Studien mit chronischer oraler Verabreichung wurden an Ratten, Hunden und Affen durchgeführt. Anzeichen einer Elektrolytverschiebung im Plasma und Veränderungen des Blutbilds wurden bei allen 3 Spezies gefunden. Als Auswirkung der pharmakodynamischen Aktivität von Ramipril kam es ab Dosen von 250 mg/kg/Tag zu einer erheblichen Vergrößerung des juxtaglomerulären Apparats beim Hund und Affen. Dosen von 2, 2,5 und 8 mg/kg/Tag wurden von Ratte, Hund bzw. Affe ohne schädliche Wirkungen toleriert. Bei sehr jungen Ratten wurde eine irreversible Nierenschädigung nach einmaliger Ramipril-Gabe beobachtet. Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität an der Ratte, am Kaninchen und am Affen erbrachten keine teratogenen Eigenschaften. Fertilitätsstörungen bei männlichen und weiblichen Ratten wurden nicht beobachtet. Eine Verabreichung von Ramipril an weibliche Ratten während der Fetalperiode und Laktationszeit führt bei den Nachkommen ab Dosen von 50 mg/kg KG/Tag zu nicht reversiblen Schädigungen der Nieren (Nierenbeckendilatation). Ausführliche Mutagenitätsuntersuchungen in mehreren Systemen erbrachten keinen Hinweis auf mutagene oder genotoxische Eigenschaften von Ramipril.

Im Zusammenhang mit Amlodipin

Reproduktionstoxizität
In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine geringere Überlebensrate der Neugeborenen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität
Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m²) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weibchen: 14 Tage vor der Paarung).

In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität:
Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse eine ähnlich hohe und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m²) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten. Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimittelbedingten Wirkungen auf dem Gen- oder Chromosomen-Niveau.

*Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt
Mikrokristalline Cellulose
Calciumhydrogenphosphat
Vorverkleisterte Maisstärke
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Kapselhülle
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172) (nur Ramipril/Amlodipin-ratiopharm^® 10 mg/10 mg Hartkapseln)
Eisen(II,III)-oxid (E 172) (nur Ramipril/Amlodipin-ratiopharm^® 10 mg/10 mg Hartkapseln)
Eisen(III)-oxid (E 172)
Titandioxid (E 171)
Gelatine

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PA/Aluminium/PVC/Aluminium-Blisterpackungen.
Packungsgrößen: 30, 50, 56, 60, 98, 100 Hartkapseln
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Str. 3
89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Ramipril/Amlodipin-ratiopharm^® 2,5 mg/5 mg Hartkapseln: 99468.00.00
Ramipril/Amlodipin-ratiopharm^® 5 mg/5 mg Hartkapseln: 99469.00.00
Ramipril/Amlodipin-ratiopharm^® 5 mg/10 mg Hartkapseln: 99470.00.00
Ramipril/Amlodipin-ratiopharm^® 10 mg/5 mg Hartkapseln: 99471.00.00
Ramipril/Amlodipin-ratiopharm^® 10 mg/10 mg Hartkapseln: 99472.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Februar 2018

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2022

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig