2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Jede Tablette enthält 10 mg Rupatadin (als Rupatadinfumarat).
Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Jede Tablette enthält 38,00 mg Lactose-Monohydrat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Tablette
Runde, hell lachsfarbene Tablette.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Symptomatische Behandlung einer allergischen Rhinitis und Urtikaria bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren)
Die empfohlene Dosis ist 10 mg (eine Tablette) einmal täglich, mit oder ohne Nahrungsmittel.
Ältere Patienten
Ältere Patienten müssen Rupatadin mit Vorsicht anwenden (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Rupatadin 10 mg Tabletten sollte nicht bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden. Für Kinder zwischen 2 und 11 Jahren wird Rupatadin 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen empfohlen.
Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion
Da es keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion gibt, wird die Anwendung von Rupatadin 10 mg Tabletten bei diesen Patienten zurzeit nicht empfohlen.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Verabreichung von Rupatadin zusammen mit Grapefruitsaft wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Die Kombination von Rupatadin mit starken CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden, und mäßig starke CYP3A4-Inhibitoren sollten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).
Eine Anpassung der Dosis kann bei empfindlichen CYP3A4-Substraten (z.B. Simvastatin, Lovastatin) und CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus und Cisaprid) erforderlich sein, da Rupatadin die Plasmakonzentration dieser Substanzen erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.5).
Die kardiale Sicherheit von Rupatadin wurde in einer gründlichen QT/QTc-Studie untersucht. Rupatadin hatte in Dosierungen, die bis zum 10-Fachen über therapeutischen Dosen lagen, keine Auswirkung auf das EKG; daher bestehen keine Bedenken hinsichtlich der kardialen Sicherheit. Jedoch muss Rupatadin bei Patienten mit einem bekannten verlängerten QT-Intervall, einer nicht korrigierten Hypokaliämie, bereits bestehenden Herzrhythmusstörungen wie z.B. einer klinisch signifikanten Bradykardie oder einer akuten myokardialen Ischämie mit Vorsicht angewendet werden.
Rupatadin 10 mg Tabletten muss bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) mit Vorsicht angewendet werden. Obwohl in klinischen Studien insgesamt keine Unterschiede in der Wirksamkeit und Sicherheit beobachtet wurden, ist es wegen der geringen Zahl der in Studien behandelten älteren Patienten nicht auszuschließen, dass einzelne ältere Patienten mit größerer Empfindlichkeit reagieren (siehe Abschnitt 5.2).
Zur Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren und bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, siehe Abschnitt 4.2.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Rupatadin AL 10 mg Tabletten nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Interaktionsstudien wurden für Rupatadin 10 mg Tabletten nur bei Erwachsenen und Jugendlichen (über 12 Jahre) durchgeführt.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Rupatadin
Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Posaconazol, HIV-Proteaseinhibitoren, Clarithromycin, Nefazodon) sollte vermieden werden und mäßig starke CYP3A4-Inhibitoren (Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem) sollten mit Vorsicht angewendet werden.
Die gleichzeitige Verabreichung von 20 mg Rupatadin mit Ketoconazol oder Erythromycin erhöht die systemische Rupatadin-Exposition um das 10- bzw. 2- bis 3-Fache. Diese Veränderungen waren nicht mit einem Effekt auf das QT-Intervall oder einer Zunahme von Nebenwirkungen verbunden, verglichen mit der getrennten Einnahme dieser Arzneimittel.
Wechselwirkung mit Grapefruit
Die gleichzeitige Gabe von Grapefruitsaft erhöhte die systemische Rupatadinexposition um das 3,5-Fache. Der Grund dafür ist, dass Grapefruit einen oder mehrere Bestandteile enthält, der oder die das Isoenzym CYP3A4 hemmt/hemmen und einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen verursachen kann/können, die – wie Rupatadin – über dieses Isoenzym verstoffwechselt werden. Außerdem gibt es Hinweise darauf, dass Grapefruit intestinale Arzneistoff-Transportsysteme wie das Glykoprotein-P beeinflussen kann. Grapefruitsaft darf nicht zusammen mit Rupatadin eingenommen werden.
Wirkungen von Rupatadin auf andere Arzneimittel
Vorsicht ist geboten, wenn Rupatadin gleichzeitig mit anderen zu metabolisierenden Arzneistoffen mit enger therapeutischer Breite verabreicht wird, da die Erkenntnisse über die Auswirkungen von Rupatadin auf andere Arzneistoffe begrenzt sind.
Wechselwirkung mit Alkohol
Nach Alkoholkonsum führte eine Gabe von 10 mg Rupatadin zu geringfügigen Auswirkungen in einigen Tests der psychomotorischen Leistung. Es bestand jedoch kein signifikanter Unterschied zu den allein durch den Alkoholkonsum hervorgerufenen Auswirkungen. Eine Dosis von 20 mg verstärkte die durch den Alkoholkonsum hervorgerufene Beeinträchtigung.
Wechselwirkung mit Arzneimitteln mit zentral dämpfender Wirkung
Wie bei anderen Antihistaminika können Wechselwirkungen mit Arzneimitteln mit zentral dämpfender Wirkung nicht ausgeschlossen werden.
Wechselwirkung mit Statinen
In klinischen Studien mit Rupatadin wurde gelegentlich über einen asymptomatischen Anstieg der Kreatinkinase berichtet. Das Risiko für eine Wechselwirkung mit Statinen, von denen einige ebenfalls über das Cytochrom P450-Isoenzym CYP3A4 verstoffwechselt werden, ist unbekannt. Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Rupatadin zusammen mit Statinen verabreicht wird.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Die Datenlage für den Gebrauch von Rupatadin bei Schwangeren ist limitiert. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/ fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme wird die Einnahme von Rupatadin während der Schwangerschaft nicht empfohlen.
Stillzeit
Rupatadin geht bei Tieren in die Milch über. Ob Rupatadin beim Menschen in die Muttermilch übergeht, ist nicht bekannt. Unter Abwägung des therapeutischen Vorteils für die Frau und des Vorteils des Stillens für den Säugling ist entweder abzustillen oder die Behandlung abzubrechen.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität vor. Tierversuche haben eine signifikante Verringerung der Fruchtbarkeit bei Konzentrationen aufgezeigt, die über der maximalen beim Menschen verwendeten therapeutischen Dosis liegen (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
10 mg Rupatadin hatten keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dennoch ist beim Führen eines Fahrzeugs und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten, bis die individuelle Reaktion des Patienten auf Rupatadin bekannt ist.
4.8 Nebenwirkungen
Rupatadin wurde in einer Dosierung von 10 mg in klinischen Studien mehr als 2.025 erwachsenen und jugendlichen Patienten verabreicht; 120 von ihnen erhielten Rupatadin mindestens ein Jahr lang.
Die häufigsten Nebenwirkungen in kontrollierten klinischen Studien waren Somnolenz (9,5%), Kopfschmerzen (6,9%) und Erschöpfung (3,2%).
Die meisten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, waren leicht bis mittelschwer und erforderten normalerweise keinen Therapieabbruch. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: häufig (≥ 1/100, <1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, <1/100), selten (≥ 1/10.000, <1/1.000).
Die berichteten Häufigkeiten der unerwünschten Reaktionen in den mit Rupatadin 10 mg Tabletten behandelten Patienten während klinischer Studien waren wie folgt:
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Pharyngitis, Rhinitis.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Gesteigerter Appetit.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Somnolenz, Kopfschmerzen, Schwindel.
Gelegentlich: Aufmerksamkeitsstörung.
Herzerkrankungen
Selten: Tachykardie und Herzklopfen*.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Nasenbluten, trockene Nase, Husten, trockener Rachen, Schmerzen im Oropharynx.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Mundtrockenheit.
Gelegentlich: Übelkeit, Schmerzen im Oberbauch, Durchfall, Dyspepsie, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verstopfung.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Hautausschlag.
Selten: Überempfindlichkeitsreaktion* (einschließlich anaphylaktischer Reaktion, Angioödem und Urtikaria).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit, Asthenie.
Gelegentlich: Durst, Unwohlsein, Fieber, Reizbarkeit.
Untersuchungen
Gelegentlich: Blut-Kreatinkinase erhöht, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Leberwerte abnormal, Gewichtszunahme.
* Von Überempfindlichkeitsreaktionen, Tachykardie und Herzklopfen wurde während der Post-Marketing-Phase mit Rupatadin 10 mg Tabletten berichtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es wurde kein Fall von Überdosierung berichtet. In einer klinischen Studie zur Sicherheit wurde Rupatadin in einer täglichen Dosis von 100 mg über 6 Tage gut vertragen. Die häufigste Nebenwirkung war Somnolenz. Bei versehentlicher Einnahme einer hohen Dosis sollte eine symptomatische Behandlung mit den erforderlichen supportiven Maßnahmen eingeleitet werden.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antihistaminika zur systemischen Anwendung
ATC-Code: R06AX28
Rupatadin, ein Antihistaminikum der zweiten Generation, ist ein lang wirkender Histaminantagonist mit selektiver antagonistischer Aktivität an peripheren H1-Rezeptoren.
Einige der Stoffwechselprodukte (Desloratadin und seine hydroxylierten Metaboliten) haben ebenfalls noch Antihistamin-Wirkung und tragen eventuell einen Teil zur Gesamtwirksamkeit des Arzneimittels bei.
In-vitro-Studien mit Rupatadin in hoher Konzentration zeigten eine Hemmung der Degranulation der Mastzellen, hervorgerufen durch immunologische und nichtimmunologische Stimuli, sowie eine Freisetzung von Zytokinen, vor allem TNF-α, in Mastzellen und Monozyten des Menschen. Eine Bestätigung der klinischen Bedeutung der beobachteten experimentellen Befunde steht noch aus.
Klinische Studien mit Freiwilligen (n = 375) und Patienten (n = 2.650) mit allergischer Rhinitis und chronischer idiopathischer Urtikaria zeigten keinen signifikanten Effekt auf das Elektrokardiogramm, wenn Rupatadin in Dosen von 2 mg bis 100 mg gegeben wurde.
Die chronische idiopathische Urtikaria wurde als ein klinisches Modell für urtikarielle Zustände untersucht, da die zugrunde liegende Pathophysiologie ungeachtet der Ätiologie ähnlich ist. Dadurch können chronische Patienten leichter rekrutiert werden. Da die Histaminfreisetzung ein ursächlicher Faktor für alle urtikariellen Krankheiten ist, wird – gemäß den Leitlinienempfehlungen – erwartet, dass Rupatadin zusätzlich zur chronisch idiopathischen Urtikaria auch bei der Symptomlinderung anderer urtikarieller Zustände wirksam ist.
In einer placebokontrollierten Studie an Patienten mit chronischer idiopathischer Urtikaria erwies sich Rupatadin als wirksam. Nach vierwöchiger Behandlung kam es zur Reduktion des Pruritus-Score (mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangspunkt 57,5% für Rupatadin vs. 44,9% für Placebo) und zur Abnahme der mittleren Anzahl an Quaddeln (54,3% vs. 39,7%).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption und Bioverfügbarkeit Rupatadin wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert; tmax wird etwa 0,75 Stunden nach der Einnahme erreicht. Cmax betrug im Mittel 2,6 ng/ml nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg und 4,6 ng/ml nach einer oralen Einzeldosis von 20 mg. Für Dosen zwischen 10 mg und 20 mg nach einmaliger und wiederholter Gabe war die Pharmakokinetik von Rupatadin linear. Nach einer Gabe von 10 mg einmal täglich über 7 Tage betrug Cmax im Mittel 3,8 ng/ml. Die Plasmakonzentration folgte einem biexponentiellen Abfall mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von 5,9 Stunden. Rupatadin war zu 98,5% – 99% an Plasmaproteine gebunden. Da Rupatadin niemals intravenös an Menschen verabreicht wurde, gibt es keine Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit.
Auswirkungen einer Einnahme mit Nahrungsmitteln
Die Zufuhr von Nahrungsmitteln erhöhte die systemische Rupatadinexposition (AUC) um etwa 23%. Für einen der aktiven und für den wichtigsten inaktiven Metaboliten war die Exposition praktisch gleich (Reduktion um etwa 5% bzw. 3%). Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax ) von Rupatadin war um eine Stunde verlängert. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax ) wurde durch die Zufuhr von Nahrungsmitteln nicht beeinflusst. Die Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung.
Biotransformation und Elimination
In einer Studie zur Ausscheidung beim Menschen (40 mg 14C-Rupatadin) wurden nach einer Sammlung über 7 Tage 34,6% der verabreichten Radioaktivität im Urin und 60,9% in den Fäzes wiedergefunden. Nach oraler Verabreichung unterliegt Rupatadin einem erheblichen präsystemischen Metabolismus. Unveränderter Wirkstoff wurde im Urin und in den Fäzes nur in unbedeutenden Mengen gefunden. Das heißt, Rupatadin wird fast vollständig verstoffwechselt. Die aktiven Metaboliten Desloratadin und andere hydroxylierte Derivate machen jeweils rund 27% und 48% der gesamten systemischen Exposition durch den Wirkstoff aus. In-vitro-Studien zum Metabolismus in menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Rupatadin in erster Linie über Cytochrom P450 (CYP3A4) verstoffwechselt wird.
Besondere Patientengruppen
In einer Studie mit gesunden Freiwilligen zum Vergleich der Ergebnisse bei jungen Erwachsenen und älteren Patienten lagen die Werte für AUC und Cmax für Rupatadin bei den älteren Patienten höher als bei den jungen Erwachsenen. Dies ist vermutlich auf eine Abnahme des First-Pass-Metabolismus in der Leber bei den Älteren zurückzuführen. Für die untersuchten Metaboliten wurden diese Unterschiede nicht festgestellt. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Rupatadin betrug bei älteren und jungen Freiwilligen 8,7 Stunden bzw. 5,9 Stunden. Da diese Ergebnisse für Rupatadin und seine Metaboliten klinisch ohne Bedeutung waren, folgert man daraus, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist, wenn älteren Patienten eine Dosis von 10 mg verabreicht wird.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Pharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Eine Gabe, die mehr als das 100-Fache der empfohlenen Dosis (10 mg) Rupatadin betrug, führte bei verschiedenen Tierspezies wie Ratten, Meerschweinchen und Hunden weder zu einer Verlängerung der QTc- oder QRS-Intervalle noch zu Arrhythmien. Konzentrationen von Rupatadin und einem seiner wichtigsten aktiven Metaboliten beim Menschen, dem 3-Hydroxydesloratadin, die mindestens das 2.000-Fache des Cmax -Wertes erreichten, der nach Gabe von 10 mg beim Menschen erreicht wird, hatten bei isolierten Purkinjefasern des Hundes keinen Einfluss auf das kardiale Aktionspotenzial. In einer Studie, die den Effekt auf einen geklonten menschlichen HERG-Kanal untersuchte, wurde dieser Kanal durch Rupatadin bei einer Konzentration blockiert, die 1.685-mal größer war als der nach Gabe von 10 mg Rupatadin erreichte Cmax-Wert. Desloratadin, der Metabolit mit der größten Aktivität, hatte in einer Konzentration von 10 Mikromol/l keinen Effekt. Studien mit radioaktiv markiertem Rupatadin zur Verteilung im Gewebe bei Ratten zeigten keine Anreicherung von Rupatadin im Herzgewebe.
Bei der hohen Dosierung von 120 mg/kg/ Tag, die zu einer Cmax führte, die das 268-Fache der beim Menschen nach therapeutischer Dosierung (10 mg/Tag) erreichten Konzentration betrug, trat bei Ratten eine signifikante Abnahme der männlichen und weiblichen Fertilität ein. Fetale Toxizität (Wachstumsverzögerung, unvollständige Ossifikation, kleinere Skelettbefunde) wurde für Ratten nur bei maternaltoxischen Dosierungen (25 und 120 mg/kg/Tag) berichtet. Für Kaninchen wurde bei Dosen bis 100 mg/ kg keine Entwicklungstoxizität festgestellt. Die höchsten Konzentrationen, die noch keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung zeigten, wurden für Ratten mit 5 mg/kg/Tag und für Kaninchen mit 100 mg/ kg/Tag bestimmt; diese ergeben Cmax-Werte, die das 45- bzw. das 116-Fache der beim Menschen bei therapeutischer Dosierung (10 mg/Tag) erreichten Werte betragen.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Vorverkleisterte Stärke (Mais), Eisen(III)-oxid (E 172), Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E 172), Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich].
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen Originalpackung mit 20, 50 und 100 Tabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. Inhaber der Zulassung
ALIUD PHARMA® GmbH
Gottlieb-Daimler-Straße 19
D-89150 Laichingen
Telefon: 07333/9651-0
Telefax: 07333/9651-6004
info@aliud.de
8. Zulassungsnummer
95784.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung:
24. Februar 2016
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
18. August 2020
10. Stand der Information
August 2020
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antihistaminika zur systemischen Anwendung
ATC-Code: R06AX28
Rupatadin, ein Antihistaminikum der zweiten Generation, ist ein lang wirkender Histaminantagonist mit selektiver antagonistischer Aktivität an peripheren H1-Rezeptoren.
Einige der Stoffwechselprodukte (Desloratadin und seine hydroxylierten Metaboliten) haben ebenfalls noch Antihistamin-Wirkung und tragen eventuell einen Teil zur Gesamtwirksamkeit des Arzneimittels bei.
In-vitro-Studien mit Rupatadin in hoher Konzentration zeigten eine Hemmung der Degranulation der Mastzellen, hervorgerufen durch immunologische und nichtimmunologische Stimuli, sowie eine Freisetzung von Zytokinen, vor allem TNF-α, in Mastzellen und Monozyten des Menschen. Eine Bestätigung der klinischen Bedeutung der beobachteten experimentellen Befunde steht noch aus.
Klinische Studien mit Freiwilligen (n = 375) und Patienten (n = 2.650) mit allergischer Rhinitis und chronischer idiopathischer Urtikaria zeigten keinen signifikanten Effekt auf das Elektrokardiogramm, wenn Rupatadin in Dosen von 2 mg bis 100 mg gegeben wurde.
Die chronische idiopathische Urtikaria wurde als ein klinisches Modell für urtikarielle Zustände untersucht, da die zugrunde liegende Pathophysiologie ungeachtet der Ätiologie ähnlich ist. Dadurch können chronische Patienten leichter rekrutiert werden. Da die Histaminfreisetzung ein ursächlicher Faktor für alle urtikariellen Krankheiten ist, wird – gemäß den Leitlinienempfehlungen – erwartet, dass Rupatadin zusätzlich zur chronisch idiopathischen Urtikaria auch bei der Symptomlinderung anderer urtikarieller Zustände wirksam ist.
In einer placebokontrollierten Studie an Patienten mit chronischer idiopathischer Urtikaria erwies sich Rupatadin als wirksam. Nach vierwöchiger Behandlung kam es zur Reduktion des Pruritus-Score (mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangspunkt 57,5% für Rupatadin vs. 44,9% für Placebo) und zur Abnahme der mittleren Anzahl an Quaddeln (54,3% vs. 39,7%).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption und Bioverfügbarkeit Rupatadin wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert; tmax wird etwa 0,75 Stunden nach der Einnahme erreicht. Cmax betrug im Mittel 2,6 ng/ml nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg und 4,6 ng/ml nach einer oralen Einzeldosis von 20 mg. Für Dosen zwischen 10 mg und 20 mg nach einmaliger und wiederholter Gabe war die Pharmakokinetik von Rupatadin linear. Nach einer Gabe von 10 mg einmal täglich über 7 Tage betrug Cmax im Mittel 3,8 ng/ml. Die Plasmakonzentration folgte einem biexponentiellen Abfall mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von 5,9 Stunden. Rupatadin war zu 98,5% – 99% an Plasmaproteine gebunden. Da Rupatadin niemals intravenös an Menschen verabreicht wurde, gibt es keine Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit.
Auswirkungen einer Einnahme mit Nahrungsmitteln
Die Zufuhr von Nahrungsmitteln erhöhte die systemische Rupatadinexposition (AUC) um etwa 23%. Für einen der aktiven und für den wichtigsten inaktiven Metaboliten war die Exposition praktisch gleich (Reduktion um etwa 5% bzw. 3%). Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax ) von Rupatadin war um eine Stunde verlängert. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax ) wurde durch die Zufuhr von Nahrungsmitteln nicht beeinflusst. Die Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung.
Biotransformation und Elimination
In einer Studie zur Ausscheidung beim Menschen (40 mg 14C-Rupatadin) wurden nach einer Sammlung über 7 Tage 34,6% der verabreichten Radioaktivität im Urin und 60,9% in den Fäzes wiedergefunden. Nach oraler Verabreichung unterliegt Rupatadin einem erheblichen präsystemischen Metabolismus. Unveränderter Wirkstoff wurde im Urin und in den Fäzes nur in unbedeutenden Mengen gefunden. Das heißt, Rupatadin wird fast vollständig verstoffwechselt. Die aktiven Metaboliten Desloratadin und andere hydroxylierte Derivate machen jeweils rund 27% und 48% der gesamten systemischen Exposition durch den Wirkstoff aus. In-vitro-Studien zum Metabolismus in menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Rupatadin in erster Linie über Cytochrom P450 (CYP3A4) verstoffwechselt wird.
Besondere Patientengruppen
In einer Studie mit gesunden Freiwilligen zum Vergleich der Ergebnisse bei jungen Erwachsenen und älteren Patienten lagen die Werte für AUC und Cmax für Rupatadin bei den älteren Patienten höher als bei den jungen Erwachsenen. Dies ist vermutlich auf eine Abnahme des First-Pass-Metabolismus in der Leber bei den Älteren zurückzuführen. Für die untersuchten Metaboliten wurden diese Unterschiede nicht festgestellt. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Rupatadin betrug bei älteren und jungen Freiwilligen 8,7 Stunden bzw. 5,9 Stunden. Da diese Ergebnisse für Rupatadin und seine Metaboliten klinisch ohne Bedeutung waren, folgert man daraus, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist, wenn älteren Patienten eine Dosis von 10 mg verabreicht wird.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Pharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Eine Gabe, die mehr als das 100-Fache der empfohlenen Dosis (10 mg) Rupatadin betrug, führte bei verschiedenen Tierspezies wie Ratten, Meerschweinchen und Hunden weder zu einer Verlängerung der QTc- oder QRS-Intervalle noch zu Arrhythmien. Konzentrationen von Rupatadin und einem seiner wichtigsten aktiven Metaboliten beim Menschen, dem 3-Hydroxydesloratadin, die mindestens das 2.000-Fache des Cmax -Wertes erreichten, der nach Gabe von 10 mg beim Menschen erreicht wird, hatten bei isolierten Purkinjefasern des Hundes keinen Einfluss auf das kardiale Aktionspotenzial. In einer Studie, die den Effekt auf einen geklonten menschlichen HERG-Kanal untersuchte, wurde dieser Kanal durch Rupatadin bei einer Konzentration blockiert, die 1.685-mal größer war als der nach Gabe von 10 mg Rupatadin erreichte Cmax-Wert. Desloratadin, der Metabolit mit der größten Aktivität, hatte in einer Konzentration von 10 Mikromol/l keinen Effekt. Studien mit radioaktiv markiertem Rupatadin zur Verteilung im Gewebe bei Ratten zeigten keine Anreicherung von Rupatadin im Herzgewebe.
Bei der hohen Dosierung von 120 mg/kg/ Tag, die zu einer Cmax führte, die das 268-Fache der beim Menschen nach therapeutischer Dosierung (10 mg/Tag) erreichten Konzentration betrug, trat bei Ratten eine signifikante Abnahme der männlichen und weiblichen Fertilität ein. Fetale Toxizität (Wachstumsverzögerung, unvollständige Ossifikation, kleinere Skelettbefunde) wurde für Ratten nur bei maternaltoxischen Dosierungen (25 und 120 mg/kg/Tag) berichtet. Für Kaninchen wurde bei Dosen bis 100 mg/ kg keine Entwicklungstoxizität festgestellt. Die höchsten Konzentrationen, die noch keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung zeigten, wurden für Ratten mit 5 mg/kg/Tag und für Kaninchen mit 100 mg/ kg/Tag bestimmt; diese ergeben Cmax-Werte, die das 45- bzw. das 116-Fache der beim Menschen bei therapeutischer Dosierung (10 mg/Tag) erreichten Werte betragen.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Vorverkleisterte Stärke (Mais), Eisen(III)-oxid (E 172), Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E 172), Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich].
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen Originalpackung mit 20, 50 und 100 Tabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. Inhaber der Zulassung
ALIUD PHARMA® GmbH
Gottlieb-Daimler-Straße 19
D-89150 Laichingen
Telefon: 07333/9651-0
Telefax: 07333/9651-6004
info@aliud.de
8. Zulassungsnummer
95784.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung:
24. Februar 2016
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
18. August 2020
10. Stand der Information
August 2020
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
