5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren
ATC-Code: N06AB06
Wirkmechanismus
Sertralin hat sich In-vitro als potenter und selektiver Hemmer der neuronalen Wiederaufnahme von Serotonin (5-HT) erwiesen, wodurch im Tiermodell dessen physiologische Wirkung verstärkt wurde. Es hat nur sehr schwache Effekte auf die neuronale Noradrenalin- oder Dopaminaufnahme. In klinischen Dosierungen hemmt Sertralin die Aufnahme von Serotonin in menschliche Thrombozyten. Sertralin hat sich in den tierexperimentellen Untersuchungen als frei von stimulierenden, sedierenden oder anticholinergen bzw. kardiotoxischen Effekten erwiesen. In kontrollierten Studien bei Gesunden zeigte Sertralin keine sedierenden Eigenschaften und veränderte nicht die psychomotorische Leistungsfähigkeit. Wegen seiner selektiven Hemmwirkung auf die 5-HT-Wiederaufnahme beeinflusst Sertralin die Katecholaminaktivität nicht. Sertralin zeigt keine Affinität zu Muskarin-(cholinergen), Serotonin-, Dopamin-, adrenergen, Histamin-, GABA- oder Benzodiazepin-Rezeptoren.
Wie auch bei anderen klinisch wirksamen Antidepressiva und Arzneimitteln zur Behandlung der Zwangsstörung war die chronische Verabreichung von Sertralin im Tiermodell mit einer Verminderung der Ansprechbarkeit zerebraler Noradrenalin-Rezeptoren verbunden.
Sertralin zeigte kein Missbrauchspotenzial. In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie zum diesbezüglichen Vergleich von Sertralin, Alprazolam und d-Amphetamin beim Menschen zeigte Sertralin keine positiven subjektiven Effekte, die auf ein Missbrauchspotenzial hindeuteten. Dagegen stuften die Studienteilnehmer sowohl Alprazolam als auch d-Amphetamin in Bezug auf die Parameter Drug-Liking, Euphorie und Missbrauchspotenzial als signifikant höher ein als Placebo. Sertralin führte nicht zu der Stimulation und Angst, die in Verbindung mit d-Amphetamin steht, oder zu der Sedierung und psychomotorischen Störung, die mit Alprazolam einhergeht. Sertralin wirkt nicht als positiver Verstärker bei Rhesusaffen, die auf die Selbstapplikation von Kokain trainiert wurden, noch wirkt es substituierend für d-Amphetamin oder Pentobarbital bei Rhesusaffen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Episoden einer Major Depression
Eine Studie untersuchte ambulante Patienten mit Depression, die am Ende einer zunächst 8-wöchigen offenen Behandlungsphase auf 50-200 mg Sertralin pro Tag angesprochen hatten. Diese Patienten (n = 295) erhielten randomisiert 44 weitere Wochen lang doppelblind entweder 50-200 mg Sertralin pro Tag oder Placebo. In der Sertralin-Gruppe zeigte sich eine statistisch signifikant niedrigere Rezidivrate als in der Placebo-Gruppe. Patienten, die die Behandlung abschlossen, hatten eine mittlere Tagesdosis von 70 mg erhalten. Der Prozentsatz der Responder (definiert als diejenigen Patienten, die keinen Rückfall erlitten) betrug in der Sertralin- bzw. Placebo-Gruppe 83,4 % bzw. 60,8 %.
Posttraumatische Belastungsstörung (PTBS)
Die kombinierten Daten der 3 PTBS-Studien in der Allgemeinbevölkerung ergaben für die Männer eine niedrigere Ansprechrate als für die Frauen. In den beiden positiven Studien in der Allgemeinbevölkerung waren die Anzahl der Responder von Sertralin vs. Placebo für Männer und Frauen vergleichbar (Frauen: 57,2 % vs. 34,5 %; Männer: 53,9 % vs. 38,2 %). Die Anzahl männlicher und weiblicher Patienten in den gepoolten Studien in der Allgemeinbevölkerung waren 184 und 430, sodass die Ergebnisse bei den Frauen aussagekräftiger sind und mit den Männern andere Variablen in der Ausgangssituation in Zusammenhang gebracht wurden (häufigerer Substanzmissbrauch, längere Krankheitsdauer, Trauma-Auslöser, u. a.), die mit einer verringerten Wirkung einhergehen.
Kardiale Elektrophysiologie
In einer umfangreichen QTc-Studie, durchgeführt im Steady State bei supratherapeutischer Exposition an gesunden Probanden (behandelt mit 400 mg/Tag, d. h. dem Doppelten der empfohlenen Tagesdosis) lag die obere Grenze des zweiseitigen 90 %-Konfidenzintervalls für die zeitadjustierte Least-Square-Mittelwertdifferenz der QTcF zwischen Sertralin und Placebo (11,666 ms) über dem vordefinierten Grenzwert von 10 ms 4 Stunden nach Dosisgabe. Die Exposition-Reaktion-Analyse zeigte ein leicht positives Verhältnis zwischen QTcF und Sertralin-Plasmakonzentrationen [0,036 ms/(ng/ml); p<0,0001]. Basierend auf dem Exposition-Reaktion-Modell liegt der Grenzwert für eine klinisch signifikante Verlängerung des QTcF (d. h. prognostiziertes 90 %-KI übersteigt 10 ms) bei mindestens 2,6-mal der durchschnittlichen Cmax (86 ng/ml) nach der höchsten empfohlenen Sertralin-Dosis (200 mg/Tag, siehe Abschnitte 4.4, 4.5, 4.8 und 4.9).
Pädiatrische Patienten mit Zwangsstörung
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Sertralin (50-200 mg/Tag) wurde bei der Behandlung von ambulant behandelten, nicht depressiven Kindern (im Alter von 6-12 Jahren) und Jugendlichen (im Alter von 13-17 Jahren) mit Zwangsstörung untersucht. Im Anschluss an eine 1-wöchige einfachblinde Therapieeinleitung mit Placebo wurden die Patienten randomisiert einer flexiblen, 12-wöchigen Dosisgabe von entweder Sertralin oder Placebo zugeordnet. Bei Kindern (6-12 Jahre) wurde zunächst mit einer Anfangsdosis von 25 mg begonnen. Bei Patienten, die randomisiert Sertralin zugeordnet worden waren, kam es in Bezug auf folgende Skalen zu signifikant größeren Verbesserungen gegenüber den Patienten, die randomisiert Placebo erhielten: Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale CY-BOCS (p = 0,005), NIMH Global Obsessive Compulsive Scale (p = 0,019) und CGI Improvement (p = 0,002). Darüber hinaus wurde auch in Bezug auf die CGI Severity-Skala bei der Sertralin-Gruppe ein Trend zu größerer Verbesserung verzeichnet als in der Placebo-Gruppe (p = 0,089). Für CY-BOCS lagen die mittleren Ausgangswerte und Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in der Placebo-Gruppe bei 22,25 ± 6,15 und -3,4 ± 0,82 und in der Sertralin-Gruppe bei 23,36 ± 4,56 und -6,8 ± 0,87. Als Responder, definiert als Patienten mit einer mindestens 25 %igen Abnahme in Bezug auf CY-BOCS (primärer Wirksamkeitsparameter) von Studienbeginn (Baseline) bis zum Endpunkt, erwiesen sich in einer Post-hoc-Analyse 53 % der Patienten unter Sertralin gegenüber 37 % der Patienten unter Placebo (p = 0,03).
Für diese pädiatrische Population fehlen Langzeitdaten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.
Für Kinder unter 6 Jahren liegen keine Daten vor.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Beim Menschen werden nach 1-mal täglicher Einnahme von 50-200 mg Sertralin über 14 Tage maximale Plasmaspiegel 4,5-8,4 Stunden nach der täglichen Gabe erreicht. Durch Nahrungszufuhr wird die Bioverfügbarkeit von Sertralin-Tabletten nicht signifikant beeinflusst.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung beträgt ungefähr 98 %.
Biotransformation
Sertralin unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus durch die Leber.
Aufgrund der klinischen und der In-vitro-Daten kann man davon ausgehen, dass Sertralin auf mehreren Wegen metabolisiert wird, einschließlich CYP3A4, CYP2C19 (siehe Abschnitt 4.5) und CYP2B6. In-vitro sind Sertralin und sein Hauptmetabolit Desmethyl-Sertralin auch Substrate des P-Glykoproteins.
Elimination
Die mittlere Halbwertszeit von Sertralin beträgt rund 26 Stunden (22-36 Stunden). Entsprechend seiner terminalen Eliminationshalbwertszeit erfolgt eine etwa 2-fache Akkumulation bis zur Steady-State-Konzentration, die bei 1-mal täglicher Einnahme nach etwa 1 Woche erreicht wird. Die Halbwertszeit von N-Desmethylsertralin beträgt 62-104 Stunden. Sowohl Sertralin als auch N-Desmethylsertralin werden im menschlichen Organismus stark metabolisiert, wobei die entstehenden Metaboliten zu gleichen Teilen in Faeces und Urin ausgeschieden werden. Im Urin findet sich nur ein kleiner Anteil (unter 0,2 %) unverändertes Sertralin wieder.
Linearität/Nicht-Linearität
Sertralin zeigt dosisproportionale Pharmakokinetik über einen Bereich von 50 bis 200 mg.
Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
Pädiatrische Patienten mit Zwangsstörungen
Die Pharmakokinetik von Sertralin wurde bei 29 pädiatrischen Patienten im Alter von 6-12 Jahren und 32 jugendlichen Patienten im Alter von 13-17 Jahren untersucht. Die Patienten wurden innerhalb von 32 Tagen schrittweise auf eine Tagesdosis von 200 mg hochtitriert, entweder mit einer Anfangsdosis und Steigerungsschritten von je 25 mg oder mit einer Anfangsdosis und Steigerungsschritten von je 50 mg. Die Verträglichkeit erwies sich unter dem 25-mg-Schema und unter dem 50-mg-Schema gleich gut. Im Steady-State bei der 200-mg-Dosis waren die Sertralin-Spiegel im Plasma in der Gruppe der 6-12-Jährigen etwa 35 % höher als in der Gruppe der 13-17-Jährigen und 21 % höher als in der Vergleichsgruppe der Erwachsenen. Es wurden keine signifikanten Unterschiede bei der Elimination zwischen Jungen und Mädchen festgestellt. Eine niedrige Anfangsdosis und Titrationsschritte von 25 mg werden daher bei Kindern empfohlen, insbesondere bei niedrigem Körpergewicht. Jugendliche könnten die gleichen Dosen erhalten wie Erwachsene.
Jugendliche und ältere Patienten
Das pharmakokinetische Profil bei Jugendlichen und älteren Patienten unterscheidet sich nicht signifikant von dem von Erwachsenen im Alter zwischen 18 und 65 Jahren.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberschädigung ist die Halbwertszeit von Sertralin verzögert und die AUC um das 3-fache erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung kam es nicht zu einer signifikanten Akkumulation von Sertralin.
Pharmakogenomik
Im Vergleich zu schnellen Metabolisierern sind bei langsamen CYP2C19-Metabolisierern die Plasmaspiegel von Sertralin um etwa 50 % erhöht. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist unklar und die Dosis muss anhand des klinischen Ansprechens titriert werden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität ergaben keinen Hinweis auf Teratogenität oder unerwünschte Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit beim Männchen. Die beobachtete Fetotoxizität stand vermutlich mit toxischen Wirkungen bei der Mutter in Zusammenhang. Die Überlebensrate der Jungtiere nach der Geburt und deren Körpergewicht waren lediglich während der ersten Tage nach der Geburt verringert. Es wurde nachgewiesen, dass die frühe postnatale Mortalität auf die Exposition In-utero nach dem 15. Tag der Trächtigkeit zurückzuführen war. Postnatale Entwicklungsverzögerungen bei Jungtieren von behandelten Muttertieren traten wahrscheinlich infolge der Auswirkungen auf die Muttertiere auf und sind für das Risiko beim Menschen daher nicht relevant.
Tierexperimentelle Studien an Nagern und Nichtnagern zeigten keinen Einfluss auf die Fertilität.
Juvenile tierexperimentelle Studien
An Jungtieren der Ratte wurde eine toxikologische Studie durchgeführt, bei der männlichen und weiblichen Ratten Sertralin oral (mit den Dosen 10, 40 oder 80 mg/kg/Tag) von Tag 21 bis 56 postnatal verabreicht wurde, gefolgt von einer dosisfreien Erholungsphase bis Tag 196 postnatal. Verzögerungen der sexuellen Reifung traten bei männlichen und weiblichen Tieren bei unterschiedlichen Dosierungen auf (bei männlichen Ratten bei 80 mg/kg und bei weiblichen Ratten bei ≥ 10 mg/kg). Trotz dieser Befunde wurden keine Sertralin-bedingten Auswirkungen bei den in der Studie erfassten männlichen und weiblichen Reproduktionsendpunkten beobachtet. Darüber hinaus wurden an den Tagen 21 bis 56 postnatal Dehydrierung, Chromorhinorrhoe und eine Reduktion der durchschnittlichen Gewichtszunahme beobachtet. Alle vorstehend genannten Sertralin-bedingten Auswirkungen waren in der dosisfreien Erholungsphase der Studie reversibel. Die klinische Relevanz dieser Befunde, die nach Verabreichung von Sertralin an Ratten erhoben wurden, wurde nicht festgestellt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern
• mikrokristalline Cellulose
• Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat
• Hyprolose
• Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
• Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug
• Hypromellose
• Talkum
• Titandioxid (E 171)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/Aluminium-Blisterpackung
Packungen mit 20, 50 und 100 Filmtabletten.
HDPE-Behältnis
Packung mit 100 Filmtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNGEN
Hexal AG
Industriestraße 25
83607 Holzkirchen
Telefon: (08024) 908-0
Telefax: (08024) 908-1290
E-Mail: medwiss@hexal.com
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Sertralin HEXAL 50 mg Filmtabletten
60673.00.00
Sertralin HEXAL 100 mg Filmtabletten
60673.01.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN
Datum der Erteilung der Zulassungen
25. November 2004
Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen
4. Dezember 2008
10. STAND DER INFORMATION
November 2023
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
