5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormonelle Kontrazeptiva zur systemischen Anwendung, Gestagene,
ATC-Code: G03AC10
Wirkmechanismus
Slinda ist ein reines Gestagen-Kontrazeptivum und enthält das Gestagen Drospirenon, welches zu den Derivaten von Spironolacton zählt.
In therapeutischer Dosierung besitzt Drospirenon auch antiandrogene und schwach antimineralokortikoide Eigenschaften. Es hat keine östrogenen, glukokortikoiden und antiglukokortikoiden Wirkungen. Damit besitzt Drospirenon ein pharmakologisches Profil, das dem des natürlichen Hormons Progesteron sehr ähnlich ist.
Aus klinischen Studien zu kombinierten hormonalen Kontrazeptiva, die 3 mg Drospirenon und 0,02 mg Ethinylestradiol enthalten, gibt es Hinweise, dass die schwach antimineralokortikoiden Eigenschaften zu einer schwachen antimineralokortikoiden Wirkung führen.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die kontrazeptive Wirkung von Slinda wird in erster Linie durch eine Ovulationshemmung erreicht. Drospirenon zeigt eine starke antigonadotrope Aktivität, die durch Unterdrückung des Luteinisierenden Hormons (LH) sowohl die Follikelstimulation als auch die Ovulation hemmt. Eine Erhöhung der Viskosität des Zervixschleims gehört zu den weiteren Wirkungen von Drospirenon. Drospirenon hat auch gestagene Wirkungen auf das Endometrium, welches dadurch dünner wird.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
In einer randomisierten, Open-Label Phase II Studie an 60 gesunden, jungen Frauen wurde das ovulationsinhibierende Potential von Slinda (tägliche Verabreichung von 4 mg nicht-mikronisiertem Drospirenon über 24 Tage hinweg) anhand der Ovarialaktivität [Follikelwachstum, endogene Estradiol- und Progesteron-Konzentrationen im Serum (Hoogland score)] im Vergleich zu einer täglichen Verabreichung von 0,075 mg Desogestrel über 28 Tage hinweg während einer Dauer von zwei Anwendungszyklen bewertet. Im ersten Zyklus wurde bei keiner der beiden Anwendungen eine Ovulation festgestellt. Im zweiten Zyklus wurde sowohl in jener Gruppe eine Ovulation festgestellt, die Slinda einnahm, als auch in jener Gruppe, die 0,075 mg Desogestrel einnahm.
In einer Phase II Studie mit 130 Frauen konnte gezeigt werden, dass Slinda die Ovulation bei vier vorgegebenen, verspäteten Einnahmen von 24 Stunden an den Tagen 3, 6, 11 und 22 weiterhin unterdrückte.
In zwei in Europa durchgeführten multizentrischen Phase-III-Studien, einer einarmigen Studie und einer kontrollierten Studie vs. Desogestrel 0,075 mg, wurden 1596 Frauen über einen Zeitraum von 9 bis 13 aufeinanderfolgenden Zyklen mit Slinda und 341 Frauen mit Desogestrel über 9 Monate hinweg behandelt. In der zusammengelegten Auswertung dieser beiden Studien wurden die folgenden Pearl Indexe berechnet:
Pearl Index (Alter: 18 – 45 Jahre), Anwendungs- und Methodenfehler: 0,73 (oberes Limit 95 % Konfidenzintervall 1,43).
Pearl Index (Alter: 18 – 35 Jahre), Anwendungs- und Methodenfehler: 0,93 (oberes Limit 95 % Konfidenzintervall 1,84).
In einer einarmigen multizentrischen Phase-III-Studie an 39 Studienzentren in den USA wurde die Wirksamkeit anhand der Daten von 953 Frauen im Alter von ≤ 35 Jahren mit 5.547 auswertbaren Zyklen untersucht. Während dieser Zyklen wurden 17 (1,8 %) Schwangerschaften berichtet (ungeachtet einer Bestätigung mittels Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest im Studienzentrum), was zu einem Pearl Index (95 % Konfidenzintervall) von 4,0 (2,3; 6,4) führt.
Blutungsmuster
In einer 9-monatigen vergleichenden, doppelblinden Studie wurden die Blutungsmuster während der kontinuierlichen Einnahme von Slinda im Vergleich zu 0,075 mg Desogestrel untersucht.
Das Auftreten von Entzugsblutungen (definiert als Blutung, die während des 4-tägigen hormonfreien Intervalls von Slinda auftritt und bis zu 8 Tage andauern kann) wurde am häufigsten – bei weniger als 40 % der Anwenderinnen – während des ersten Zyklus beobachtet. Mit der Zeit nahm die Häufigkeit ab. Nach einer 9-monatigen Anwendung wurden Entzugsblutungen bei weniger als 20 % der Anwenderinnen beobachtet.
Die durchschnittliche Anzahl an Tagen mit Blutungen oder Schmierblutungen in der Slinda Gruppe im Vergleich zu der Desogestrel Gruppe während der Zyklen 2 – 4 betrug 13,1 ± 13,0 bzw. 16,9 ± 16,9 (p = 0,0149). Die durchschnittliche Anzahl an Tagen mit Blutungen oder Schmierblutungen während der Zyklen 7 – 9 betrug 9,7 ± 10,4 bzw. 10,8 ± 13,3.
In derselben Studie wurde bei Probandinnen ein Ausbleiben von Blutungen oder von Schmierblutungen während der Zyklen 2 – 4 bei 20,1 % in der Slinda Gruppe und bei 13,5 % in der Desogestrel Gruppe beobachtet. Die Anzahl der Probandinnen mit Amenorrhoe erhöhte sich während der Zyklen 7 – 9 auf 26,7 % in der Slinda Gruppe und auf 32,1 % in der Desogestrel Gruppe.
Die Anzahl an Probandinnen mit verlängerten Blutungen (> 10 Tage) betrug während der Zyklen 2 – 4 in der Slinda Gruppe 18,1 % bzw. in der Desogestrel Gruppe 26,1 % und während der Zyklen 7 – 9 9,1 % in der Slinda Gruppe und 16,7 % in der Desogestrel Gruppe.
Die Anzahl an Probandinnen, die aufgrund von blutungsbezogenen Nebenwirkungen die Studie verließen, betrug 3,3 % bei der Slinda Gruppe und 6,6 % bei der Desogestrel Gruppe.
Pädiatrische Bevölkerungsgruppe
In Europa wurde eine Phase III Studie zur Evaluierung der Verträglichkeit, Sicherheit und Akzeptanz von Slinda durchgeführt. 103 Jugendliche nahmen dafür an einer 6 Zyklen dauernden Kernphase sowie an einer zusätzlich 7 Zyklen dauernden Verlängerungsphase teil. Über die gesamten 13 Zyklen hinweg wurde Slinda von den Probandinnen gut vertragen und akzeptiert.
Das Blutungsmuster während der Einnahme von Slinda wurde bewertet und entsprach zum Großteil jenem aus der Phase III Studie mit Erwachsenen. Slinda wurde mit einer prozentualen Abnahme von Probandinnen, die von Blutungen oder Schmierblutungen während der Studie berichteten, in Verbindung gebracht.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Drospirenon wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen des Wirkstoffes von Slinda von 28 ng/ml werden nach etwa 3 bis 4 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Resorption von Drospirenon.
Die Pharmakokinetik von Slinda wurde bei Einmalgabe und wiederholter Verabreichung im Vergleich zum anderen vermarkteten Produkt untersucht, das 3 mg mikronisiertes Drospirenon in Kombination mit Ethinylestradiol enthält. Nach Einnahme eines Mehrfachen der empfohlenen Dosis betrug die relative Bioverfügbarkeit von Slinda 76,51 % der AUC (t55). Das durch Rac (AUC) ausgedrückte Akkumulationsverhältnis betrug 1,9256 während für das kombinierte Produkt ein Wert von 2,7684 gemessen wurde. Diese Resultate deuten auf eine geringere Exposition gegenüber Drospirenon bei Slinda als beim kombinierten, vermarkteten Produkt mit einem Anwendungszyklus von 28 Tagen.
Verteilung
Drospirenon wird zu 95 % bis 97 % an Serumalbumin gebunden und bindet nicht an sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) oder kortikosteriod-bindendes Globulin (CBG). Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Drospirenon beträgt ungefähr 4 l/kg.
Biotransformation
Drospirenon wird nach der oralen Verabreichung weitestgehend metabolisiert. Die zwei nicht-pharmakologisch aktiven Hauptmetaboliten im Plasma sind die Säureform von Drospirenon, die durch eine Öffnung des Laktonrings entsteht, und 4,5-Dihydrodrospirenon-3-Sulfat, die beide ohne Beteiligung des P450-Systems gebildet werden. Drospirenon wird auch dem oxidativen Metabolismus unterzogen, der von CYP3A4 katalysiert wird.
In vitro hemmt Drospirenon die Cytochrom P450 Enzyme CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 leicht bis moderat.
Elimination
Nach oraler Verabreichung nehmen die Serumspiegel von Drospirenon mit einer terminalen Halbwertszeit von 32 Stunden ab.
Die metabolische Clearance Rate von Drosperinon im Serum beträgt 1,5 ± 0.2 ml/min/kg. Drospirenon wird lediglich in Spuren in unveränderter Form ausgeschieden. Die Metaboliten von Drospirenon werden mit den Fäzes und dem Urin in einem Verhältnis von ungefähr 1,2 bis 1,4 ausgeschieden.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik von oral eingenommenem Drospirenon ist dosisproportional nach Einzeldosen im Bereich zwischen 1 und 10 mg.
Steady-State-Bedingungen
Während eines Behandlungszyklus werden maximale Steady-State-Konzentrationen von Drospirenon im Serum von ungefähr 40 ng/ml nach ungefähr 7 Behandlungstagen erreicht. Die Serumspiegel von Drospirenon kumulierten um ungefähr den Faktor 2 als Folge des Verhältnisses von terminaler Halbwertszeit und Dosierungsintervall.
Besondere Gruppen von Anwenderinnen
Auswirkungen einer Niereninsuffizienz
Es wurden keine Studien zur Bewertung der Auswirkung einer verminderten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Slinda durchgeführt. Jedoch waren die Steady-State-Drospirenonspiegel im Serum bei Frauen mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance CLcr, 50 – 80 ml/min), die KOKs mit Drospirenon anwendeten, vergleichbar mit denjenigen von Frauen mit normaler Nierenfunktion. Die Serumspiegel von Drospirenon waren bei Frauen mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (CLcr, 30 – 50 ml/min) durchschnittlich um 37 % höher als diejenigen von Frauen mit normaler Nierenfunktion. Die Behandlung mit Drospirenon wurde auch von Frauen mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion gut vertragen. Die Behandlung mit Drospirenon hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Serum-Kaliumkonzentration.
Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion
Es wurden keine Studien zur Bewertung der Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Slinda durchgeführt. Jedoch könnten Steroidhormone bei Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion möglicherweise unzureichend metabolisiert werden.
In einer Studie mit Einmalgabe bei Frauen, die KOKs mit Drospirenon einnahmen, war die orale Clearance (CL/F) bei Probandinnen mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion gegenüber Lebergesunden um ungefähr 50 % verringert. Die beobachtete Abnahme der Drospirenon-Clearance bei Probandinnen mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion führte zu keinem erkennbaren Unterschied bei den Serum-Kaliumkonzentrationen. Selbst bei Vorliegen eines Diabetes und gleichzeitiger Behandlung mit Spironolacton (zwei für eine Hyperkaliämie prädisponierende Faktoren) wurde kein Anstieg der Serum-Kaliumkonzentrationen über die obere Grenze des Normalbereichs beobachtet. Daraus kann geschlossen werden, dass Drospirenon von Patientinnen mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) gut vertragen wird.
Ethnische Gruppen
Es wurden keine relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Drospirenon zwischen japanischen und kaukasischen Frauen beobachtet.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In Tierversuchen beschränkten sich die Effekte von Drospirenon auf diejenigen, die mit den bekannten pharmakologischen Wirkungen in Verbindung gebracht werden. Insbesondere zeigten reproduktionstoxikologische Studien embryotoxische und fetotoxische Schädigungen an den Versuchstieren, die als speziesspezifische Effekte bewertet wurden. Bei Expositionen, von im Vergleich zur Drospirenon-Anwendung erhöhten Gaben, wurden Veränderungen in der Differenzierung der Sexualorgane von Rattenfeten, nicht aber bei Feten von Affen beobachtet. Umweltverträglichkeitsstudien haben gezeigt, dass Drospirenon ein Risiko für die aquatische Umwelt darstellen kann, da fortpflanzungsspezifische Wirkungen bei Fischen bei 0,087 μg/l (der LOEC) nachgewiesen wurden (siehe Abschnitt 6.6).
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Weiße, wirkstoffhaltige Filmtabletten:
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose
Lactose
Hochdisperses Siliziumdioxid (E 551)
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]
Tablettenüberzug:
Poly(vinylalkohol)
Titandioxid (E 171)
Macrogol 3350
Talkum
Grüne Placebo Filmtabletten:
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat
Maisstärke
Povidon K 30
Hochdisperses Siliziumdioxid (E 551)
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]
Tablettenüberzug:
Hypromellose
Triacetin
Polysorbat 80
Titandioxid (E 171)
Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132)
Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Durchsichtige PVC-PVDC/Aluminium oder PVC-PE-PVDC/Aluminium Blisterpackung mit 28 Filmtabletten (24 weiße, wirkstoffhaltige Filmtabletten und 4 grüne Placebo Filmtabletten).
Packungsgrößen: Kalenderpackungen mit 1 × 28, 3 × 28, 6 × 28 und 13 × 28 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3).
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Exeltis Germany GmbH
Adalperostraße 84
85737 Ismaning
Deutschland
Tel.: +49(0)89 4520529-0
Fax: +49(0)89 4520529-99
8. ZULASSUNGSNUMMER
7002248.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
26.04.2021
Datum der Verlängerung der Zulassung:
18.03.2024
10. STAND DER INFORMATION
März 2024
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
