5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:
Kardiovaskuläres System, Diuretika, kaliumsparende Mittel, Aldosteron-Antagonist.
ATC-Code: C03DA01

Spironolacton wirkt auf die Nieren und die Nebenniere (als Antagonist von Aldosteron in den Nierenubuli und als Hemmer der Aldosteronsynthese in hohen Konzentrationen).
Spironolacton fördert die Diurese bei Patienten mit Ödem oder Aszites, indem die Natriumausscheidung im Harn erhöht wird. Der mit dem Einsatz von Thiaziddiuretika assoziiert Verlust von Kalium wird reduziert. Die Wirkung von Spironolacton erfolgt allmählich und lang anhaltend. Die antihypertensive Wirkung von Spironolacton basiert auf der Ausscheidung von Wasser und Salz.

Schwere Herzinsuffizienz: RALES
Die Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) wurde als multinationale, doppelblinde Studie mit 1663 Patienten mit einer Ejektionsfraktion von ≤ 35% mit Herzinsuffizienz der Klasse IV der New York Heart Association (NYHA) innerhalb der letzten 6 Monate und Herzinsuffizienz der Klasse III-IV zum Zeitpunkt der Randomisierung durchgeführt. Alle Patienten nahmen ein Schleifendiuretikum ein, 97 % wurden mit ACE-Hemmern und 78 % mit Digoxin behandelt (zum Zeitpunkt der Durchführung der Studie wurden Betablocker noch nicht weitläufig für die Behandlung von Herzinsuffizienz eingesetzt und nur 15 % der Studienpopulation wurde mit einem Betablocker behandelt). Patienten mit einem Serumkreatinin-Ausgangswert von >2,5 mg/dL oder einem kürzlich erfolgten Anstieg von 25 % oder einem Serumkalium-Ausgangswert von >5,0 mEq/L waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte 1:1 zu der mit 25 mg Spironolacton täglich behandelten Gruppe oder zur Placebogruppe. Für Patienten, die eine Dosierung von 25 mg einmal täglich vertrugen, wurde die Dosis auf 50 mg einmal täglich wie klinisch angezeigt erhöht. Für Patienten, die eine Dosierung von 25 mg täglich nicht vertrugen, wurde die Dosis auf 25 mg jeden zweiten Tag verringert. Der primäre Endpunkt von RALES war Tod jeglicher Ursache. RALES wurde nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten frühzeitig beendet, nachdem eine geplante Zwischenanalyse signifikante positive Auswirkungen auf die Sterblichkeit festgestellt hatte. Spironolacton
senkte das Sterblichkeitsrisiko im Vergleich mit Placebo (Sterblichkeit mit Spironolacton 284/841 (35 %); Placebo 386/822 (46 %); Risikoreduzierung 30 %; 95 % Konfidenzintervall 18 % bis 40%; p<0,001). Ebenso senkte Spironolacton das Herztodrisiko signifikant, primär das Risiko von plötzlichem Herztod und Tod durch progressive Herzinsuffizienz sowie sekundär das Risiko eines herzbedingten Krankenhausaufenthalts.

Kinder und Jugendliche
Bisher liegen kaum substantielle Informationen aus klinischen Studien zur Anwendung von Spironolacton bei Kindern und Jugendlichen vor. Dies ist auf mehrere Faktoren zurückzuführen – darauf, dass nur wenige Studien mit Kindern und Jugendlichen durchgeführt wurden, dass Spironolacton in Kombination mit anderen Wirkstoffen untersucht wurde, auf die geringe Anzahl von Patienten, die in den einzelnen Studien untersucht wurde, sowie auf die unterschiedlichen Indikationen. Die Empfehlungen hinsichtlich der Dosierung bei Kinder und Jugendlichen basieren auf klinischen Erfahrungswerten und auf in der wissenschaftlichen Literatur dokumentierten Fallbeispielen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption
Etwa 70 % von Spironolacton werden nach der oralen Gabe resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Spironolacton kann durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht werden, jedoch ist die klinische Relevanz dieser Wirkung nicht gänzlich geklärt. Nach der Einnahme von täglich 100 mg Spironolacton über 15 Tage durch gesunde, nicht nüchterne Probanden betrugen die Zeit bis zur maximalen Konzentration im Plasma (t_max), die maximale Konzentration im Plasma (C_max) und die Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) für Spironolacton jeweils 2,6 h, 80 ng/ml und ca. 1,4 h. Für die 7-Alpha-(Thiomethyl)- Spironolacton und Canrenon-Metaboliten betrugen t_max jeweils 3,2 h und 4,3 h, C_max 391 ng/ml und 181 ng/ml sowie t_1/2 13,8 h und 16,5 h.

Verteilung
Sowohl Spironolacton als auch Canrenon werden zu mehr als 90 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation
Spironolacton wird in hohem Maße zu aktiven Metaboliten verstoffwechselt, einschließlich Thiomethyl-Spironolacton und Canrenon.

Elimination
Die Plasmahalbwertszeit von Spironolacton beträgt ca. 1,5 Stunden; die von 7α-Thiomethyl-Spironolacton ca. 9 – 12 Stunden und die von Carnenon 10 – 35 Stunden. Die Metabolite werden primär über den Harn und sekundär durch die biliäre Exkretion im Stuhl ausgeschieden. Die renale Wirkung einer Einzeldosis Spironolacton ist nach 7 Stunden am stärksten ausgeprägt und hält mindestens 24 Stunden lang an.

Kinder und Jugendliche
Bisher liegen keine pharmakokinetischen Daten zur Anwendung von Spironolacton bei Kindern und Jugendlichen vor. Die Empfehlungen hinsichtlich der Dosierung bei Kinder und Jugendlichen basieren auf klinischen Erfahrungswerten und auf in der wissenschaftlichen Literatur dokumentierten Fallbeispielen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten stellen keine relevante Ergänzung zu den Informationen dar, die bereits in anderen Abschnitten dieser Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels enthalten sind.
Bei langfristiger Anwendung in hohen Dosierungen bei Ratten wurde eine erhöhte Tumorbildung nachgewiesen. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den klinischen Einsatz ist nicht bekannt.
Studien zur Reproduktionstoxizität ergaben kein erhöhtes Risiko von kongenitalen Anomalien, jedoch gab die bei Rattennachwuchs beobachtete anti-androgene Wirkung Anlass zu Bedenken hinsichtlich einer möglichen Beeinträchtigung der Entwicklung der männlichen Genitalien. Die Möglichkeit einer solchen beeinträchtigenden Wirkung wurde beim Menschen nicht bestätigt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat
Vorverkleisterte Stärke (Mais)
Calciumhydrogenphosphat
Povidon K25
Pfefferminzöl
Talkum
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)[pflanzlich]

Filmüberzug
Hypromellose
Macrogol
Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Blisterpackungen: 3 Jahre
HDPE-Flaschen: 24 Monate
Haltbarkeit nach Anbruch: 3 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Tabletten sind entweder in Blisterpackungen (PVC und Aluminium) oder HDPE-Flaschen verpackt.

Packungsgrößen:
Blisterpackungen: 20, 28, 30, 50, 60, 90 oder 100 Tabletten.
HDPE-Flaschen: 250, 500, 1000 Tabletten (nur Klinik- oder Großpackungen).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200
3526KV Utrecht
Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Spironolacton Accord 25 mg Filmtabletten:
95617.00.00

Spironolacton Accord 50 mg Filmtabletten:
95618.00.00

Spironolacton Accord 100 mg Filmtabletten:
95619.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN

3.2.2016

10. STAND DER INFORMATION

02/2022

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig