2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Wirkstoffe:
1 Tablette enthält:
Acetylsalicylsäure (Ph. Eur.) 250 mg
Paracetamol 250 mg
Coffein 50 mg
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile: siehe Abschnitt 6.1
3. DARREICHUNGSFORM
Tabletten zum Einnehmen
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Zur Behandlung von akuten Kopfschmerzen (z. B. Spannungskopfschmerzen) und Migräneanfällen (mit und ohne Aura) bei Erwachsenen und Jugendlichen.
4.2 Dosierung,Art und Dauer der Anwendung
Soweit nicht anders verordnet, nehmen Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren 1 – 2 Tabletten Thomapyrin INTENSIV (entsprechend 250 – 500 mg Acetylsalicylsäure, 250 – 500 mg Paracetamol und 50 – 100 mg Coffein) ein, wenn erforderlich bis zu dreimal täglich (in der Regel im Abstand von 4 bis 8 Stunden).
Die Tageshöchstdosis beträgt für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren dreimal 2 Tabletten Thomapyrin INTENSIV (entsprechend 1.500 mg Acetylsalicylsäure, 1.500 mg Paracetamol und 300 mg Coffein).
Die Tabletten sind in etwas Flüssigkeit gelöst oder unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit einzunehmen. Schmerzmittel sollen ohne ärztlichen oder zahnärztlichen Rat nicht länger als 3 – 4 Tage und nicht in höherer Dosierung angewendet werden.
4.3 Gegenanzeigen
Thomapyrin INTENSIV darf nicht angewendet werden
• bei Überempfindlichkeit gegenüber Salicylaten, Paracetamol, Coffein oder einem der sonstigen Bestandteile
• wenn in der Vergangenheit auf die Anwendung von Salicylaten oder anderen NSARs mit Anzeichen von Asthmaanfällen oder in anderer Weise allergisch reagiert wurde (wie Nasenpolypen, Angioödem, Urtikaria)
• bei Magen- und Darm-Ulcera
• bei krankhaft erhöhter Blutungsneigung (z. B. Hämophilie)
• in den letzten drei Monaten der Schwangerschaft (s. Kap. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit)
• bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit Varizellen oder Grippe-ähnlichen Erkrankungen, da das Risiko besteht, ein Reye-Syndrom zu entwickeln (s. Kap. 4.5 Wechselwirkungen)
• bei Kindern und Jugendlichen unter 12 Jahren
• bei Leber- und Nierenversagen
• bei schwerer, unkontrollierter Herzinsuffizienz
• bei gleichzeitiger Behandlung mit 15 mg oder mehr Methotrexat pro Woche (s. Kap. 4.5 Wechselwirkungen)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei Patienten mit
• Glucose-6-Phosphatdehydrogenase-Mangel
• Asthma bronchiale, allergischer Rhinitis, Nasenpolypen
• chronischen und wiederkehrenden Magen- oder Darmbeschwerden
• bei Magen-Darm-Ulcera in der Vorgeschichte, Magen-Darm-Blutungen oder -Perforationen
• Überempfindlichkeit gegen andere Entzündungshemmer/Antirheumatika oder andere allergene Stoffe
• Leberfunktionsstörungen (z. B. aufgrund von chronischem Alkoholabusus, Hepatitis) (Child-Pugh A/B)
• Nierenfunktionsstörungen
• Gilbert-Syndrom
• gleichzeitiger Therapie mit Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmern, systemisch wirkendem Heparin, Thrombolytika und SSRIs (s. Kap. 4.5 Wechselwirkungen und 4.8 Nebenwirkungen)
• Hyperthyreose
• vor chirurgischen Eingriffen
• niedrigem Gluthation-Spiegel
• Angststörungen (Risiko der Verschlimmerung)
• Arrhythmien (Risiko einer Tachykardie oder verstärktes Auftreten von Extrasystolen)
• bei Patienten mit vorbestehender Mastozytose, bei denen die Anwendung von Acetylsalicylsäure schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen kann (einschließlich Kreislaufschock mit Hautrötung und Hitzegefühl, Blutdruckabfall, Tachykardie und Erbrechen)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Flucloxacillin und Paracetamol ist besondere Vorsicht aufgrund des erhöhten Risikos einer metabolischen Azidose mit vergrößerter Anionenlücke (HAGMA) geboten, insbesondere bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, Sepsis, Mangelernährung und anderen Auslösern von Glutathionmangel (z. B. chronischen Alkoholmissbrauch) sowie bei Patienten, die eine maximale Tagesdosis an Paracetamol anwenden. Eine engmaschige Überwachung, einschließlich der Messung von 5-Oxoprolin im Urin wird empfohlen.
Wird die empfohlene Dosis überschritten, können Leberschäden die Folge sein. Um das Risiko einer Überdosierung zu verhindern, sollte sichergestellt werden, dass gleichzeitig angewendete Arzneimittel kein Paracetamol enthalten.
Die hoch dosierte, nicht bestimmungsgemäße Langzeitanwendung von Schmerzmitteln kann bei vorbestehender Nierenschädigung das Risiko der Progression der Erkrankung erhöhen.
Bei abruptem Absetzen nach längerem hoch dosiertem, nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch von Schmerzmitteln können Kopfschmerzen, sowie Müdigkeit, Muskelschmerzen, Nervosität und vegetative Symptome auftreten. Diese Absetzsymptomatik klingt innerhalb weniger Tage ab. Bis dahin soll die Wiedereinnahme von Schmerzmitteln unterbleiben und die erneute Einnahme nicht ohne ärztlichen Rat erfolgen.
Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. anaphylaktischer Schock) werden selten beobachtet. Bei ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion nach Einnahme von Thomapyrin INTENSIV muss die Therapie abgebrochen werden.
Acetylsalicylsäure vermindert die Harnsäureausscheidung. Bei vorbelasteten Patienten kann dies unter Umständen einen Gichtanfall auslösen.
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Levothyroxin und Salicylaten sollte der Gesamtschilddrüsenhormonspiegel beobachtet werden (s. Kap. 4.5 Wechselwirkungen).
Thomapyrin INTENSIV kann die Anzeichen einer Infektion überdecken.
Durch die fiebersenkende Wirkung kann eine Besserung der Erkrankung vorgetäuscht werden.
Gastrointestinale Wirkungen
Die gleichzeitige Gabe von Acetylsalicylsäure und anderen NSAR einschließlich COX-2-selektiven Inhibitoren sollte vermieden werden.
Während der Behandlung mit allen NSAR sind schwerwiegende gastrointestinale Blutungen, Geschwüre oder Perforationen, auch mit letalem Ausgang, zu jedem Zeitpunkt der Therapie mit oder ohne Warnsignale oder früheren schwerwiegenden gastrointestinalen Nebenwirkungen, berichtet worden.
Bei älteren Menschen kommt es unter NSAR-Therapie häufiger zu unerwünschten Wirkungen, insbesondere Blutungen und Perforationen im Gastrointestinaltrakt, die lebensbedrohlich sein können. Patienten mit einer Anamnese gastrointestinaler Toxizität, insbesondere in höherem Alter, sollten darauf hingewiesen werden, über jedes ungewöhnliche Symptom im Magen-Darm-Bereich (v.a. gastrointestinale Blutungen) ihren Arzt zu informieren, insbesondere zu Beginn einer Therapie.
Vorsicht ist bei Patienten geboten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die das Risiko für Ulzera oder Blutungen erhöhen können, wie z. B. Nicorandil, orale Kortikoide, Antikoagulanzien wie z. B. Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren oder Thrombozyten-Aggregationshemmer wie z. B. Acetylsalicylsäure in geringen Dosen zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen.
Beim Auftreten von gastrointestinalen Blutungen oder Ulzera soll die Behandlung mit Acetylsalicylsäure abgebrochen werden. Das Risiko einer gastrointestinalen Blutung, Ulzeration und Perforation erhöht sich mit ansteigender Dosis der NSAR für Patienten mit Ulzera in der Anamnese, insbesondere in Verbindung mit den Komplikationen Blutung oder Perforation (s. Kap. 4.3 Gegenanzeigen) und für ältere Patienten. Diese Patientengruppen sollten einleitend mit der niedrigsten möglichen Dosis behandelt werden. Eine Behandlung mit NSAR in Kombination mit protektiven Arzneimitteln (z. B. Misoprostol oder Protonen-Pumpen-Hemmer) sollte in diesen Fällen in Erwägung gezogen werden. Dies gilt auch für Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen erhöhen (s. Kap. 4.5 Wechselwirkungen).
Eine übermäßige Aufnahme von Coffein (z. B. in Kaffee, Tee, Nahrungsmitteln und anderen Arzneimitteln und Getränken) sollte während der Einnahme von Thomapyrin INTENSIV vermieden werden (s. Kap. 4.9 Überdosierung).
Wenn Schmerzen und/ oder Kopfschmerzen länger als 3 bis 4 Tage anhalten oder sich verschlimmern oder wenn neue Symptome oder Rötungen oder Schwellungen auftreten, sollte der Patient angewiesen werden, medizinischen Rat einzuholen, da dies Zeichen einer schweren Erkrankung sein können.
Eine Tablette enthält 20 mg Lactosemonohydrat, das entspricht 120 mg Lactosemonohydrat in der empfohlenen maximalen Tagesdosis (6 Tabletten).
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Thomapyrin INTENSIV nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Acetylsalicylsäure:
Die gleichzeitige Anwendung von Salicylaten und Acetazolamid sollte aufgrund eines erhöhten Risikos für eine metabolische Azidose mit Vorsicht erfolgen.
Salicylate, besonders bei einer Dosierung über 2 g/ Tag können die Bindung von Schilddrüsenhormonen an Transportproteinen verhindern und somit zu einer anfänglichen vorübergehenden Erhöhung von freien Schilddrüsenhormonen führen, gefolgt von einer allgemeinen Abnahme des Gesamtschilddrüsenhormonspiegels. Der Spiegel an Schilddrüsenhormonen sollte überwacht werden (s. Kap. 4.4 Warnhinweise).
Es wird empfohlen nach der Impfung mit dem Varicellaimpfstoff, Salicylate für 6 Wochen nicht anzuwenden. Bei der Anwendung von Salicylaten während einer Windpockeninfektion sind Fälle des Reye-Syndroms aufgetreten.
Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und NSAR kann das Risiko eines Nierenversagens erhöhen.
Bei Patienten, bei denen gleichzeitig Nicorandil und NSAR, z. B. Acetylsalicylsäure und Lysinacetylsalicat, angewendet werden, besteht das erhöhte Risiko von schweren Komplikationen wie Ulzera, Perforationen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt (s. Kap. 4.4 Warnhinweise).
Der Acetylsalicylsäure-Anteil kann die Wirkungen und Nebenwirkungen folgender Wirkstoffe verstärken:
• NSARs, Kortikoide oder gleichzeitiger Alkoholkonsum: erhöhtes Risiko von Magen-Darm-Beschwerden (z. B. Magen-Darm-Blutungen)
• Digoxin, Lithium
• Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmer, Thrombolytika, SSRI: erhöhtes Blutungsrisiko (s. Kap. 4.8 Nebenwirkungen und 4.4 Vorsichtsmaßnahmen)
• hypoglykämische Wirkstoffe z. B. Sulfonylharnstoffe, Valproinsäure, Methotrexat (s. Kap. 4.3 Gegenanzeigen)
Der Acetylsalicylsäure-Anteil kann die Wirkungen folgender Wirkstoffe abschwächen
• Diuretika (z. B. Aldosteronantagonisten)
• Uricosurica (z. B. Probenicid, Sulfinpyrazon, Benzbromaron)
• Antihypertensiva.
Metamizol kann bei gleichzeitiger Anwendung die Wirkung von Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenaggregation vermindern. Daher sollte Metamizol bei Patienten, die Acetylsalicylsäure in niedriger Dosierung zur Kardioprotektion einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden.
Paracetamol:
• Probenicid: verzögerte Elimination von Paracetamol, erhöhte Toxizität
• Cholestyramin reduziert die Absorption von Paracetamol
Bei Patienten, die gleichzeitig Wafarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten anwenden, ist das Blutungsrisiko erhöht. Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten und Paracetamol anwenden, sollten hinsichtlich genügender Gerinnung und Blutungskomplikationen beobachtet werden.
Durch die gleichzeitige Anwendung von Leberenzym-Induktoren, wie z. B. Barbiturate, Antiepileptika und Rifampicin, können auch durch sonst unschädliche Dosen von Paracetamol Leberschäden hervorgerufen werden; Gleiches gilt für potenziell hepatotoxische Substanzen und bei Alkoholmissbrauch.
Die Absorptionsrate von Paracetamol kann reduziert werden, wenn eine gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln erfolgt, die die Magenentleerung verlangsamen und dadurch zu einem verzögerten Wirkungseintritt von Paracetamol führen können.
Ionenaustauschharze (Cholestyramin) können die intestinale Resorption von Paracetamol vermindern und möglicherweise die Wirksamkeit von Paracetamol bei gleichzeitiger Einnahme verringern. Im Allgemeinen muss, wenn möglich, zwischen der Einnahme des Harzes und der Einnahme von Paracetamol ein Zeitabstand von mehr als 2 Stunden eingehalten werden.
Eine beschleunigte Magenentleerung, z. B. durch die gleichzeitige Verabreichung von Metoclopramid, führt zu einem Anstieg der Absorptionsrate und zu einem beschleunigten Wirkungseintritt von Paracetamol.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Paracetamol und Zidovudin wird das Risiko für Neutropenie verstärkt. Dieses Arzneimittel soll daher nur nach ärztlichem Anraten gleichzeitig mit Zidovudin angewendet werden.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Flucloxacillin und Paracetamol, da die gleichzeitige Anwendung zu einer metabolischen Azidose mit vergrößerter Anionenlücke, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren führen kann (s. Abschnitt 4.4).
Auswirkungen auf Laborwerte
Die Einnahme von Paracetamol kann die Harnsäurebestimmung mittels Phosphorwolframsäure sowie die Blutzuckerbestimmung mittels Glucose-Oxidase-Peroxidase beeinflussen.
Coffein:
Coffein wirkt antagonistisch gegenüber den sedativen Wirkungen zahlreicher Substanzen, wie z. B. Barbituraten, Antihistaminika etc. Coffein wirkt synergistisch gegenüber den tachykarden Wirkungen von z. B. Sympathomimetika, Thyroxin etc. Orale Kontrazeptiva, Cimetidin, Fluvoxamin und Disulfiram vermindern den Coffein-Abbau in der Leber. Barbiturate und Rauchen beschleunigen ihn. Die Ausscheidung von Theophyllin wird durch Coffein herabgesetzt. Coffein erhöht das Abhängigkeitspotential von Substanzen vom Typ des Ephedrin. Die gleichzeitige Verabreichung von Gyrasehemmstoffen des Chinoloncarbonsäure-Typs kann die Elimination von Coffein und seinem Abbauprodukt Paraxanthin verzögern.
Es gibt keine Evidenz, dass ein mögliches Abhängigkeitspotenzial von Analgetika wie Acetylsalicylsäure oder Paracetamol durch Coffein erhöht wird.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft:
Bisher liegen keine oder nur sehr gegrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Thomapyrin INTENSIV bei Schwangeren vor, sondern nur Daten über die Anwendung der einzelnen Wirkstoffe (s. unten).
Während des ersten und zweiten Trimesters der Schwangerschaft darf Thomapyrin INTENSIV nur gegeben werden, wenn dies eindeutig notwendig ist. Während des dritten Trimesters ist die Gabe von Thomapyrin INTENSIV kontraindiziert.
Acetylsalicylsäure
Eine Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryonale/fetale Entwicklung ungünstig beeinflussen.
Daten aus epidemiologischen Studien geben Anlass zu Bedenken bezüglich eines erhöhten Risikos für Fehlgeburten und Missbildungen nach der Anwendung von Prostaglandinsynthesehemmern in der frühen Phase der Schwangerschaft.
Es wird angenommen, dass das Risiko mit zunehmender Dosis und Behandlungsdauer ansteigt. Die verfügbaren epidemiologischen Daten für Acetylsalicylsäure deuten auf ein erhöhtes Risiko für Gastroschisis hin. In tierexperimentellen Untersuchungen wurden reproduktionstoxische Effekte beobachtet (siehe 5.3).
Während des ersten und zweiten Trimesters der Schwangerschaft darf Thomapyrin INTENSIV wegen des Acetylsalicylsäure-Anteils nicht gegeben werden, außer dies ist eindeutig notwendig. Wenn Acetylsalicylsäure von einer Frau, die versucht, schwanger zu werden, angewendet wird oder wenn Acetylsalicylsäure während des ersten und zweiten Trimesters der Schwangerschaft angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich und die Dauer der Anwendung so kurz wie möglich gehalten werden. Während des dritten Trimesters der Schwangerschaft können alle Prostaglandinsynthese-Hemmstoffe den Fetus folgenden Risiken aussetzen:
• kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie)
• Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramnie fortschreiten kann
die Mutter und das Kind am Ende der Schwangerschaft folgenden Risiken aussetzen:
• mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenaggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann
• Hemmung von Uteruskontraktionen mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges
Folglich ist Acetylsalicylsäure während des dritten Trimesters der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe 4.3).
Paracetamol
Eine große Datenmenge zu Schwangeren weist weder auf eine Fehlbildungen verursachende noch auf fetale/neonatale Toxizität hin. Epidemiologische Studien zur Neuroentwicklung von Kindern, die im Uterus Paracetamol ausgesetzt waren, weisen keine eindeutigen Ergebnisse auf. Falls klinisch erforderlich, kann Paracetamol während der Schwangerschaft angewendet werden. Es sollte jedoch mit der geringsten wirksamen Dosis für den kürzest möglichen Zeitraum und mit der geringstmöglichen Häufigkeit angewendet werden.
Coffein
Für Coffein ist bei therapeutisch relevanten Dosen oder auch bei Kaffeegenuss kein erhöhtes Risiko in Bezug auf Schwangerschaftsverlauf und Entwicklung des Kindes beobachtet worden.
Tierexperimentelle Studien haben für sehr hohe Dosen an Coffein eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. Abschnitt 5.3).
Stillzeit:
Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein gehen in die Muttermilch über. Während der Stillzeit kann das Befinden und Verhalten des Säuglings durch mit der Muttermilch aufgenommenes Coffein beeinträchtigt werden und es kann zum Auftreten von Unruhe und schlechtem Schlaf kommen. Nachteilige Folgen für den Säugling durch Paracetamol und Acetylsalicylsäure sind bisher nicht bekannt geworden. Bei kurzfristiger Anwendung der empfohlenen Dosis wird eine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht erforderlich sein. Bei längerer Anwendung bzw. Einnahme höherer Dosen sollte abgestillt werden.
Fertilität:
Es existiert eine gewisse Evidenz dafür, dass Arzneistoffe, die die Cyclooxygenase/ -Prostaglandinsynthese hemmen, die weibliche Fertilität über eine Wirkung auf die Ovulation beeinträchtigen können. Dies ist nach Absetzen der Behandlung reversibel.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien, die die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen untersuchen, durchgeführt.
Patienten sollten jedoch darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit Thomapyrin INTENSIV unerwünschte Wirkungen, wie Schläfrigkeit und Sehstörungen auftreten können und dass Symptome wie Schwindel und Gleichgewichtsstörungen in klinischen Studien berichtet wurden. Daher ist beim Autofahren und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten. Wenn Patienten solche Symptome beobachten, sollten sie die o. g. Tätigkeiten vermeiden.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
| Sehr häufig | (≥ 1/10) |
| Häufig | (≥ 1/100 bis < 1/10) |
| Gelegentlich | (≥ 1/1.000 bis < 1/100) |
| Selten | (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) |
| Sehr selten | (< 1/10.000) |
Häufigkeit
nicht bekannt | (Häufigkeit kann aus den
verfügbaren Daten nicht
berechnet werden) |
In placebokontrollierten Studien mit 1.143 Patienten, die eine fixe Kombination aus ASS, Paracetamol und Coffein erhielten,wurden folgende Nebenwirkungen berichtet:
Psyche
Häufig: Nervosität
Selten: Agitation
Nervensystem
Häufig: Schwindel
Selten: Tremor
Ohren und Labyrinth
Selten: Vertigo
Herz
Gelegentlich: Palpitationen
Selten: Tachykardie
Gastrointestinaltrakt
Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Übelkeit
Gelegentlich: Erbrechen
Selten: Durchfall, Ösophagitis
Haut
Selten: Hyperhidrose
Allgemein
Selten: Erschöpfung
Weitere Nebenwirkungen der einzelnen Wirkstoffe von Thomapyrin INTENSIV werden im Folgenden benannt.
Acetylsalicylsäure:Folgende Aufzählung umfasst auch solche Nebenwirkungen, die von Rheuma-Patienten unter hochdosierter Langzeittherapie beobachtet wurden.
Blut- und lymphatisches System
Selten bis sehr selten: Schwerwiegende Blutungen wie z. B. intracerebrale Blutungen, besonders bei Patienten mit nicht eingestelltem Bluthochdruck und/ oder gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulantien, die in Einzelfällen lebensbedrohlich sein können.
Nicht bekannt: Blutungen wie z. B. Nasenbluten, Zahnfleischbluten oder Hautblutungen mit einer möglichen Verlängerung der Blutungszeit. Diese Wirkung kann über 4 bis 8 Tage nach der Einnahme anhalten. Thrombozytopenie, hämolytische Anämie bei Patienten mit Glucose-6-Phosphatdehydro-genase-Mangel (siehe Abschnitt 4.4), Panzytopenie, Bizytopenie, aplastische
Anämie, Knochenmarkinsuffizienz, Agranulozytose, Neutropenie, Leukopenie
Immunsystem
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautreaktionen)
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Dyspnoe, Hypotension, anaphylaktischer Schock, angioneurotisches Ödem
Endokrines System
Sehr selten: Hypoglykämie
Nervensystem
Nicht bekannt: Kopfschmerzen, Schwindel, gestörtes Hörvermögen, Ohrensausen (Tinnitus) und mentale Verwirrung können Anzeichen einer Überdosierung sein; intrakranielle
Blutungen mit möglicherweise tödlichem Ausgang, vor allem bei älteren Patienten.
Augen
Nicht bekannt: Sehstörungen
Erkrankung der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Nicht bekannt nicht kardiogenes Lungenödem bei chronischer Anwendung und in Zusammenhang mit einer durch Acetylsalicylsäure ausgelösten Überempfindlichkeitsreaktion
Gastrointestinaltrakt
Häufig: Magen-Darm-Beschwerden, wie Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen
Selten: Magen-Darmblutungen, die sehr selten zu einer Eisenmangelanämie führen können. Magen-Darmgeschwüre, unter Umständen mit Blutung und Perforation und möglich bei jeglicher Dosierung von Acetylsalicylsäure und in Patienten mit oder ohne Warnsymptome oder Vorgeschichte von schwerwiegenden gastrointestinalen Ereignissen, insbesondere bei älteren Patienten. Bei abdominalen Schmerzen, Teerstuhl oder Hämatemesis wird der Patient aufgefordert, Acetylsalicylsäure abzusetzen und sofort den Arzt zu informieren.
Nicht bekannt: erosive Gastritis, Oberbauchbeschwerden
Leber
Sehr selten: Transaminasenerhöhung, Leberfunktionsstörungen
Nicht bekannt Leberschädigung, hauptsächlich hepatozellulär, chronische Hepatitis
Haut und Unterhautzellgewebe
Selten: schwere Hautreaktionen (einschließlich Erythema multiforme)
Nicht bekannt Fixes Arzneimittelexanthem Niere und Urogenitaltrakt
Sehr selten: Nierenfunktionsstörungen
Paracetamol:Blut- und lymphatisches System
Sehr selten: Blutbildveränderungen einschließlich Thrombozytopenie, Leukopenie, Panzytopenie, Agranulozytose
Nicht bekannt: Hämolytische Anämie insbesondere bei Patienten mit vorliegendem Glucose-6-Phosphatdehydrogenase Mangel
Immunsytem
Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen von einfacher Hautrötung bis hin zu Urtikaria und anaphylaktischem Schock
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten: Bronchospasmus bei Patienten, die allergisch auf NSARs reagieren
Leber
Selten: Transaminasenerhöhung
Nicht bekannt Zytolytische Hepatitis, die zu einem akuten Leberversagen führen kann
Haut und Unterhautzellgewebe
Sehr selten: wurden Fälle von schweren Hautreaktionen berichtet, wie toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), akutes generalisierendes pustulöses Exanthem, fixes Arzneimittelexanthem (s. Kap. 4.4 Warnhinweise).
Nicht bekannt: Hautausschlag
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Nicht bekannt: Pyroglutaminsäureazidose bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Erschöpfung des Glutathion-Spiegels
CoffeinNervensystem
Nicht bekannt: Schlaflosigkeit, Unruhe
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Ein erhöhtes Vergiftungsrisiko, bis hin zum tödlichen Ausgang, besteht für ältere Patienten, Kinder, Patienten mit Lebererkrankungen, chronischem Alkoholkonsum oder chronischer Fehlernährung sowie Patienten, die gleichzeitig enzym-induzierende Arzneimittel einnehmen.
Die Symptome und die Therapie einer Überdosierung von Acetylsalicylsäure und Paracetamol setzen sich aus den einzelnen Symptomen und Therapiemöglichkeiten der Intoxikation mit den Einzelstoffen zusammen.
Symptome
Paracetamol:
In der Regel treten Symptome innerhalb von 24 Stunden auf: Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Blässe und Unterleibsschmerzen. Danach kann es zu einer Besserung des subjektiven Befindens kommen, es bleiben jedoch leichte Leibschmerzen als Hinweis auf eine Leberschädigung.
Eine Überdosierung mit ca. 6 g oder mehr Paracetamol als Einzeldosis bei Erwachsenen oder mit 140 mg/kg Körpergewicht als Einzeldosis bei Kindern führt zu Leberzellnekrosen, die zu einer totalen irreversiblen Nekrose und später zu hepatozellulärer Insuffizienz, gastrointestinalen Blutungen, metabolischer Azidose, Enzephalopathie und disseminierter intravasaler Koagulation führen können. Diese wiederum können zu Koma, auch mit tödlichem Ausgang, führen. Gleichzeitig wurden erhöhte Konzentrationen der Lebertransaminasen (AST, ALT), Laktatdehydrogenase und des Bilirubins in Kombination mit einer erhöhten Prothrombinzeit beobachtet, die 12 bis 48 Stunden nach der Anwendung auftreten können. Klinische Symptome der Leberschäden werden in der Regel nach 2 Tagen sichtbar und erreichen nach 4 bis 6 Tagen ein Maximum.
Auch wenn keine schweren Leberschäden vorliegen, kann es zu akutem Nierenversagen mit akuter Tubulusnekrose kommen. Zu anderen, leberunabhängigen Symptomen, die nach einer Überdosierung mit Paracetamol beobachtet wurden, zählen Myokardanomalien und Pankreatitis.
Trotz fehlender signifikanter Frühsymptome sollten Patienten dringend zwecks einer sofortigen medizinischen Behandlung in ein Krankenhaus überwiesen werden.
Acetylsalicylsäure:
Mäßige Intoxikation: Hyperventilation, Tinnitus, Übelkeit, Erbrechen, Beeinträchtigung von Sehen und Hören, Schwindel und Verwirrtheitszustände, Kopfschmerzen. Schwere Intoxikation: Delirium, Tremor, Konvulsionen, Atemnot, Schweißausbrüche, Blutungen, Exsikkose, Störungen des Säure-Basen-Gleichgewichtes, des Elektrolythaushaltes, Hypoglykämie Hyperthermie und Koma.
Bei Anwendung von hohen Dosen und entsprechender Disposition kann es zu Störungen des Säure-Basen-Haushaltes sowie zur Natrium- und Wasserretention kommen.
Coffein:
Vergiftungssymptome können ab 1 g (15 mg/kg) Coffein auftreten, wenn es in kurzer Zeit aufgenommen wird. Üblicherweise sind Tremor und Ruhelosigkeit frühe Symptome einer Coffeinvergiftung, gefolgt von Übelkeit, Erbrechen, Tachykardie und Verwirrtheitszuständen. Bei schwerer Intoxikation können Delirium, Krampfanfälle, Herz-Kreislauf-Reaktionen (supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien), Myokardschäden sowie Hypokaliämie und Hyperglykämie zusätzlich auftreten.
Therapie
Paracetamol:
Bereits bei Verdacht auf Intoxikation mit Paracetamol ist in den ersten 10 Stunden die intravenöse Gabe von SH-Gruppen-Donatoren wie z. B. N-Acetyl-Cystein sinnvoll. N-Acetylcystein kann aber auch nach 10 und bis zu 48 Stunden noch einen gewissen Schutz bieten. In diesem Fall erfolgt eine längerfristige Einnahme. Durch Dialyse kann die Plasmakonzentration von Paracetamol abgesenkt werden. Bestimmungen der Plasmakonzentration von Paracetamol sind empfehlenswert.
Die weiteren Therapiemöglichkeiten zur Behandlung einer Intoxikation mit Paracetamol richten sich nach Ausmaß, Stadium und klinischen Symptomen entsprechend den üblichen Maßnahmen in der Intensivmedizin.
Acetylsalicylsäure:
Die Behandlung sollte mit allgemeinen Maßnahmen begonnen werden (Gabe von Aktivkohle, Magenspülung). Eine forcierte Diurese sollte vermieden werden, da die Salicylatausscheidung nicht gesteigert wird und ein Lungenödem verursachen kann. Natriumbicarbonat- und Kaliumchlorid-Infusionen können gegeben werden. Die Plasmakonzentration von Acetylsalicylsäure kann durch Dialyse verringert werden.
Coffein:
Zentralnervöse Symptome und Krampfanfälle können mit Benzodiazepinen behandelt werden. Eine supraventrikuläre Tachykardie kann durch intravenöse Gabe von Betarezeptoren-Blockern, wie Propanolol kontrolliert werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetisches Kombinationspräparat
ATC-Code: N02BA51
Paracetamol ist eine analgetische, antipyretische, jedoch sehr schwach antiphlogistisch wirkende Substanz. Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt. Nachgewiesen ist, dass durch Paracetamol eine deutlich stärkere Hemmung der zerebralen als der peripheren Prostaglandinsynthese bewirkt wird. Ferner kommt es zu einer Hemmung des Effektes endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum als wahrscheinliches Korrelat zur antipyretischen Wirkung.
Acetylsalicylsäure gehört als Vertreter der Gruppe der Salicylate zur Arzneistoffgruppe der sauren nichtsteroidalen Analgetika/Antiphlogistika. Acetylsalicylsäure ist als Ester der Salicylsäure eine Substanz mit analgetischen, antipyretischen und antiphlogistischen Wirkeigenschaften. Als Wirkprinzip wird die Hemmung der Cyclooxygenase und damit die Hemmung der Bildung der Prostanoide Prostaglandin E2, Prostaglandin I2 und Thromboxan A2 beschrieben. Acetylsalicylsäure besitzt eine ausgeprägte, irreversible thrombozytenaggregationshemmende Wirkung.
Coffein ist ein Xanthinderivat, das nach therapeutischen Dosen vorwiegend als Antagonist an Adenosinrezeptoren wirkt. Dadurch wird die hemmende Wirkung des Adenosins auf das ZNS vermindert. Es hebt kurzfristig Ermüdungserscheinungen beim Menschen auf und fördert die psychische Leistungsbereitschaft und -fähigkeit.
Acetylsalicylsäure und Paracetamol besitzen verschiedene sich ergänzende Wirkungsmechanismen und eine in etwa gleiche Wirkdauer. In verschiedenen Tierversuchen ist eine additive Wirkung für Analgesie und bei Hyperthermie belegt. In einer human pharmakologischen Untersuchung konnte experimentell eine additive analgetische Wirkung bestimmt werden. Die relative analgetische Wirkungsstärke der Kombination von Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein wird in verschiedenen Studien zwischen 1,3 und 1,7 gegenüber der gleichen Menge ASS/Paracetamol (je 1) angegeben und führt zu einer entsprechenden Einsparung analgetischer Substanz. Die Zeit bis zum Eintritt der analgetischen Wirkung des Paracetamols wird durch Coffein in verschiedenen Studien um 19 – 45 % (Mittelwerte der Studien) verkürzt. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen analgetischen Wirkung der Acetylsalicylsäure wird durch Coffein im Verhältnis auf die Hälfte gekürzt.
In einer doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Einzeldosis-Studie wurde die Wirksamkeit der Kombination aus Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein gegenüber Acetylsalicylsäure (500 mg), Paracetamol (500 mg), Acetylsalicylsäure plus Paracetamol (500 mg plus 400 mg), Coffein (50 mg) und Placebo bei akuten Spannungskopfschmerzen und Migräne untersucht. Die Dosierung bestand aus jeweils 2 Tabletten. Im primären Zielkriterium „Zeit bis zum Erreichen einer 50-prozentigen Schmerzreduktion“ war die Dreierkombination den Vergleichssubstanzen und Placebo überlegen. Erreicht wurde die 50-prozentige Schmerzreduktion 1 h 05 min nach Einnahme der Dreierkombination und ca. 15 min später nach Einnahme der Einzelsubstanzen Acetylsalicylsäure (p < 0,0398) bzw. Paracetamol (p < 0,0016).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Acetylsalicylsäure
Nach oraler Verabreichung wird Acetylsalicylsäure im Magen und Darm resorbiert. Eine geringe Menge Acetylsalicylsäure wird in der Darmwand zu Salicylsäure hydrolysiert. Nach Resorption erfolgt eine schnelle Umwandlung von Acetylsalicylsäure in Salicylsäure. Während der ersten 20 Minuten nach oraler Verabreichung liegt der Wirkstoff jedoch vorwiegend in dieser Form im Plasma vor. Sowohl Acetylsalicylsäure als auch Salicylsäure werden weitgehend an Plasmaproteine gebunden und schnell in alle Körperregionen verteilt. Die Plasmakonzentration von Acetylsalicylsäure sinkt schnell, während die Plasmakonzentration von Salicylsäure steigt. Die Plasmahalbwertszeit von Acetylsalicylsäure beträgt etwa 15 Minuten, die von Salicylsäure in geringen Dosen 2 – 3 Stunden.
Salicylsäure geht in die Muttermilch über und überwindet die Plazentaschranke.
Salicylsäure, die aus der schnellen Spaltung von Acetylsalicylsäure entsteht, wird hauptsächlich durch Metabolisierung in der Leber eliminiert. Zu den Metaboliten zählen Salicylursäure, Salicylphenolglucuronid, Salicylacylglucuronid, Gentisinsäure und Gentisursäure. Die Bildung der Hauptmetaboliten Salicylursäure und Salicylphenolglucuronid ist schnell gesättigt und folgt der Michaelis-Menten-Kinetik. Bei den anderen Stoffwechselwegen handelt es sich um Prozesse erster Ordnung. Infolgedessen steigt die Plasmakonzentration von Salicylsäure im Steady-State überproportional zur Dosis.
Nach Gabe von 325 mg Acetylsalicylsäure findet eine Elimination erster Ordnung statt und die Plasmahalbwertszeit von Salicylsäure beträgt 2 bis 3 Stunden. Bei hohen Dosen Acetylsalicylsäure steigt die Halbwertszeit auf 15 bis 30 Stunden. Nach Gabe von 250 mg Acetylsalicylsäure betrug die Plasmahalbwertszeit 2,8 Stunden; bei einer Dosis von 1 g steigt die Halbwertszeit auf 5 Stunden, bei einer Dosis von 2 g steigt die Halbwertszeit auf 9 Stunden. Salicylsäure wird auch unverändert über den Urin ausgeschieden, wobei die auf diesem Weg ausgeschiedene Menge mit erhöhter Dosis steigt und vom pH-Wert des Urins abhängig ist. Ist der Urin alkalisch, werden 30 % der Dosis ausgeschieden, verglichen mit 2 % der Dosis bei saurem Urin.
Paracetamol
Nach oraler Gabe wird Paracetamol schnell und beinahe vollständig vom Dünndarm resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden etwa 0,5 bis 2 Stunden nach Einnahme erreicht. Paracetamol wird schnell und gleichmäßig in allen Geweben verteilt und überschreitet die Blut-Hirn-Schranke. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt zwischen 65 % und 89 % und weist auf einen First-Pass-Effekt von etwa 20 – 40 % hin. Im Nüchternzustand wird die Resorption beschleunigt, die Bioverfügbarkeit jedoch nur geringfügig beeinflusst.
Paracetamol wird überwiegend in der Leber zu inaktiven Konjugaten von Glucuron-(etwa 60 %) und Schwefelsäure (etwa 35 %) metabolisiert, die innerhalb von 24 Stunden vollständig über den Urin ausgeschieden werden. Weniger als 5 % der Dosis werden in unveränderter Form ausgeschieden. Die Gesamtclearance beträgt etwa 350 ml/min. In kleinen Mengen entstehen die toxischen Metaboliten p-Aminophenol und durch N-Hydroxylierung N-Acetyl-p-benzochinonimin, die durch Glutathion und Cystein gebunden werden.
Die Plasmahalbwertszeit von therapeutischen Dosen beträgt 1,5 – 3 Stunden. Bei Kleinkindern ist die Halbwertszeit verlängert und die Sulfatkonjugation ist der häufigste Stoffwechselweg. Die Plasmahalbwertszeit von Paracetamol ist auch bei Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung und einem auffälligen Verhältnis der Albumin- und/oder Thromboplastinzeit im Plasma verlängert. Die Plasmaproteinbindung ist bei therapeutischen Dosen gering (etwa 5 bis 20 %).
Coffein
Coffein wird rasch und vollständig resorbiert. Die Resorptionshalbwertszeit beträgt etwa 10 Minuten, maximale Plasmakonzentrationen werden nach etwa 30 – 40 Minuten erreicht. Coffein verteilt sich im größten Teil der Gewebe, überschreitet die Blut-Hirn-Schranke und die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über. Die Proteinbindung ist relativ gering (30 – 40 %). Die Eliminationshalbwertszeit variiert zwischen 3 – 11 Stunden. Sie zeigt starke inter- und intraindividuelle Schwankungen. Coffein und seine Metaboliten (Xanthin und Derivate der Harnsäure) werden hauptsächlich über die Niere ausgeschieden (86 % der Dosis innerhalb von 48 Stunden).
Kombination
Aufgrund der Kombination von 3 Wirkstoffen liegen die einzelnen Bestandteile in geringen Mengen vor. Daher wird keine Sättigung der Eliminationsprozesse mit dem Risiko einer verlängerten Halbwertszeit oder Toxizität beobachtet. Die Resorption aller Wirkstoffe erfolgt schnell und sie sind im Hinblick auf ihre pharmakokinetischen Eigenschaften kompatibel. Relevante pharmakokinetische Wechselwirkungen wurden nicht beobachtet.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität
Bei Labortieren wurde bei Verabreichung hoher Dosen Acetylsalicylsäure und/oder Paracetamol über einen langen Zeitraum von Schädigungen der Niere, wie papillärer oder tubulärer Epithelzellnekrosen, Magen-Darm-Geschwüren und Blutungen (Acetylsalicylsäure) sowie interstitieller Nephritis und eine hepatotoxische Wirkung (Paracetamol) berichtet. Im Tierexperiment ruft Coffein bei längerfristiger Gabe in hohen, therapeutisch nicht relevanten Dosen, Geschwüre im Gastrointestinaltrakt, Leber- und Nierenschäden hervor. In einer 26-wöchigen Toxizitätsstudie zu Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein (Verhältnis 5/4/1) mit Ratten wurden deutliche Anzeichen einer acetylsalicylsäurebedingten gastrointestinalen Toxizität (Erosion) einschließlich Mortalität festgestellt. Jedoch gab es keine Hinweise auf gesteigerte Nephrotoxizität. Die Exposition gegenüber der Dreifachkombination führte verglichen mit den einzelnen Bestandteilen nicht zu einer erhöhten Organtoxizität. Die Kinetik von Acetylsalicylsäure und Paracetamol wurde durch die Kombination beider Wirkstoffe oder den Zusatz von Coffein nicht beeinflusst.
Mutagenes und Tumor erzeugendes Potential
Acetylsalicylsäure zeigte einige Hinweise auf Genotoxizität, diese wurden jedoch in Langzeitbewertungen zur Karzinogenität nicht bestätigt. Umfangreiche Untersuchungen ergaben keine Evidenz für ein relevantes genotoxisches Risiko von Paracetamol im therapeutischen, d. h. nicht toxischen Dosisbereich. Aus Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen liegen keine Hinweise auf relevante tumorigene Effekte in nicht-hepatotoxischen Dosierungen von Paracetamol vor. Paracetamol wurde gemäß IARC als nicht-genotoxisch und nicht-kanzerogen klassifiziert. Coffein besitzt, wie andere Methylxanthine auch, in-vitro ein chromosomenbrechendes Potential. Die Gesamtheit der wissenschaftlichen Untersuchungen zum Metabolismus und zur Mutagenität von Coffein deuten jedoch darauf hin, dass in-vivo keine mutagenen Wirkungen zu erwarten sind. Aus Langzeitstudien an Mäusen und Ratten ergaben sich keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung von Coffein.
Reproduktionstoxizität
Paracetamol, Acetylsalicylsäure und Coffein passieren die Plazenta. Aus Tierstudien ergeben sich keine Hinweise auf eine Fruchtschädigung durch Paracetamol. Es sind keine konventionellen Studien verfügbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards für die Bewertung der Reproduktionstoxizität und der Entwicklung verwendet werden. Salicylate haben in Tierversuchen an mehreren Tierspezies teratogene Wirkungen gezeigt. Implantationsstörungen, embryo- und fetotoxische Wirkungen sowie Störungen der Lernfähigkeit bei den Nachkommen nach pränataler Exposition sind beschrieben worden. Bei sehr hohen Coffein-Dosen (über 100 mg/ kg KG) wurden bei Ratten embryo- und fetotoxische, aber keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei Ratten, die sehr hohe orale Dosen Acetylsalicylsäure und Paracetamol erhielten, wurde eine Wirkung auf Testikel, Epididymis und Spermatogenese sowie eine Mortalität nach Implantation beobachtet.
Bei Ratten und Mäusen hatten sehr hohe Dosen Coffein eine Wirkung auf die Mortalität nach Implantation und den Fertilitätsindex. Die klinische Relevanz dieser Wirkungen ist unbekannt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat, Stearinsäure, Maisstärke
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Originalpackung mit 10 Tabletten
Originalpackung mit 20 Tabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
A. Nattermann & Cie. GmbH
Brüningstraße 50
65929 Frankfurt am Main
Telefon: 0800 56 56 010
Telefax: 0800 56 56 011
E-Mail: medinfo-chc.de@sanofi.com
8. ZULASSUNGSNUMMER
6386585.00.00
9. DATUM DER VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
25.02.2005
10. STAND DER INFORMATION
Mai 2023
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Apothekenpflichtig
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetisches Kombinationspräparat
ATC-Code: N02BA51
Paracetamol ist eine analgetische, antipyretische, jedoch sehr schwach antiphlogistisch wirkende Substanz. Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt. Nachgewiesen ist, dass durch Paracetamol eine deutlich stärkere Hemmung der zerebralen als der peripheren Prostaglandinsynthese bewirkt wird. Ferner kommt es zu einer Hemmung des Effektes endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum als wahrscheinliches Korrelat zur antipyretischen Wirkung.
Acetylsalicylsäure gehört als Vertreter der Gruppe der Salicylate zur Arzneistoffgruppe der sauren nichtsteroidalen Analgetika/Antiphlogistika. Acetylsalicylsäure ist als Ester der Salicylsäure eine Substanz mit analgetischen, antipyretischen und antiphlogistischen Wirkeigenschaften. Als Wirkprinzip wird die Hemmung der Cyclooxygenase und damit die Hemmung der Bildung der Prostanoide Prostaglandin E2, Prostaglandin I2 und Thromboxan A2 beschrieben. Acetylsalicylsäure besitzt eine ausgeprägte, irreversible thrombozytenaggregationshemmende Wirkung.
Coffein ist ein Xanthinderivat, das nach therapeutischen Dosen vorwiegend als Antagonist an Adenosinrezeptoren wirkt. Dadurch wird die hemmende Wirkung des Adenosins auf das ZNS vermindert. Es hebt kurzfristig Ermüdungserscheinungen beim Menschen auf und fördert die psychische Leistungsbereitschaft und -fähigkeit.
Acetylsalicylsäure und Paracetamol besitzen verschiedene sich ergänzende Wirkungsmechanismen und eine in etwa gleiche Wirkdauer. In verschiedenen Tierversuchen ist eine additive Wirkung für Analgesie und bei Hyperthermie belegt. In einer human pharmakologischen Untersuchung konnte experimentell eine additive analgetische Wirkung bestimmt werden. Die relative analgetische Wirkungsstärke der Kombination von Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein wird in verschiedenen Studien zwischen 1,3 und 1,7 gegenüber der gleichen Menge ASS/Paracetamol (je 1) angegeben und führt zu einer entsprechenden Einsparung analgetischer Substanz. Die Zeit bis zum Eintritt der analgetischen Wirkung des Paracetamols wird durch Coffein in verschiedenen Studien um 19 – 45 % (Mittelwerte der Studien) verkürzt. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen analgetischen Wirkung der Acetylsalicylsäure wird durch Coffein im Verhältnis auf die Hälfte gekürzt.
In einer doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Einzeldosis-Studie wurde die Wirksamkeit der Kombination aus Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein gegenüber Acetylsalicylsäure (500 mg), Paracetamol (500 mg), Acetylsalicylsäure plus Paracetamol (500 mg plus 400 mg), Coffein (50 mg) und Placebo bei akuten Spannungskopfschmerzen und Migräne untersucht. Die Dosierung bestand aus jeweils 2 Tabletten. Im primären Zielkriterium „Zeit bis zum Erreichen einer 50-prozentigen Schmerzreduktion“ war die Dreierkombination den Vergleichssubstanzen und Placebo überlegen. Erreicht wurde die 50-prozentige Schmerzreduktion 1 h 05 min nach Einnahme der Dreierkombination und ca. 15 min später nach Einnahme der Einzelsubstanzen Acetylsalicylsäure (p < 0,0398) bzw. Paracetamol (p < 0,0016).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Acetylsalicylsäure
Nach oraler Verabreichung wird Acetylsalicylsäure im Magen und Darm resorbiert. Eine geringe Menge Acetylsalicylsäure wird in der Darmwand zu Salicylsäure hydrolysiert. Nach Resorption erfolgt eine schnelle Umwandlung von Acetylsalicylsäure in Salicylsäure. Während der ersten 20 Minuten nach oraler Verabreichung liegt der Wirkstoff jedoch vorwiegend in dieser Form im Plasma vor. Sowohl Acetylsalicylsäure als auch Salicylsäure werden weitgehend an Plasmaproteine gebunden und schnell in alle Körperregionen verteilt. Die Plasmakonzentration von Acetylsalicylsäure sinkt schnell, während die Plasmakonzentration von Salicylsäure steigt. Die Plasmahalbwertszeit von Acetylsalicylsäure beträgt etwa 15 Minuten, die von Salicylsäure in geringen Dosen 2 – 3 Stunden.
Salicylsäure geht in die Muttermilch über und überwindet die Plazentaschranke.
Salicylsäure, die aus der schnellen Spaltung von Acetylsalicylsäure entsteht, wird hauptsächlich durch Metabolisierung in der Leber eliminiert. Zu den Metaboliten zählen Salicylursäure, Salicylphenolglucuronid, Salicylacylglucuronid, Gentisinsäure und Gentisursäure. Die Bildung der Hauptmetaboliten Salicylursäure und Salicylphenolglucuronid ist schnell gesättigt und folgt der Michaelis-Menten-Kinetik. Bei den anderen Stoffwechselwegen handelt es sich um Prozesse erster Ordnung. Infolgedessen steigt die Plasmakonzentration von Salicylsäure im Steady-State überproportional zur Dosis.
Nach Gabe von 325 mg Acetylsalicylsäure findet eine Elimination erster Ordnung statt und die Plasmahalbwertszeit von Salicylsäure beträgt 2 bis 3 Stunden. Bei hohen Dosen Acetylsalicylsäure steigt die Halbwertszeit auf 15 bis 30 Stunden. Nach Gabe von 250 mg Acetylsalicylsäure betrug die Plasmahalbwertszeit 2,8 Stunden; bei einer Dosis von 1 g steigt die Halbwertszeit auf 5 Stunden, bei einer Dosis von 2 g steigt die Halbwertszeit auf 9 Stunden. Salicylsäure wird auch unverändert über den Urin ausgeschieden, wobei die auf diesem Weg ausgeschiedene Menge mit erhöhter Dosis steigt und vom pH-Wert des Urins abhängig ist. Ist der Urin alkalisch, werden 30 % der Dosis ausgeschieden, verglichen mit 2 % der Dosis bei saurem Urin.
Paracetamol
Nach oraler Gabe wird Paracetamol schnell und beinahe vollständig vom Dünndarm resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden etwa 0,5 bis 2 Stunden nach Einnahme erreicht. Paracetamol wird schnell und gleichmäßig in allen Geweben verteilt und überschreitet die Blut-Hirn-Schranke. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt zwischen 65 % und 89 % und weist auf einen First-Pass-Effekt von etwa 20 – 40 % hin. Im Nüchternzustand wird die Resorption beschleunigt, die Bioverfügbarkeit jedoch nur geringfügig beeinflusst.
Paracetamol wird überwiegend in der Leber zu inaktiven Konjugaten von Glucuron-(etwa 60 %) und Schwefelsäure (etwa 35 %) metabolisiert, die innerhalb von 24 Stunden vollständig über den Urin ausgeschieden werden. Weniger als 5 % der Dosis werden in unveränderter Form ausgeschieden. Die Gesamtclearance beträgt etwa 350 ml/min. In kleinen Mengen entstehen die toxischen Metaboliten p-Aminophenol und durch N-Hydroxylierung N-Acetyl-p-benzochinonimin, die durch Glutathion und Cystein gebunden werden.
Die Plasmahalbwertszeit von therapeutischen Dosen beträgt 1,5 – 3 Stunden. Bei Kleinkindern ist die Halbwertszeit verlängert und die Sulfatkonjugation ist der häufigste Stoffwechselweg. Die Plasmahalbwertszeit von Paracetamol ist auch bei Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung und einem auffälligen Verhältnis der Albumin- und/oder Thromboplastinzeit im Plasma verlängert. Die Plasmaproteinbindung ist bei therapeutischen Dosen gering (etwa 5 bis 20 %).
Coffein
Coffein wird rasch und vollständig resorbiert. Die Resorptionshalbwertszeit beträgt etwa 10 Minuten, maximale Plasmakonzentrationen werden nach etwa 30 – 40 Minuten erreicht. Coffein verteilt sich im größten Teil der Gewebe, überschreitet die Blut-Hirn-Schranke und die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über. Die Proteinbindung ist relativ gering (30 – 40 %). Die Eliminationshalbwertszeit variiert zwischen 3 – 11 Stunden. Sie zeigt starke inter- und intraindividuelle Schwankungen. Coffein und seine Metaboliten (Xanthin und Derivate der Harnsäure) werden hauptsächlich über die Niere ausgeschieden (86 % der Dosis innerhalb von 48 Stunden).
Kombination
Aufgrund der Kombination von 3 Wirkstoffen liegen die einzelnen Bestandteile in geringen Mengen vor. Daher wird keine Sättigung der Eliminationsprozesse mit dem Risiko einer verlängerten Halbwertszeit oder Toxizität beobachtet. Die Resorption aller Wirkstoffe erfolgt schnell und sie sind im Hinblick auf ihre pharmakokinetischen Eigenschaften kompatibel. Relevante pharmakokinetische Wechselwirkungen wurden nicht beobachtet.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität
Bei Labortieren wurde bei Verabreichung hoher Dosen Acetylsalicylsäure und/oder Paracetamol über einen langen Zeitraum von Schädigungen der Niere, wie papillärer oder tubulärer Epithelzellnekrosen, Magen-Darm-Geschwüren und Blutungen (Acetylsalicylsäure) sowie interstitieller Nephritis und eine hepatotoxische Wirkung (Paracetamol) berichtet. Im Tierexperiment ruft Coffein bei längerfristiger Gabe in hohen, therapeutisch nicht relevanten Dosen, Geschwüre im Gastrointestinaltrakt, Leber- und Nierenschäden hervor. In einer 26-wöchigen Toxizitätsstudie zu Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein (Verhältnis 5/4/1) mit Ratten wurden deutliche Anzeichen einer acetylsalicylsäurebedingten gastrointestinalen Toxizität (Erosion) einschließlich Mortalität festgestellt. Jedoch gab es keine Hinweise auf gesteigerte Nephrotoxizität. Die Exposition gegenüber der Dreifachkombination führte verglichen mit den einzelnen Bestandteilen nicht zu einer erhöhten Organtoxizität. Die Kinetik von Acetylsalicylsäure und Paracetamol wurde durch die Kombination beider Wirkstoffe oder den Zusatz von Coffein nicht beeinflusst.
Mutagenes und Tumor erzeugendes Potential
Acetylsalicylsäure zeigte einige Hinweise auf Genotoxizität, diese wurden jedoch in Langzeitbewertungen zur Karzinogenität nicht bestätigt. Umfangreiche Untersuchungen ergaben keine Evidenz für ein relevantes genotoxisches Risiko von Paracetamol im therapeutischen, d. h. nicht toxischen Dosisbereich. Aus Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen liegen keine Hinweise auf relevante tumorigene Effekte in nicht-hepatotoxischen Dosierungen von Paracetamol vor. Paracetamol wurde gemäß IARC als nicht-genotoxisch und nicht-kanzerogen klassifiziert. Coffein besitzt, wie andere Methylxanthine auch, in-vitro ein chromosomenbrechendes Potential. Die Gesamtheit der wissenschaftlichen Untersuchungen zum Metabolismus und zur Mutagenität von Coffein deuten jedoch darauf hin, dass in-vivo keine mutagenen Wirkungen zu erwarten sind. Aus Langzeitstudien an Mäusen und Ratten ergaben sich keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung von Coffein.
Reproduktionstoxizität
Paracetamol, Acetylsalicylsäure und Coffein passieren die Plazenta. Aus Tierstudien ergeben sich keine Hinweise auf eine Fruchtschädigung durch Paracetamol. Es sind keine konventionellen Studien verfügbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards für die Bewertung der Reproduktionstoxizität und der Entwicklung verwendet werden. Salicylate haben in Tierversuchen an mehreren Tierspezies teratogene Wirkungen gezeigt. Implantationsstörungen, embryo- und fetotoxische Wirkungen sowie Störungen der Lernfähigkeit bei den Nachkommen nach pränataler Exposition sind beschrieben worden. Bei sehr hohen Coffein-Dosen (über 100 mg/ kg KG) wurden bei Ratten embryo- und fetotoxische, aber keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei Ratten, die sehr hohe orale Dosen Acetylsalicylsäure und Paracetamol erhielten, wurde eine Wirkung auf Testikel, Epididymis und Spermatogenese sowie eine Mortalität nach Implantation beobachtet.
Bei Ratten und Mäusen hatten sehr hohe Dosen Coffein eine Wirkung auf die Mortalität nach Implantation und den Fertilitätsindex. Die klinische Relevanz dieser Wirkungen ist unbekannt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat, Stearinsäure, Maisstärke
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Originalpackung mit 10 Tabletten
Originalpackung mit 20 Tabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
A. Nattermann & Cie. GmbH
Brüningstraße 50
65929 Frankfurt am Main
Telefon: 0800 56 56 010
Telefax: 0800 56 56 011
E-Mail: medinfo-chc.de@sanofi.com
8. ZULASSUNGSNUMMER
6386585.00.00
9. DATUM DER VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
25.02.2005
10. STAND DER INFORMATION
Mai 2023
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Apothekenpflichtig
