5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Sympathomimetika in Kombination mit Anticholinergika, einschl. Dreifachkombinationen mit Kortikosteroiden.
ATC-Code: R03AL09.

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Trimbow enthält Beclometasondipropionat, Formoterol und Glycopyrronium (BDP/FF/G) in einer Lösungszubereitung, die in einem Aerosol mit extrafeinen Partikeln mit einem medianen massenbezogenen aerodynamischen Durchmesser (MMAD) von ca. 1,1 Mikrometer und einer gemeinsamen Deposition der drei Einzelwirkstoffe resultiert. Die Aerosolpartikel von Trimbow sind im Durchschnitt viel kleiner als Partikel in Zubereitungen ohne extrafeine Partikelgröße. Im Fall von Beclometasondipropionat führt dies zu einer stärkeren Wirkung als bei Formulierungen, die keine extrafeine Partikelgrößenverteilung aufweisen (100 Mikrogramm Beclometasondipropionat der extrafeinen Formulierung von Trimbow entsprechen 250 Mikrogramm Beclometasondipropionat einer Formulierung ohne extrafeine Partikel).

Beclometasondipropionat
Beclometasondipropionat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosen eine entzündungshemmende Glukokortikoidwirkung in der Lunge. Glukokortikoide werden häufig zur Unterdrückung der Entzündung bei chronischen entzündlichen Atemwegserkrankungen eingesetzt. Ihre Wirkung beruht auf der Bindung an Glukokortikoid-Rezeptoren im Zytoplasma, was zu einer verstärkten Transkription von Genen führt, die für antiinflammatorische Proteine kodieren.

Formoterol
Formoterol ist ein selektiver Beta-2-adrenerger Agonist, der bei Patienten mit reversibler Obstruktion der Atemwege eine Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur bewirkt. Die bronchodilatatorische Wirkung setzt rasch innerhalb von 1 – 3 Minuten nach Inhalation ein und hält nach Gabe einer Einzeldosis 12 Stunden lang an.

Glycopyrronium
Glycopyrronium ist ein hochaffiner, langwirksamer Muskarinrezeptor-Antagonist (Anticholinergikum), der als inhalative bronchialerweiternde Therapie eingesetzt wird. Die Wirkung von Glycopyrronium beruht auf einer Blockade der bronchokonstriktiven Wirkung von Acetylcholin auf die Zellen der glatten Atemwegsmuskulatur und der daraus folgenden Weitung der Atemwege. Glycopyrroniumbromid ist ein Muskarinrezeptor-Antagonist mit hoher Affinität und zeigte eine 4-fach größere Selektivität für humane M3-Rezeptoren im Vergleich zum humanen M2-Rezeptor.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit COPD
Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase III zur COPD wurde mit BDP/FF/G 87/5/9 durchgeführt und umfasste zwei 52-wöchige aktiv kontrollierte Studien. In der TRILOGY-Studie wurde BDP/FF/G verglichen mit einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol 100/6 Mikrogramm (zwei Inhalationen zweimal täglich) (1.368 randomisierte Patienten). In der TRI-NITY-Studie wurde BDP/FF/G verglichen mit Tiotropium 18 Mikrogramm Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich). Zusätzlich wurden die Wirkungen verglichen mit einer freien Dreifachkombination, bestehend aus einer fixen Kombination Beclometasondipropionat und Formoterol 100/6 Mikrogramm (entsprechend einer abgegebenen Dosis von 84,6/5,0 Mikrogramm; zwei Inhalationen zweimal täglich) plus Tiotropium 18 Mikrogramm Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich) (2.691 randomisierte Patienten). Beide Studien wurden bei Patienten mit klinischer Diagnose einer COPD mit stark bis sehr stark eingeschränkter Lungenfunktion (FEV1 kleiner als 50 % des Normwerts), Symptomen mit einem Score von 10 oder mehr im COPD Assessment Test (CAT) und mindestens einer COPD-Exazerbation im vorangegangenen Jahr durchgeführt. In den beiden Studien wendeten circa 20 % der Patienten den AeroChamber-Plus-Spacer an. Außerdem wurden zwei Phase-IIIb-Studien durchgeführt, um die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von BDP/FF/G zu bestätigen. TRISTAR war eine 26-wöchige aktiv kontrollierte unverblindete Studie (1.157 randomisierte Patienten), in der BDP/FF/G mit einer freien Kombination, bestehend aus einer Fixkombination aus Fluticason/Vilanterol 92/22 Mikrogramm Pulver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich) plus Tiotropium 18 Mikrogramm Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich), verglichen wurde. TRIBUTE war eine 52-wöchige aktiv kontrollierte Studie (1.532 randomisierte Patienten), in der BDP/FF/G mit einer Fixkombination aus Indacaterol/Glycopyrronium 85/43 Mikrogramm Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich) verglichen wurde. Beide Studien wurden mit einer ähnlichen Population von COPD-Patienten durchgeführt wie die Studien TRILOGY und TRINITY.

Reduktion von COPD-Exazerbationen
Im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol verringerte BDP/FF/G die Häufigkeit mittelschwerer/schwerer Exazerbationen über 52 Wochen um 23 % (Rate: 0,41 versus 0,53 Ereignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,005). Im Vergleich zu Tiotropium verringerte BDP/FF/G die Häufigkeit mittelschwerer/schwerer Exazerbationen über 52 Wochen um 20 % (Rate: 0,46 versus 0,57 Ereignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,003). Im Vergleich zu einer Fixkombination aus Indacaterol und Glycopyrronium verringerte BDP/FF/G die Häufigkeit mittelschwerer/schwerer Exazerbationen über 52 Wochen um 15 % (Rate: 0,50 versus 0,59 Ereignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,043). Im Vergleich zu Tiotropium verringerte BDP/FF/G zudem die Häufigkeit schwerer Exazerbationen (d. h. ohne mittelschwere Exazerbationen) um 32 % (Rate: 0,067 versus 0,098 Ereignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,017). Beim Vergleich von BDP/FF/G mit der freien Dreifachkombination aus der Fixkombination Beclometasondipropionat und Formoterol plus Tiotropium wurden keine Unterschiede beobachtet (Rate mittelschwerer/schwerer Exazerbationen: 0,46 versus 0,45 Ereignisse pro Patient pro Jahr).
Darüber hinaus führte BDP/FF/G sowohl im Vergleich mit einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol als auch im Vergleich zu Tiotropium zu einer signifikant verlängerten Zeit bis zur ersten Exazerbation (Hazard Ratio 0,80 bzw. 0,84; p = 0,020 bzw. 0,015), während es zwischen BDP/FF/G und der freien Dreifachkombination aus der Fixkombination Beclometasondipropionat und Formoterol plus Tiotropium keine Unterschiede gab (Hazard Ratio 1,06).

Auswirkungen auf die Lungenfunktion
Prä-Dosis FEV₁
Im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol war die Prä-Dosis FEV1 unter BDP/FF/G nach 26 Behandlungswochen um 81 ml und nach 52 Behandlungswochen um 63 ml verbessert. Im Vergleich zu Tiotropium war die Prä-Dosis FEV₁ unter BDP/FF/G nach 26 Behandlungswochen um 51 ml und nach 52 Behandlungswochen um 61 ml verbessert. Diese Verbesserungen waren statistisch signifikant (p < 0,001). Im Vergleich zu einer Fixkombination aus Indacaterol und Glycopyrronium war die durchschnittliche Prä-Dosis FEV1 unter BDP/FF/G während der 52 Behandlungswochen um 22 ml (p = 0,018) verbessert. Vergleichbare Verbesserungen waren, wenngleich nicht statistisch signifikant, in den Wochen 26 und 52 zu sehen. Beim Vergleich von BDP/FF/G mit der freien Dreifachkombination aus einer Fixkombination Beclometasondipropionat und Formoterol plus Tiotropium wurden keine Unterschiede festgestellt (Unterschied bei der Prä-Dosis FEV₁ von 3 ml nach 52 Behandlungswochen). FEV₁ 2 Stunden nach Inhalation (2-h postdose FEV₁)
Im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol war die FEV1 2 Stunden nach Inhalation unter BDP/FF/G nach 26 Behandlungswochen um 117 ml und nach 52 Behandlungswochen um 103 ml signifikant verbessert (p < 0,001). Dieser Endpunkt wurde nur in der TRILOGY-Studie bestimmt.

Inspiratorische Kapazität (IC)
Im Vergleich zu Tiotropium war die IC unter BDP/FF/G nach 26 Behandlungswochen um 39 ml (p = 0,025) und nach 52 Behandlungswochen um 60 ml (p = 0,001) signifikant verbessert. Beim Vergleich von BDP/FF/G mit der freien Dreifachkombination wurden ähnliche Wirkungen beobachtet. Dieser Endpunkt wurde nur in der TRINITY-Studie bestimmt.

Auswirkungen auf die Symptomatik
BDP/FF/G führte nach 26 Behandlungswochen zu einer signifikanten Besserung der Dyspnoe (bestimmt mittels Transitional Dyspnoea Index [TDI]) im Vergleich zum Ausgangswert (um 1,71 Punkte; p < 0,001), der adjustierte mittlere Unterschied im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol war jedoch statistisch nicht signifikant (0,21 Punkte; p = 0,160). Eine Responder Analyse zeigte, dass ein signifikant höherer Anteil der Patienten nach 26 Wochen mit BDP/FF/G eine klinisch signifikante Verbesserung (Focal Score 1 oder höher) zeigte als unter einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol (57,4 % versus 51,8 %; p = 0,027). Der TDI wurde nur in der TRILO-GY-Studie bestimmt. BDP/FF/G war zudem einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol, zu Tiotropium sowie einer Fixkombination aus Indacaterol und Glycopyrronium hinsichtlich der Verbesserung der Lebensqualität (bestimmt als Gesamtscore im Saint George Respiratory Questionnaire [SGRQ]) statistisch signifikant überlegen. Keine Unterschiede waren zu beobachten beim Vergleich von BDP/FF/G und der freien Dreifachkombination, die aus der Fixkombination aus Fluticason und Vilanterol plus Tiotropium bestand.
Eine Analyse zum klinisch relevanten Ansprechen der Patienten ergab, dass ein signifikant größerer prozentualer Anteil der Patienten unter BDP/FF/G nach 26 und 52 Wochen eine klinisch relevante Verbesserung (Reduktion gegenüber dem Ausgangswert um mindestens 4 Punkte) aufwies als unter einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol oder unter Tiotropium.

Asthma
Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase III zu Asthma umfasste zwei randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studien mit einer Dauer von 52 Wochen. Eine Studie wurde mit einem ICS mittlerer Dosisstärke (BDP/FF/G 87/5/9; TRIMARAN) und die andere mit einem ICS hoher Dosisstärke (BDP/FF/G 172/5/9; TRIGGER) durchgeführt.
Beide Studien wurden an erwachsenen Patienten mit klinisch diagnostiziertem Asthma durchgeführt, welches unter dualer Erhaltungstherapie mit einer mittel- (TRIMA-RAN) oder hochdosierten (TRIGGER) ICS/ LABA-Kombination nicht kontrolliert war (ACQ-7-Score ≥ 1,5). Um in die Studie aufgenommen werden zu können, mussten die Patienten im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation gehabt haben, die eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder einen Besuch in der Notaufnahme oder eine Hospitalisierung erfordert hatte.
In der TRIMARAN-Studie wurden zwei zweimal tägliche Dosen von BDP/FF/G 87/5/9 (n = 579) mit zwei zweimal täglichen Dosen einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat (BDP) und Formoterol (FF) 100/6 Mikrogramm (abgegebene Dosis von 84,6/5,0) verglichen (n = 576). In der TRIG-GER-Studie wurden zwei zweimal tägliche Dosen von BDP/FF/G 172/5/9 (n = 573) mit zwei zweimal täglichen Dosen einer Fixkombination aus BDP und FF 200/6 Mikrogramm allein (abgegebene Dosis 177,7/5,1) (n = 576) oder zusätzlich zu zwei einmal täglichen Dosen von Tiotropium 2,5 Mikrogramm (n = 288) in einem unverblindeten Behandlungsarm mit freier Dreifachkombination verglichen.
Hauptziel der Studien war der Nachweis der Überlegenheit von BDP/FF/G 87/5/9 oder BDP/FF/G 172/5/9 (zweimal täglich zwei Inhalationen) gegenüber der entsprechenden dualen Fixkombination (mittel- oder hochdosierte ICS/LABA-Kombination) hinsichtlich der koprimären Endpunkte (Veränderung der Prä-Dosis-FEV1 in Woche 26 gegenüber dem Ausgangswert und Häufigkeit mittelschwerer und schwerer Exazerbationen über 52 Wochen).
Die TRIGGER-Studie verfügte nicht über die ausreichende Teststärke, um die Wirksamkeit von BDP/FF/G 172/5/9 und BDP/FF + Tiotropium 2,5 Mikrogramm zu vergleichen. In Tabelle 1 sind deskriptive Ergebnisse aufgeführt.
Das mediane Alter der in den beiden Zulassungsstudien aufgenommenen Patienten betrug 54 Jahre. Weniger als 20 % der Patienten waren mindestens 65 Jahre alt und ca. 60 % der Patienten waren weiblich.
Während der Studie wendeten circa 16 % (TRIMARAN) und 23 % (TRIGGER) der Patienten den AeroChamberPlus-Spacer an. Reduktion von Asthma-Exazerbationen In der TRIMARAN-Studie verringerte BDP/ FF/G 87/5/9 im Vergleich zur Fixkombination BDP/FF 100/6 Mikrogramm signifikant die Häufigkeit mittelschwerer/schwerer Exazerbationen (adjustiertes Ratenverhältnis 0,846, 95 %-KI: 0,725; 0,987).
In der TRIGGER-Studie verringerte BDP/ FF/G 172/5/9 die Häufigkeit mittelschwerer/ schwerer Exazerbationen ebenfalls stärker als die Fixkombination aus BDP/FF 200/6 Mikrogramm, auch wenn dieser Effekt statistisch nicht signifikant war (adjustiertes Ratenverhältnis 0,880, 95 %-KI: 0,751; 1,030; p = 0,11). Aufgrund der hierarchischen Teststrategie resultieren alle Wirksamkeitsendpunkte der TRIGGER-Studie und die vordefinierte Analyse schwerer Exazerbationen (gepoolte Daten aus den Studien TRIMARAN und TRIGGER) ausschließlich in nominalen p-Werten (Tabelle 1).
Die Daten der Studien TRIMARAN und TRIGGER deuten darauf hin, dass die Zeit bis zur ersten mittelschweren/schweren Exazerbation (sekundärer Endpunkt) im Behandlungsarm unter der Dreifachkombination im Vergleich zur entsprechenden Zweifachkombination verlängert war.

Auswirkungen auf die Lungenfunktion
In beiden Studien verbesserten BDP/FF/G 87/5/9 und BDP/FF/G 172/5/9 nach 26 Behandlungswochen im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol 100/6 Mikrogramm bzw. 200/6 Mikrogramm die Lungenfunktionsparameter Prä-Dosis FEV₁ (koprimärer Endpunkt), Peak0 – 3 h FEV1 und Morgen-PEF (exspiratorischer Spitzenfluss) (sekundäre Schlüsselendpunkte). Alle Verbesserungen waren statistisch signifikant.
Siehe Tabelle 1



Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Trimbow eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in COPD gewährt.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trimbow bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit Asthma ist bisher noch nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Trimbow – Fixe Kombination
Die systemische Exposition gegenüber Beclometasondipropionat, Formoterol und Glycopyrronium wurde in einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden untersucht. In der Studie wurde eine Behandlung mit einer Einzeldosis Trimbow (4 Inhalationen zu 100/6/25 Mikrogramm einer nicht auf dem Markt erhältlichen Formulierung mit dem Doppelten der zugelassenen Stärke von Glycopyrronium) mit einer Einzeldosis der freien Kombination aus Beclometasondipropionat/Formoterol (4 Inhalationen zu 100/6 Mikrogramm) plus Glycopyrronium (4 Inhalationen zu 25 Mikrogramm) verglichen. Die Plasmaspitzenkonzentration und die systemische Exposition gegenüber dem aktiven Hauptmetaboliten von Beclometasondipropionat (Beclometason-17-monopropionat) und Formoterol waren nach der Gabe der Fix- oder der freien Kombination ähnlich. Bei Glycopyrronium war die Plasmaspitzenkonzentration nach Gabe der Fix- oder der freien Kombination ähnlich, während die systemische Exposition nach der Verabreichung von Trimbow geringfügig höher war als bei der freien Kombination. In dieser Studie wurden auch die möglichen pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen den Wirkstoffen von Trimbow verglichen, indem die pharmakokinetischen Daten nach einer Einzeldosis der freien Kombination und nach einer Einzeldosis der Einzelwirkstoffe Beclometasondipropionat/ Formoterol bzw. Glycopyrronium verglichen wurden. Es gab keine eindeutigen Belege für pharmakokinetische Wechselwirkungen, bei der freien Kombination waren jedoch die Spiegel von Formoterol und Glycopyrronium unmittelbar nach der Dosisgabe vorübergehend geringfügig höher als bei den Einzelwirkstoffen. Es ist zu beachten, dass der in den pharmakokinetischen Studien verwendete Einzelwirkstoff Glycopyrronium als Dosieraerosol formuliert war, welches nicht auf dem Markt erhältlich ist. Die Dosisproportionalität der systemischen und der Lungenexposition gegenüber Beclometasondipropionat wurde in einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden mit nicht auf dem Markt erhältlichen Trimbow-Zubereitungen geprüft, die das Zweifache der zugelassenen Stärke von Glycopyrronium (angewendet als abgemessene Dosis) enthielten. Die Studie verglich Daten, die nach der Behandlung mit einer Einzeldosis (4 Inhalationen) Trimbow 200/6/25 Mikrogramm oder einer Einzeldosis (4 Inhalationen) Trimbow 100/6/25 Mikrogramm (beides nicht auf dem Markt erhältliche Zubereitungen, die das Zweifache der zugelassenen Stärke von Glycopyrronium enthielten) erfasst wurden. Die Behandlung mit Trimbow 200/6/25 Mikrogramm führte zu einer doppelt so hohen systemischen und Lungenexposition gegenüber Beclometasondipropionat und seines wichtigsten aktiven Metaboliten (Beclometason-17-monopropionat) im Vergleich zu Trimbow 100/6/25 Mikrogramm, was mit den unterschiedlichen Stärken der zwei Zubereitungen übereinstimmt. Die systemische und Lungenexposition gegenüber Glycopyrronium und Formoterol nach den zwei Behandlungen war vergleichbar, obwohl eine hohe Variabilität für die C_max von Glycopyrroniumbromid beobachtet wurde. Ein Vergleich verschiedener Studien zeigte, dass die Pharmakokinetik von Beclometason-17-monopropionat, Formoterol und Glycopyrronium bei COPD-Patienten, Asthma-Patienten und bei gesunden Probanden ähnlich ist.

Auswirkung eines Spacers
Bei COPD-Patienten erhöhte die Anwendung von Trimbow mit einem AeroChamber-Plus-Spacer die Lungendeposition von Beclometason-17-monopropionat, Formoterol und Glycopyrronium (Plasmaspitzenkonzentration um 15 %, 58 % bzw. 60 % erhöht). Die systemische Gesamtexposition (bestimmt als AUC0 – t) war geringfügig reduziert für Beclometason-17-monopropionat (um 37 %) und Formoterol (um 24 %), während sie für Glycopyrronium um 45 % erhöht war. Siehe auch Abschnitt 4.2.

Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung
Die systemische Exposition (AUC_{0 – t}) gegenüber Beclometasondipropionat, dessen Metaboliten Beclometason-17-monopropionat und gegenüber Formoterol wurde durch eine leichte bis schwere Nierenfunktionsstörung nicht beeinflusst. Die systemische Exposition gegenüber Glycopyrronium war bei Probanden mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nicht beeinträchtigt. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min/1,73 m²) war die systemische Gesamtexposition jedoch um das bis zu 2,5-Fache erhöht, da die mit dem Harn ausgeschiedene Menge signifikant verringert war (ungefähr 90%ige Abnahme der renalen Clearance von Glycopyrronium). Mithilfe eines pharmakokinetischen Modells durchgeführte Simulationen zeigten, dass die Exposition gegenüber den Wirkstoffen von Trimbow auch bei Extremwerten der Kovariablen (Körpergewicht unter 40 kg und gleichzeitige glomeruläre Filtrationsrate unter 27 ml/min/1,73 m2) in einem Bereich von ungefähr dem 2,5-Fachen der Exposition bei einem typischen Patienten mit Medianwerten der Kovariablen verbleibt.

Beclometasondipropionat
Beclometasondipropionat ist eine Arzneimittelvorstufe (Prodrug) mit schwacher Bindungsaffinität für den Glukokortikoid-Rezeptor, welche über Esterasen zum aktiven Metaboliten Beclometason-17-monopropionat hydrolysiert wird. Dieser hat eine stärkere topische entzündungshemmende Wirkung als die Ausgangssubstanz Beclometasondipropionat.

Resorption, Verteilung und Biotransformation
Inhaliertes Beclometasondipropionat wird rasch über die Lunge resorbiert. Vor der Resorption erfolgt eine weitgehende Umwandlung zu Beclometason-17-monopropionat mittels Esterasen, die in den meisten Geweben vorkommen. Die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten resultiert aus der Deposition in der Lunge (36 %) und der gastrointestinalen Resorption der geschluckten Dosis. Die Bioverfügbarkeit von geschlucktem Beclometasondipropionat ist vernachlässigbar, allerdings führt die präsystemische Umwandlung zu Beclometason-17-monopropionat dazu, dass 41 % der Dosis in Form des aktiven Metaboliten resorbiert werden. Die systemische Exposition zeigt einen ungefähr linearen Anstieg parallel zur steigenden inhalierten Dosis. Die absolute Bioverfügbarkeit nach Inhalation beträgt etwa 2 % der nominalen Dosis für unverändertes Beclometasondipropionat bzw. 62 % für Beclometason-17-monopropionat. Nach intravenöser Gabe ist die Deposition von Beclometasondipropionat und dessen aktivem Metaboliten durch eine hohe Plasma-Clearance (150 l/h und 120 l/h) mit einem geringen Verteilungsvolumen im Steady State für Beclometasondipropionat (20 l) und einer größeren Gewebeverteilung für seinen aktiven Metaboliten (424 l) charakterisiert. Die Plasmaproteinbindung liegt in einem mittleren Bereich.

Elimination
Beclometasondipropionat wird hauptsächlich mit den Fäzes, überwiegend als polare Metaboliten, ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Beclometasondipropionat und seinen Metaboliten ist vernachlässigbar. Die terminalen Eliminationshalbwertszeiten betragen 0,5 Stunden für Beclometasondipropionat und 2,7 Stunden für Beclometason-17-monopropionat.

Patienten mit Leberfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Beclometasondipropionat bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Da Beclometasondipropionat allerdings sehr rasch über Esterasen, die sich in der Darmflüssigkeit, dem Serum, der Lunge und der Leber befinden, zu den stärker polaren Produkten Beclometason-21-monopropionat, Beclometason-17-monopropionat und Beclometason abgebaut wird, ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik und das Sicherheitsprofil von Beclometasondipropionat verändert.

Formoterol
Resorption und Verteilung
Nach Inhalation wird Formoterol sowohl aus der Lunge als auch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Der Anteil einer inhalierten
Dosis, der nach Gabe mithilfe eines Dosieraerosols (metered dose inhaler, MDI) geschluckt wird, beträgt zwischen 60 % und 90 %. Mindestens 65 % des geschluckten
Anteils werden aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Plasmaspitzenkonzentrationen des unveränderten Wirkstoffs liegen innerhalb von einer halben bis einer Stunde nach oraler Gabe vor. Die Plasmaproteinbindung von Formoterol beträgt 61 – 64 %, wobei 34 % an Albumin gebunden sind. Eine Sättigung der Bindung trat innerhalb des Konzentrationsbereichs, der mit therapeutischen Dosen erreicht wird, nicht auf. Die Eliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt
2 – 3 Stunden. Nach Inhalation von 12 bis 96 Mikrogramm Formoterol zeigt die Resorption von Formoterol einen linearen Verlauf.

Biotransformation
Formoterol wird umfangreich abgebaut und überwiegend durch die direkte Konjugation an der phenolischen Hydroxylgruppe verstoffwechselt. Das Glukuronsäurekonjugat ist nicht aktiv. Der zweite Hauptabbauweg ist die O-Demethylierung mit nachfolgender
Konjugation an der phenolischen 2‘-Hydroxylgruppe. Die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 sind an der O-Demethylierung von Formoterol beteiligt. Die Leber scheint der Hauptabbauort zu sein. Bei therapeutisch relevanten Konzentrationen hemmt Formoterol die CYP450-Enzyme nicht.

Elimination
Die kumulative Ausscheidung von Formoterol im Urin nahm nach einmaliger Inhalation mit einem Trockenpulverinhalator im Dosisbereich von 12 – 96 Mikrogramm linear zu.
Durchschnittlich wurden 8 % der Dosis unverändert und insgesamt 25 % der Formoteroldosis ausgeschieden. Berechnet anhand der Plasmakonzentrationen, die nach Inhalation einer Einzeldosis von 120 Mikrogramm bei 12 gesunden Probanden gemessen wurden, wurde eine mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von 10 Stunden bestimmt. Die (R,R)- und (S,S)-Enantiomere machten etwa 40 % bzw. 60 % des unverändert mit dem Urin ausgeschiedenen Wirkstoffs aus. Der relative Anteil der beiden Enantiomere blieb über den untersuchten
Dosisbereich konstant. Nach Mehrfachgabe gab es keinen Hinweis auf eine relative Kumulation des einen Enantiomers im Verhältnis zum anderen Enantiomer. Nach oraler Gabe (40 bis 80 Mikrogramm) wurden bei gesunden Probanden 6 % bis 10 % der Dosis im Urin als unveränderter Wirkstoff gefunden. Bis zu 8 % der Dosis wurde als Glukuronid wiedergefunden. Insgesamt 67 % einer oralen Dosis von Formoterol werden mit dem Urin (hauptsächlich als Metaboliten) ausgeschieden, der Rest in den Fäzes. Die renale Clearance von Formoterol beträgt 150 ml/min.

Patienten mit Leberfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Formoterol bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Da Formoterol jedoch vorrangig über die Leber verstoffwechselt wird, ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung eine erhöhte Exposition zu erwarten.

Glycopyrronium
Resorption und Verteilung
Glycopyrronium ist eine quartäre Ammoniumverbindung, weshalb der Transport über biologische Membranen eingeschränkt ist. Dies führt zu einer langsamen, variablen und unvollständigen gastrointestinalen Resorption. Nach Inhalation von Glycopyrronium betrug die Bioverfügbarkeit in der Lunge 10,5 % (bei Einnahme von Aktivkohle), während die absolute Bioverfügbarkeit 12,8 % betrug (ohne Einnahme von Aktivkohle). Dies bestätigt die eingeschränkte gastrointestinale Resorption und deutet darauf hin, dass über 80 % der systemischen Exposition gegenüber Glycopyrronium aus der Resorption in der Lunge stammt. Nach wiederholter Inhalation von täglich zwei Dosen zwischen 12,5 und 50 Mikrogramm mittels Dosieraerosol bei COPD-Patienten zeigte Glycopyrronium eine lineare Pharmakokinetik mit geringer systemischer Akkumulation im Steady State (medianes Akkumulationsverhältnis 2,2 – 2,5).
Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz) von inhaliertem Glycopyrronium war im Vergleich zu einer intravenösen Infusion erhöht (6.420 l versus 323 l), was auf die langsamere Elimination nach Inhalation zurückzuführen ist.

Biotransformation
Das Stoffwechselmuster von Glycopyrronium in vitro (Lebermikrosomen und Hepatozyten von Menschen, Hunden, Ratten, Mäusen und Kaninchen) war zwischen den verschiedenen Arten ähnlich und die Hauptstoffwechselreaktion war die Hydroxylierung des Phenyl- oder Cyclopentylrings. CYP2D6 ist das einzige Enzym, das am Stoffwechsel von Glycopyrronium beteiligt ist.

Elimination
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Glycopyrronium bei gesunden Probanden betrug nach intravenöser Injektion ungefähr 6 Stunden, während sie nach Inhalation bei COPD-Patienten im Steady State von 5 bis 12 Stunden reichte. Nach einer einzelnen intravenösen Injektion von Glycopyrronium wurden 40 % der Dosis innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden. Bei COPD-Patienten, die wiederholt zweimal tägliche Inhalationen von Glycopyrronium erhielten, betrug der Anteil der mit dem Urin ausgeschiedenen Dosis im Steady State 13,0 % bis 14,5 %. Die mittlere renale Clearance war über den getesteten Dosisbereich und nach einmaliger und wiederholter Inhalation ähnlich (Bereich: 281 – 396 ml/min).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Sicherheitspharmakologie
In einer Inhalationsstudie mit telemetrisch überwachten Hunden war das kardiovaskuläre System ein wesentliches Zielsystem für die akuten Auswirkungen von Trimbow (Anstieg der Herzfrequenz, Abfall des Blutdrucks, EKG-Veränderungen unter höheren Dosen), die wahrscheinlich überwiegend auf die Beta-2-adrenerge Aktivität von Formoterol und die anti-muskarinische Aktivität von Glycopyrronium zurückzuführen waren. Es ergaben sich keine Hinweise auf überadditive Wirkungen der Dreifachkombination im Vergleich zu den Einzelwirkstoffen.

Toxizität bei wiederholter Gabe
In Studien mit wiederholter Inhalation von Trimbow an Ratten und Hunden von bis zu 13 Wochen Dauer bestanden die hauptsächlich beobachteten Veränderungen in Auswirkungen auf das Immunsystem (vermutlich aufgrund systemischer Kortikosteroidwirkungen von Beclometasondipropionat und seinem aktiven Metaboliten Beclometason-17-monopropionat) und auf das kardiovaskuläre System (vermutlich in Zusammenhang mit der Beta-2-adrenergen Aktivität von Formoterol und der anti-muskarinischen Aktivität von Glycopyrronium). Das toxikologische Profil der Dreifachkombination entsprach dem der Einzelwirkstoffe und ging weder mit einer relevanten Zunahme der Toxizität noch mit unerwarteten Befunden einher.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Beclometasondipropionat/Beclometason-17-monopropionat wurden für reproduktionstoxische Wirkungen bei Ratten wie z. B. Beeinträchtigung von Empfängnisrate, Fertilitätsindex und Parametern der frühen Embryonalentwicklung (Implantationsverlust), verzögerte Knochenbildung und vermehrtes Auftreten von viszeralen Abweichungen verantwortlich gemacht. Tokolytische und antimuskarinische Wirkungen wurden dagegen der Beta-2-adrenergen Aktivität von Formoterol und der anti-muskarinischen Aktivität von Glycopyrronium zugeschrieben, welche bei trächtigen Ratten Auswirkungen auf die Spätphase der Trächtigkeit und/oder die frühe Laktationsphase mit anschließendem Verlust der Jungtiere hatten.

Genotoxizität
Die Genotoxizität von Trimbow wurde nicht untersucht, jedoch haben die Einzelwirkstoffe in den herkömmlichen Testsystemen keine genotoxische Aktivität gezeigt.

Kanzerogenes Potential
Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential von Trimbow durchgeführt. In einer 104-wöchigen Inhalationsstudie zum kanzerogenen Potential an Ratten und einer 26-wöchigen Studie zum kanzerogenen Potential bei oraler Applikation bei transgenen Tg-rasH₂-Mäusen zeigte Glycopyrroniumbromid kein kanzerogenes Potential. Veröffentlichte Daten zu Langzeitstudien mit Beclometasondipropionat und Formoterolfumarat an Ratten ergaben keine Hinweise auf ein klinisch relevantes kanzerogenes Potential.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Ethanol
Salzsäure
Norfluran (Treibmittel)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Druckbehältnis mit 60 Hüben
21 Monate.
Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 2 Monate bei 25 °C nachgewiesen.
Nach Abgabe kann das Arzneimittel für maximal 2 Monate bei einer Temperatur von bis zu 25 °C gelagert werden.

Druckbehältnis mit 120 (aus einer Einzel- oder Mehrfachpackung) und 180 Hüben
22 Monate.
Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 4 Monate bei 25 °C nachgewiesen.
Nach Abgabe kann das Arzneimittel für maximal 4 Monate bei einer Temperatur von bis zu 25 °C gelagert werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht einfrieren.
Keinen Temperaturen über 50 °C aussetzen. Druckbehältnis nicht durchbohren.

Vor Abgabe:
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Druckbehältnis (aus beschichtetem Aluminium) mit Dosierventil. Das Druckbehältnis befindet sich in einem Inhalator aus Polypropylen, der mit einem Mundstück und einem Dosiszähler (bei Druckbehältnissen mit 60 Hüben oder 120 Hüben) oder einer Dosisanzeige (bei Druckbehältnissen mit 180 Hüben) sowie einer Schutzkappe aus Polypropylen für das Mundstück ausgestattet ist.

Packungsgrößen:
Packung mit 1 Behältnis mit entweder 60, 120 oder 180 Hüben.
Mehrfachpackung mit 240 Hüben (2 Behältnisse mit jeweils 120 Hüben).
Mehrfachpackung mit 360 Hüben (3 Behältnisse mit jeweils 120 Hüben).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Für Apotheker:
Datum der Abgabe an den Patienten auf der Packung vermerken.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/17/1208/001
EU/1/17/1208/002
EU/1/17/1208/003
EU/1/17/1208/004
EU/1/17/1208/005

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:
17. Juli 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
24. März 2022

10. STAND DER INFORMATION

März 2022

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

12. KONTAKTADRESSE IN DEUTSCHLAND

Chiesi GmbH
Gasstraße 6
22761 Hamburg
Telefon: 040 89724-0
Telefax: 040 89724-212
E-Mail: info.de@chiesi.com

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.