5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antihistaminika zur systemischen Anwendung
ATC-Code: R06AX28.
Rupatadin, ein Antihistaminikum der zweiten Generation, ist ein langwirkender Histaminantagonist mit selektiver antagonistischer Aktivität an peripheren H1-Rezeptoren. Einige der Stoffwechselprodukte (Desloratadin und seine hydroxylierten Metaboliten) haben ebenfalls noch Antihistamin-Wirkung und tragen eventuell einen Teil zur Gesamtwirksamkeit des Arzneimittels bei.
In-vitro-Studien mit Rupatadin in hoher Konzentration zeigten eine Hemmung der Degranulation der Mastzellen, hervorgerufen durch immunologische und nichtimmunologische Stimuli, sowie eine Freisetzung von Zytokinen, vor allem TNF-α, in Mastzellen und Monozyten des Menschen. Eine Bestätigung der klinischen Bedeutung der beobachteten experimentellen Befunde steht noch aus.
Das pharmakokinetische Profil von Rupatadin Lösung bei Kindern zwischen 6 bis 11 Jahren ähnelt dem bei Erwachsenen (> 12 Jahre). Ebenso wurde ein pharmakodynamischer Effekt (Reduktion der Quaddelbildung, antihistaminerger Effekt) nach 4wöchiger Behandlung beobachtet. In einer randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten konformatorischen Studie an Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren mit persistierender allergischer Rhinitis war Rupatadin Lösung in der Reduktion nasaler Symptome (Rhinorrhoe, Juckreiz in Nase, Mund, Kehle und/oder Ohren) nach einer Behandlung von 4-6 Wochen Placebo überlegen. Weiterhin wurde eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität während der gesamten Studie gegenüber Placebo beobachtet.
Die chronische spontane Urtikaria wurde als klinisches Modell für die Bewertung der Wirksamkeit der H1-Antagonisten für alle urtikariellen Bedingungen herangezogen, da die zugrundeliegende Pathologie, unabhängig von der Ätiologie, ähnlich ist und grundsätzlich diese chronischen Patienten leichter für eine klinische Studie rekrutiert werden können. Urtikaria ist eine Mastzellen-getriebene Erkrankung wobei Histamin und andere Mediatoren (PAF und Zytokine) die Hauptmediatoren sind, die zur Entwicklung aller urtikariellen Läsionen führen. Da Rupatadin die Eigenschaft besitzt, die Freisetzung von Histamin und anderen inflammatorischen Mediatoren zu blockieren, ist neben der chronisch spontanen Urtikaria, wie in klinischen Leitlinien empfohlen, auch bei anderen Urtikaria-Erkrankungen eine wirksame Behandlung zur symptomatischen Linderung zu erwarten.
Die Wirksamkeit von Rupatadin Lösung wurde in einer multizentrischen, randomisierten, aktiven und Placebo-kontrollierten Studie bei chronisch spontaner Urtikaria mit insgesamt 206 Kindern im Alter von 2-11 Jahren gezeigt. Davon waren 113 Kinder zwischen 2 und 5 Jahre und 93 Kinder zwischen 6 und 11 Jahre alt. Die Kinder wurden mit Rupatadin (n=66), Placebo (n=69) und Desloratadin (n=71) behandelt. Die verabreichte Dosis an Rupatadin betrug bei Kindern bis zu 25 kg Körpergewicht 2,5 mg und bei Kindern über 25 kg Körpergewicht 5 mg. Die verabreichte Dosis an Desloratadin betrug bei Kindern bis zu 25 kg Körpergewicht 1,25 mg und bei Kindern über 25 kg Körpergewicht 2,5 mg. Eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber Placebo konnte in Bezug auf die mittlere Änderung im wöchentlichen Urticaria-Aktivitäts-Score (UAS7, umfasst Quaddeln und Juckreiz) gezeigt werden, welcher als Hauptendpunkt nach 6 Wochen Behandlung bewertet wurde (Rupatadin -11,77 versus Placebo – 5,55, p < 0,001). Die mittlere prozentuale Verringerung der wöchentlichen Anzahl an Quaddeln am Studienende betrug, bezogen auf den Ausgangswert, 56,7 % bei Rupatadin, 49,4 % bei Desloratadin und 22,7 % bei Placebo. Die mittlere prozentuale Verringerung an Juckreiz am Studienende betrug, bezogen auf den Ausgangswert, 56,8 % bei Rupatadin, 46,7 % bei Desloratadin und 33,4 % bei Placebo. Beide aktiven Behandlungsarme (Rupatadin und Desloratadin) erreichten statistisch signifikant größere Verbesserungen als Placebo bei der Reduzierung von Quaddeln und Juckreiz, wohingegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden aktiven Behandlungsarmen hinsichtlich dieser Parameter gezeigt werden konnten. Der Prozentsatz an Patienten mit einer mehr als 50prozentigen Reduktion des wöchentlichen Urticaria-Aktivitäts-Score (UAS7, umfasst Quaddeln und Juckreiz) betrug 61 % bei Kindern, die mit Rupatadin behandelt wurden, im Vergleich zu 36 % der Kinder, die mit Placebo behandelt wurden und 54 % der Kinder, die mit Desloratadin behandelt wurden. Klinische Studien mit Freiwilligen (n=393) und Patienten (n=2.650) mit allergischer Rhinitis und chronischer idiopathischer Urtikaria zeigten keinen signifikanten Effekt auf das Elektrokardiogramm, wenn Rupatadin Tabletten in Dosen von 2 mg bis 100 mg gegeben wurden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Kinder
In der Subgruppe der Kinder von 2-5 bzw. 6-11 Jahren, wurde Rupatadin schnell resorbiert und die mittlere C_max war jeweils 1,9 bzw. 2,5 ng/ml nach wiederholter oraler Gabe. Während der Expositionsdauer betrug der mittlere Wert der gesamten Fläche unter der Kurve (AUC) 10,4 ng·h/ml bei Kindern von 2 bis 5 Jahren und 10,7 ng·h/ml bei Kindern von 6 bis 11 Jahren. All diese Werte ähneln den erhaltenen Werten bei Erwachsenen und Heranwachsenden.
Die mittlere Eliminations-Halbwertzeit von Rupatadin bei Kindern von 2 bis 5 Jahren betrug 15,9 Stunden und bei Kindern von 6 bis 11 Jahren 12,3 Stunden, und ist somit länger als die bei Tabletten beobachtete Halbwertzeit bei Erwachsenen und Heranwachsenden.
Auswirkungen einer Einnahme mit Nahrungsmitteln
Es wurden bislang keine Studien zu Interaktionen zwischen Rupatadin Lösung und Nahrungsmitteln durchgeführt. Der Einfluss von Nahrungsmitteln wurde mit Rupatadin 10mg Tabletten bei Erwachsenen und Jugendlichen durchgeführt. Die Zufuhr von Nahrungsmitteln erhöhte die systemische Rupatadinexposition (AUC) um etwa 23 %. Die maximale Plasmakonzentration (C_max) wurde durch die Zufuhr von Nahrungsmitteln nicht beeinflusst. Die Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung.
Metabolismus und Elimination
In einer Studie zur Ausscheidung beim Menschen wurden nach einer Sammlung über 7 Tage 34,6 % der verabreichten Radioaktivität im Urin und 60,9 % in den Fäzes wiedergefunden. Nach oraler Verabreichung unterliegt Rupatadin einem erheblichen präsystemischen Metabolismus. Unveränderter Wirkstoff wurde im Urin und in den Fäzes nur in unbedeutenden Mengen gefunden. Das heißt, Rupatadin wird fast vollständig verstoffwechselt. Die aktiven Metaboliten Desloratadin und andere hydroxylierte Derivate betragen jeweils rund 27 % und 48 % der gesamten systemischen Exposition durch den Wirkstoff. In-vitro-Studien zum Metabolismus in menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Rupatadin in erster Linie über Cytochrom P450 (CYP 3A4) verstoffwechselt wird. Auf Grundlage von in-vitro-Studien ist das Hemmungspotenzial von Rupatadin gegenüber CYP1A2, CYP2B₆, CYP2C8, CYP2C19, UGT1A1 und UGT2B7 unwahrscheinlich. Es wird nicht erwartet, dass Rupatadin die Transporter OATP1B₁, OATP1B3 und BCRP (Brustkrebs-Resistenzprotein) in der systemischen Zirkulation hepatisch und intestinal hemmt. Darüber hinaus wurde eine leichte Hemmung des intestinalen P-gp (P-Glykoprotein) festgestellt. Einer in-vitro-Induktions-CYP-Studie zufolge wird das Risiko zur in-vivo-Induktion von CYP1A2, CYP2B₆ und CYP3A4 in der Leber durch Rupatadin als unwahrscheinlich erachtet. Basierend auf einer in- vivo-Studie wirkt Rupatadin als leichter CYP3A4-Inhibitor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Pharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Eine Gabe, die mehr als das 100fache der empfohlenen Dosis (10 mg) Rupatadin betrug, führte bei verschiedenen Tierspezies wie Ratten, Meerschweinchen und Hunden weder zu einer Verlängerung der QTc- oder QRS-Intervalle noch zu Arrhythmien. Konzentrationen von Rupatadin und einem seiner wichtigsten aktiven Metaboliten beim Menschen, dem 3-Hydroxydesloratadin, die mindestens das 2000fache des C_max erreichten, der nach Gabe von 10 mg beim Menschen erreicht wird, hatten bei isolierten Purkinjefasern des Hundes keinen Einfluss auf das kardiale Aktionspotenzial. In einer Studie, die den Effekt auf einen geklonten menschlichen HERG-Kanal untersuchte, wurde dieser Kanal durch Rupatadin bei einer Konzentration blockiert, die 1685mal größer war als der nach Gabe von 10 mg Rupatadin erreichte C_max-Wert. Studien mit radioaktiv markiertem Rupatadin zur Verteilung im Gewebe bei Ratten zeigten keine Anreicherung von Rupatadin im Herzgewebe. Bei der hohen Dosierung von 120 mg/kg/Tag, die zu einem C_max führte, der das 268fache der beim Menschen nach therapeutischer Dosierung (10 mg/Tag) erreichten Konzentration betrug, trat bei Ratten eine signifikante Abnahme der männlichen und weiblichen Fertilität ein. Fetale Toxizität (Wachstumsverzögerung, unvollständige Ossifikation, kleinere Skelettbefunde) wurde für Ratten nur bei maternotoxischen Dosiskonzentrationen (25 und 120 mg/kg/Tag) berichtet. Für Kaninchen wurde bei Dosen bis 100 mg/kg keine Entwicklungstoxizität festgestellt. Die höchsten Konzentrationen, die noch keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung zeigten, wurden für Ratten mit 5 mg/kg/Tag und für Kaninchen mit 100 mg/kg/Tag bestimmt; diese ergeben C_max-Werte, die das 45bzw. das 116fache der beim Menschen bei therapeutischer Dosierung (10 mg/Tag) erreichten Werte betragen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Propylenglycol (E1520)
Citronensäure
Dinatriumhydrogenphosphat
Saccharin-Natrium
Sucrose
Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E218)
Chinolingelb (E104)
Bananen-Aroma
Gereinigtes Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate.
Die Haltbarkeit nach Anbruch entspricht dem Haltbarkeitsdatum auf der Faltschachtel und der Flasche.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

120 ml bernsteinfarbene Polyethylenterephthalat (PET) Flasche mit einem perforierten Verschluss aus Polyethylen niederer Dichte (LDPE) und einem gelben kindergesicherten Deckel aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE). Die Flasche befindet sich in einer Faltschachtel, welche auch eine 5 ml Applikationsspritze (Polypropylen, Polyethylen) mit 0,25 ml Skalierung enthält.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Biohorm, S.L.
Av. Camί Reial 51-57
08184 Palau-solità i Plegamans (Barcelona)
Spanien
Tel.-Nr.: +34 93 864 96 92
Fax-Nr.: +34 93 864 66 06
E-mail: corp@uriach.com
Mitvertrieb:
Dr. Pfleger Arzneimittel GmbH
Dr.-Robert-Pfleger-Straße 12
96052 Bamberg
Deutschland
Telefon: 0951/6043-0
Telefax: 0951/604329
E-Mail: info@dr-pfleger.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

84257.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

13.Juni 2012 / 19. Juli 2016

10. STAND DER INFORMATION

August 2020

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig
Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.