2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 80 mg Valsartan.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Lactose, 28,5 mg pro Tablette

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Aussehen der Filmtabletten zu 80 mg: pinkfarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.
Die Tabletten können in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypertonie
Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen und der Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis unter 18 Jahren.

Nach einem vor kurzem aufgetretenen Myokardinfarkt
Behandlung von klinisch stabilen erwachsenen Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz oder asymptomatischer systolischer, linksventrikulärer Dysfunktion nach vor kurzem aufgetretenen Myokardinfarkt (12 Stunden - 10 Tage) (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

Herzinsuffizienz
Behandlung erwachsener Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz, wenn ACE-Hemmer nicht vertragen werden oder bei Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber Betablockern als Add-on-Therapie zu ACE-Hemmern, wenn Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten nicht angewendet werden können (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.5 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung
Hypertonie
Die empfohlene Anfangsdosis von Valsartan beträgt 80 mg einmal täglich. Die antihypertensive Wirkung stellt sich im Wesentlichen innerhalb von 2 Wochen ein und die maximale Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht. Bei Patienten mit unzureichender Blutdrucksenkung kann die Dosis auf 160 mg und bis zu einem Maximum von 320 mg erhöht werden. Valsartan kann zusammen mit anderen Antihypertonika verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, und 5.1). Die zusätzliche Gabe eines Diuretikums, wie Hydrochlorothiazid, verstärkt die Blutdrucksenkung bei diesen Patienten noch weiter.

Zustand nach vor kurzem aufgetretenen Myokardinfarkt
Bei klinisch stabilen Patienten kann die Therapie bereits 12 Stunden nach einem Myokardinfarkt begonnen werden. Nach einer Anfangsdosis von zweimal täglich 20 mg sollte die Dosis schrittweise innerhalb der nächsten paar Wochen auf zweimal täglich 40 mg, 80 mg und dann 160 mg erhöht werden. Die Anfangsdosis wird durch die teilbare 40 mg-Filmtablette ermöglicht. Die maximale Zieldosierung liegt bei zweimal täglich 160 mg. Im Allgemeinen wird empfohlen, dass die Patienten innerhalb von zwei Wochen nach Behandlungsbeginn ein Dosierungsniveau von zweimal täglich 80 mg erreichen und dass die maximale Zieldosierung von zweimal täglich 160 mg abhängig von der Verträglichkeit beim Patienten im Lauf der Dosissteigerung nach drei Monaten erreicht wird.
Beim Auftreten einer symptomatischen Hypotonie oder einer Nierenfunktionsstörung sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
Valsartan kann bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit anderen Post-Myokardinfarkt-Therapien behandelt werden, wie z.B. Thrombolytika, Acetylsalicylsäure, Betablocker, Statine und Diuretika. Die Kombination mit ACE-Hemmern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).
Die Untersuchung von Postmyokardinfarkt-Patienten soll immer eine Beurteilung der Nierenfunktion beinhalten.

Herzinsuffizienz
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt zweimal täglich 40 mg Valsartan. Die Dosis kann abhängig von der Verträglichkeit stufenweise auf 80 mg Valsartan zweimal täglich und dann auf bis zu zweimal täglich 160 mg Valsartan angehoben werden. Die Titration auf zweimal täglich 80 mg bzw. 160 mg sollte in Zeitabständen von mindestens zwei Wochen erfolgen. Bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika sollte eine Dosisreduktion des Diuretikums in Betracht gezogen werden. Die maximal angewendete Tageshöchstdosis in klinischen Studien lag bei 320 mg in geteilten Dosen.
Valsartan kann zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz angewendet werden. Allerdings wird die Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, Valsartan und einem Beta-Blocker oder einem Kalium-sparenden Diuretikum nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Bei Untersuchungen von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer auch die Nierenfunktion überprüft werden.

Zusätzliche Information für spezielle Personengruppen
Ältere Patienten
Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Niereninsuffizienz
Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 10 ml / min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Leberinsuffizienz
Valsartan ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, mit Leberzirrhose und bei Patienten mit Cholestase (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Die Dosis sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase 80 mg Valsartan nicht übersteigen.

Kinder und Jugendliche
Hypertonie bei pädiatrischen Patienten
Kinder und Jugendliche von 6 bis unter 18 Jahren
Die Startdosis beträgt 40 mg einmal täglich bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 35 kg und 80 mg einmal täglich bei einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr. Die Dosis sollte auf der Basis des Ansprechens des Blutdrucks und der Verträglichkeit angepasst werden. Bezüglich der Höchstdosen, die in klinischen Prüfungen geprüft wurden, wird auf die folgende Tabelle verwiesen.
Höhere als die in der Tabelle aufgelisteten Dosierungen wurden nicht untersucht und werden daher nicht empfohlen.

Gewicht	In klinischen Studien geprüf- te Höchstdosen
≥ 18 kg bis < 35 kg	80 mg
≥ 35 kg bis < 80 kg	160 mg
≥ 80 kg bis ≤ 160 kg	320 mg

Kinder unter 6 Jahre
Die verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valsacor 80 mg Filmtabletten bei Kindern unter 1 Jahr wurden nicht nachgewiesen.

Anwendung bei pädiatrischen Patienten von 6 bis unter 18 Jahren mit Nierenfunktionsstörungen
Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min und pädiatrischen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für pädiatrische Patienten mit einer Kreatinin- Clearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Anwendung bei pädiatrischen Patienten von 6 bis unter 18 Jahren mit Leberfunktionsstörungen
Wie bei Erwachsenen ist Valsartan bei pädiatrischen Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, mit Leberzirrhose und bei Patienten mit Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrung mit Valsartan bei pädiatrischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz. Bei diesen Patienten sollte die Dosis 80 mg Valsartan nicht übersteigen.

Pädiatrische Patienten mit Herzinsuffizienz und nach einem vor kurzem aufgetretenen Myokardinfarkt
Valsartan wird wegen fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht für die Behandlung der Herzinsuffizienz oder zur Nachbehandlung eines Myokardinfarktes bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen.

Art der Anwendung
Valsartan kann unabhängig von einer Mahlzeit gegeben und sollte mit Wasser eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
- Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose und Cholestase
- Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).
- Die gleichzeitige Anwendung von Valsacor mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hyperkaliämie
Die gleichzeitige Anwendung mit Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhen (Heparin, etc.) wird nicht empfohlen. Sie sollte nur mit Vorsicht und häufigen Kalium-Kontrollen erfolgen.

Niereninsuffizienz
Zur Zeit gibt es keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml / min und Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen. Daher sollte Valsartan bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei erwachsenen Patienten mit Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance > 10 ml / min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase sollte Valsartan nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel
Bei Patienten mit schwerem Natrium- und/oder Volumenmangel, z.B. bei Patienten, die hoch dosierte Diuretika erhalten, kann es in seltenen Fällen, insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Valsartan, zu symptomatischer Hypotonie kommen. Ein Natrium- und/oder Volumenmangel sollte daher vor Therapiebeginn mit Valsartan stets ausgeglichen werden, z.B. durch Reduktion der Diuretika-Dosierung.

Nierenarterienstenose
Bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose bei Einzelniere wurde die sichere Anwendung von Valsartan nicht untersucht.
Die kurzfristige Anwendung von Valsartan an zwölf Patienten mit renovaskulärer Hypertonie infolge einer einseitigen Nierenarterienstenose führte zu keiner signifikanten Änderung der renalen Hämodynamik, des Serum-Kreatinins bzw. Blut-Harnstoff-Stickstoffs (BUN). Da jedoch andere Wirkstoffe, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, bei Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose zu einem Anstieg des Blut-Harnstoffs und Serum-Kreatinins führen können, wird die Überwachung als Sicherheitsmaßnahme empfohlen.

Nierentransplantation
Es gibt keine ausreichenden Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Valsartan bei Patienten, bei denen eine Nierentransplantation vorgenommen wurde.

Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sollen nicht mit Valsartan behandelt werden, da ihr Renin-Angiotensin-System nicht aktiv ist.

Aorten- und Mitralklappenstenose bzw. hypertrophische obstruktive Kardiomyopathie
Wie bei allen anderen Vasodilatoren ist besondere Vorsicht bei Patienten mit Aorten- und Mitralklappenstenose bzw. hypertrophischer obstruktiver Kardiomyopathie (HOCM) angezeigt.
Schwangerschaft
Eine Behandlung mit Valsartan sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit Valsartan ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit Valsartan unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Nach einem vor kurzem aufgetretenen Myokardinfarkt
Durch die gemeinsame Anwendung von Captopril und Valsartan ergaben sich keine Hinweise auf einen zusätzlichen klinischen Nutzen, hingegen nahm das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien zu (siehe Abschnitt 4.2 und 5.1). Deshalb wird die Kombination von Valsartan mit einem ACE-Hemmer nicht empfohlen.
Die Initialbehandlung von Patienten nach einem Myokardinfarkt sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei der Untersuchung der Patienten nach Myokardinfarkt sollte immer die Nierenfunktion überprüft werden (siehe Abschnitt 4.2).
Die Anwendung von Valsartan bei Patienten nach Myokardinfarkt führt häufig zu einer Blutdrucksenkung, aber ein Therapieabbruch aufgrund einer andauernden symptomatischen Hypotonie ist im Allgemeinen nicht erforderlich, sofern die Dosierungsanleitung eingehalten wird (siehe Abschnitt 4.2).

Herzinsuffizienz
Bei Anwendung von Valsacor in Kombination mit einem ACE-Hemmer kann sich das Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere Hypotonie, Hyperkaliämie und Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens), erhöhen. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde für die Dreifach-Kombination aus einem ACE-Hemmer, einem Beta-Blocker und Valsacor kein klinischer Nutzen nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1). Diese Kombination erhöht offensichtlich das Risiko für unerwünschte Ereignisse und wird daher nicht empfohlen. Eine Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und Valsartan wird ebenfalls nicht empfohlen. Solche Kombinationen sollten nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck angewendet werden. Bei Beginn der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. Die Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer auch eine Überprüfung der Nierenfunktion umfassen (siehe Abschnitt 4.2). Valsacor bewirkt bei Patienten mit Herzinsuffizienz häufig eine gewisse Blutdrucksenkung. Allerdings ist ein Behandlungsabbruch wegen andauernder symptomatischer Hypotonie in der Regel nicht erforderlich, sofern die Hinweise zur Dosierung befolgt werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen kann (z. B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz), war die Behandlung mit ACE-Hemmern mit Oligurie und/oder fortschreitender Azotämie sowie in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen und/oder dem Tod des Patienten verbunden. Da Valsartan ein Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist ist, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Anwendung von Valsacor mit einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion verbunden sein kann. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Angioödem in der Vorgeschichte
Angioneurotische Ödeme mit zur Verengung der Atemwege führender Schwellung von Kehlkopf und Stimmapparat des Kehlkopfes (Glottis) und/oder Schwellung von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge sind bei mit Valsartan behandelten Patienten beobachtet worden; bei einigen dieser Patienten waren bereits früher Angioödeme im Zusammenhang mit anderen Arzneimitteln, einschließlich ACE-Hemmern, aufgetreten. Valsacor sollte bei Patienten, die ein Angioödem entwickeln sofort abgesetzt werden und Valsacor sollte nicht wieder verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Kinder und Jugendliche
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min und pädiatrischen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für pädiatrische Patienten mit einer Kreatinin- Clearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel sollten während der Behandlung mit Valsartan engmaschig überwacht werden. Dies gilt besonders, wenn Valsartan bei Vorhandensein von sonstigen Zuständen (Fieber, Dehydrierung), die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, gegeben wird.

Patienten mit Leberinsuffizienz
Wie bei Erwachsenen ist Valsartan bei pädiatrischen Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, mit Leberzirrhose und bei Patienten mit Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrung mit Valsartan bei pädiatrischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz. Bei diesen Patienten sollte die Dosis 80 mg Valsartan nicht übersteigen.
Valsacor enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Valsacor enthält Natrium. Valsacor enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAAS) mit AIIRAs, ACEIs oder Aliskiren
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
Lithium
Eine reversible Zunahme der Serum– Lithium–Konzentration und der Toxizität von Lithium wurde unter gleichzeitiger Anwendung von Lithium mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Valsartan, berichtet. Falls die Kombination als notwendig erachtet wird, wird die sorgfältige Kontrolle der Serum– Lithium–Konzentration empfohlen. Wird auch ein Diuretikum verwendet, kann das Risiko einer Lithiumtoxizität vermutlich weiter erhöht sein.
Kaliumsparende Diuretika, Kaliumergänzungsmittel, kaliumhaltige Salzersatzstoffe oder andere Arzneimittel, die den Serumkaliumspiegel erhöhen
Falls ein Arzneimittel, das den Serumkaliumspiegel beeinflusst, in Kombination mit Valsartan als notwendig erachtet wird, sind regelmäßige Kontrollen der Serumkaliumspiegel angeraten.

Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung ist erforderlich
Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), einschließlich selektive COX-2 Hemmer, Acetylsalicylsäure > 3g/d) und nicht-selektive NSAIDs:
Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleichzeitig mit NSAIDs angewendet werden, kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen. Außerdem kann bei gleichzeitiger Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten und NSAIDs das Risiko einer Nierenfunktionsverschlechterung, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, erhöhen und zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration führen. Die Patienten sind adäquat zu hydrieren und nach Beginn der gleichzeitigen Therapie sowie in regelmäßigen Abständen während der Therapie muss die Nierenfunktion überwacht werden.

Transporter
In-vitro Daten zeigen, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahme-Transporters OATP1B₁/OATP1B3 und des hepatischen Efflux-Transporters MRP2 ist. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. Die gleichzeitige Verabreichung mit Hemmstoffen des Aufnahme-Transporters (z.B. Rifampicin, Ciclosporin) oder des Efflux-Transporters (z.B. Ritonavir) kann die systemische Exposition gegenüber Valsartan erhöhen. Entsprechende Vorsicht ist bei Beginn oder Beendigung einer gleichzeitigen Behandlung mit solchen Arzneimitteln geboten.

Andere
In Arzneimittelstudien mit Valsartan wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Valsartan und den folgenden Wirkstoffen festgestellt: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin, Glibenclamid.

Kinder und Jugendliche
Bei der Hypertonie von Kindern und Jugendlichen, bei denen zugrunde liegende renale Auffälligkeiten häufig vorkommen, ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Valsartan und anderen Substanzen, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmen und zu einer Erhöhung des Kaliumspiegels führen können. Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel sollten engmaschig überwacht werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft
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Die Anwendung von Valsartan wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Valsartan im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
_____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Valsartan vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der Valsartan-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen. Es ist bekannt, dass eine Therapie mit Valsartan während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit Valsartan ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter Valsartan eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Valsacor in der Stillzeit vorliegen, wird Valsacor nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Fertilität
Valsartan hatte keine negativen Wirkungen auf die Reproduktionsleistung von männlichen oder weiblichen Ratten bei oralen Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag. Dies ist das 6-Fache der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen auf mg/m²-Basis (die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten aus).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Studien über die Wirkung von Valsartan auf die Verkehrstüchtigkeit vor. Beim Lenken eines Fahrzeuges und beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass Schwindel oder Müdigkeit auftreten kann.

4.8 Nebenwirkungen

Bei kontrollierten klinischen Studien mit erwachsenen Bluthochdruck-Patienten war die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen mit der der Placebo-Gruppe vergleichbar und stimmte mit der Pharmakologie von Valsartan überein. Die Inzidenz der Nebenwirkungen schien nicht mit der Dosierung oder Dauer der Behandlung in Zusammenhang zu stehen und zeigte ebenfalls keine Relation zu Geschlecht, Alter oder ethnischer Zugehörigkeit.
Nachfolgend werden die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse aufgelistet, die von klinischen Studien, Anwendungsbeobachtungen und Laborbefunden berichtet wurden.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmenden Schweregrad angegeben, die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (die Häufigkeit kann anhand der vorhandenen Daten nicht bestimmt werden).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere gereiht.
Alle berichteten Nebenwirkungen, welchen bei Anwendungsbeobachtungen und Laborwerten keine Nebenwirkungshäufigkeit zuzuordnen ist, werden entsprechend unter „Unbekannt“ eingeordnet.

Hypertonie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Unbekannt
Abnahme von Hämoglobin, Abnahme von Hämatokrit, Neutropenie, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems
Unbekannt
Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Serumkrankheit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Unbekannt
Zunahme von Serum-Kalium, Hyponatriämie

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich
Vertigo

Gefäßerkrankungen
Unbekannt
Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich
Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich
Bauchschmerzen

Leber- und Gallenerkrankungen
Unbekannt
Erhöhung der Leberfunktionswerte einschließlich Zunahme des Serumbilirubins

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Unbekannt
Angioödem, bullöse Dermatitis, Ausschlag, Juckreiz

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Unbekannt
Myalgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Unbekannt
Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Erhöhung des Serum-Kreatinins

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich
Müdigkeit

Kinder und Jugendliche
Hypertonie
Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in zwei randomisierten, doppelblinden klinischen Studien (jede von einem Verlängerungszeitraum oder einer Studie gefolgt) und einer offenen Studie untersucht. Diese Studien schlossen 711pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren mit und ohne chronische Nierenerkrankung ein, von denen 560 Patienten Valsartan erhielten. Mit Ausnahme einzelner gastrointestinaler Erkrankungen (wie Abdominalschmerzen, Übelkeit und Erbrechen) und Schwindel wurden im Hinblick auf Typ, Häufigkeit und Schwere der unerwünschten Ereignisse keine relevanten Unterschiede zwischen dem Sicherheitsprofil für pädiatrische Patienten von 6 bis unter 18 Jahren und dem bislang für erwachsene Patienten beobachteten Sicherheitsprofil identifiziert.
Die neurokognitive Beurteilung und die Auswertung der Entwicklung von pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren zeigte insgesamt keinen klinisch relevanten negativen Einfluss von Valsartan nach Behandlung über bis zu einem Jahr.
Es wurde eine zusammenfassende Analyse von 560 pädiatrischen hypertensiven Patienten (im Alter von 6-17 Jahren), die entweder eine Valsartan Monotherapie [n=483] oder eine antihypertensive Kombinationstherapie einschließlich Valsartan [n=77] erhielten, durchgeführt. Von den 560 Patienten hatten 85 (15,2 %) eine chronische Nierenerkrankung (Ausgangs GFR <90 ml/min/1,73m²). Insgesamt brachen 45 (8,0 %) Patienten eine Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Bei insgesamt 111 (19,8 %) Patienten traten Nebenwirkungen auf, wobei Kopfschmerzen (5,4 %), Schwindel (2,3 %) und Hyperkaliämie (2,3 %) am häufigsten waren. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung waren die häufigsten Nebenwirkungen Hyperkaliämie (12,9 %), Kopfschmerzen (7,1 %), erhöhtes Serum-Kreatinin (5,9 %) und Hypotonie (4,7 %). Bei Patienten ohne chronische Nierenerkrankung waren die häufigsten Nebenwirkungen Kopfschmerzen (5,1 %) und Schwindel (2,7 %). Es wurden häufiger Nebenwirkungen beobachtet bei Patienten, die Valsartan in Kombination mit anderen antihypertensiven Arzneimitteln erhielten als bei Valsartan allein.
Die antihypertensive Wirkung von Valsartan bei Kindern im Alter von 1 bis unter 6 Jahren wurde in drei randomisierten, doppelblinden klinischen Studien untersucht (jeweils gefolgt von einer Erweiterungsphase). In der ersten Studie mit 90 Kindern im Alter von 1 bis unter 6 Jahren wurden zwei Todesfälle und isolierte Fälle von deutlichen Anstiegen der Lebertransaminasen beobachtet. Diese Fälle traten in einer Population mit signifikanten Begleiterkrankungen auf. Ein kausaler Zusammenhang mit Valsartan wurde nicht festgestellt. In den beiden folgenden Studien, in die 202 Kinder von 1 bis unter 6 Jahren randomisiert wurden, traten keine signifikanten Anstiege der Lebertransaminasen oder Todesfälle im Zusammenhang mit der Valsartan-Behandlung auf.
In einer gepoolten Analyse der beiden nachfolgenden Studien mit 202 hypertensiven Kindern (im Alter von 1 bis unter 6 Jahren) erhielten alle Patienten eine Valsartan-Monotherapie in den Doppelblindphasen (ohne Placebo-Entzugsphase). Von diesen nahmen 186 Patienten entweder an einer Erweiterungsstudie oder an einer offenen Studie teil. Von den 202 Patienten hatten 33 (16,3 %) eine CKD (Ausgangswert eGFR < 90 ml/min). In der Doppelblindphase brachen zwei Patienten (1 %) wegen einer Nebenwirkung die Studie ab. In der offenen Studie oder Erweiterungsphase brachen vier Patienten (2,1 %) wegen einer Nebenwirkung ab. In der Doppelblindphase erlitten 13 (7,0 %) Patienten mindestens eine Nebenwirkung. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Erbrechen n=3 (1,6 %) und Durchfall n=2 (1,1 %). In der CKD-Gruppe gab es eine Nebenwirkung (Diarrhöe). In der offenen Phase hatten 5,4 % der Patienten (10/186) mindestens eine Nebenwirkung. Die häufigste Nebenwirkung war ein verminderter Appetit, der von zwei Patienten berichtet wurde (1,1 %). Sowohl in der Doppelblind- als auch in der offenen Phase wurde Hyperkaliämie für einen Patienten in jeder Phase berichtet. Es gab keine Fälle von Hypotonie oder Schwindelgefühl in der Doppelblind- oder offenen Phase.
Eine Hyperkaliämie wurde häufiger bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 18 Jahren mit zugrunde liegender chronischer Nierenerkrankung beobachtet. Das Risiko einer Hyperkaliämie ist möglicherweise bei Kindern im Alter von 1 bis 5 Jahren höher als im Vergleich zu Kindern im Alter von 6 bis unter 18 Jahren.
Das in Studien beobachtete Sicherheitsprofil der erwachsenen Patienten Postmyokardinfarkt und / oder Herzinsuffizienz unterschied sich vom gesamten Sicherheitsprofil der Hypertoniepatienten. Das kann auf die Grunderkrankung bezogen sein. Die aufgetretenen Nebenwirkungen bei erwachsenen Patienten mit Postmyokardinfarkt und / oder Herzinsuffizienz sind unten aufgelistet:

Postmyokardinfarkt und / oder Herzinsuffizienz (nur bei erwachsenen Patienten untersucht)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Unbekannt
Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems
Unbekannt
Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Serumkrankheit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich
Hyperkaliämie

Unbekannt
Anstieg des Serum-Kaliums, Hyponatriämie

Erkrankungen des Nervensystems
Häufig
Benommenheit, lagebedingter Schwindel

Gelegentlich
Synkope, Kopfschmerzen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich
Vertigo

Herzerkrankungen
Gelegentlich
Herzinsuffizienz

Gefäßerkrankungen
Häufig
Hypotonie, Orthostatische Hypotonie

Unbekannt
Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich
Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich
Übelkeit, Diarrhöe

Leber- und Gallenerkrankungen
Unbekannt
Anstieg der Leberfunktionswerte

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich
Angioödem

Unbekannt
bullöse Dermatitis, Hautausschlag, Juckreiz

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen
Unbekannt
Myalgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig
Nierenversagen und insuffizienz

Gelegentlich
akutes Nierenversagen, Anstieg des Serum-Kreatinins

Unbekannt
Anstieg des Blut-Harnstoff-Stickstoffs

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich
Asthenie, Müdigkeit

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome
Eine Überdosierung mit Valsartan kann eine ausgeprägte Hypotonie bewirken, die zu Bewusstseinsstörungen, Kreislaufkollaps und/oder Schock führen könnte.

Behandlung
Die therapeutischen Maßnahmen hängen vom Zeitpunkt der Einnahme, sowie Art und Schweregrad der Symptome ab, wobei der Stabilisierung des Kreislaufs primäre Bedeutung zukommt.
Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht und für eine rasche Volumenergänzung gesorgt werden. Valsartan kann wahrscheinlich nicht durch Hämodialyse entfernt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE

EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, rein.

ATC-Code: C09CA03.

Valsartan ist ein oral wirksamer, potenter und spezifischer Angiotensin II (Ang II)-Rezeptor-Antagonist. Es wirkt selektiv auf den AT₁-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II infolge der AT₁-Rezeptor-Blockade durch Valsartan können die freien AT₂-Rezeptoren stimulieren, was zu einer antagonistischen Funktion führt, wenn man die Wirkungen berücksichtigt, die von AT₁-Rezeptoren auf die Blutgefäße ausgeübt werden. Valsartan übt keinerlei partiell agonistische Wirkung auf den AT₁-Rezeptor aus und verfügt über eine sehr viel größere Affinität (ungefähr um das 20.000-fache) zum AT₁-Rezeptor, als zum AT₂-Rezeptor. Valsartan bindet und blockiert nicht andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.
Valsartan hemmt nicht das ACE (das auch als Kinase II bekannte Enzym), das Ang I zu Ang II konvertiert und Bradykinin abbaut. Da keine Wirkung auf das ACE und keine Potenzierung von Bradykinin oder der Substanz P vorliegt, ist es unwahrscheinlich, dass Angiotensin-II-Antagonisten Hustenreiz verursachen. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Inzidenz für trockenen Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (P < 0,05) als bei den mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten (2,6 % versus 7,9 %). In einer klinischen Studie mit Patienten, die während einer zurückliegenden ACE-Hemmer-Therapie unter trockenem Husten litten, kam es unter Valsartan bei 19,5 %, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19,0 % und unter einem ACE-Hemmer bei 68,5 % der Patienten zu Husten (P < 0,05).

Hypertonie
Die Gabe von Valsartan an Patienten mit Hypertonie führt zu einer Senkung des Bluthochdrucks, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen.
Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach Gabe einer oralen Einzeldosis ein und die maximale Blutdrucksenkung wird nach 4-6 Stunden erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung hält nach Einnahme über 24 Stunden an. Nach wiederholter Einnahme ist ein wesentlicher blutdrucksenkender Effekt innerhalb von 2 Wochen zu beobachten, die maximale Blutdrucksenkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Die gleichzeitige Gabe von Hydrochlorothiazid bewirkt eine signifikant stärkere Blutdrucksenkung. Das plötzliche Absetzen von Valsartan führt zu keinem schnellen Blutdruckanstieg oder anderen unerwünschten klinischen Ereignissen. Bei hypertensiven Patienten mit Typ II Diabetes und Mikroalbuminurie zeigte Valsartan eine Reduktion der Exkretion von Albumin im Harn. Die MARVAL Studie („Micro Albuminuria Reduction with Valsartan“) bewertet die Reduktion der Albumin-Exkretion im Harn (Urinary albumin excretion UAE) mit Valsartan (80-160 mg/die) gegenüber Amlodipin (5-10 mg /die), bei 332 Typ 2 Diabetikern (Durchschnittsalter: 58 Jahre; 265 Männer) mit Mikroalbuminurie (Valsartan: 58μg/min; Amlodipin: 55,4 μg/min), mit normalem oder hohem Blutdruck und mit gut erhaltener Nierenfunktion (Serum-Kreatinin < 120 μmol / l). Nach 24 Wochen war die Albumin-Exkretion im Harn reduziert (p<0,001) bei 42 % (-24,2 μg/min; 95 % CI: -40,4 bis -19,1) mit Valsartan und ca 3 % (-1,7 μg/min: 95 % CI: -5,6 bis 14,9) mit Amlodipin, trotz ähnlicher Werte der Blutdrucksenkung in beiden Gruppen. Weiters prüfte die DROP (Diovan Reduction of Proteinuria)- Studie die Wirksamkeit von Valsartan bezüglich der Reduktion der Albumin – Exkretion im Harn bei 391 hypertonen Patienten (Blutdruck = 150/88 mm Hg) mit Typ II Diabetes, Albuminurie (durchschnittlich= 102 μg/min; 20-700 μg/min) und gut erhaltener Nierenfunktion (durchschnittliches Serum-Kreatinin 80 μmol/l). Die Patienten wurden in eine der insgesamt drei Dosierungsgruppen randomisiert (160, 320 und 640 mg/die) und 30 Wochen behandelt. Der Zweck der Studie war die optimale Dosis von Valsartan zur Reduzierung der Albumin-Exkretion im Harn bei hypertonen Patienten mit Typ II Diabetes zu bestimmen. Nach 30 Wochen war die prozentuelle Veränderung der Albumin-Exkretion im Harn signifikant gesenkt, um 36 % von der Basislinie mit Valsartan 160 mg (95 % CI: 22 bis 47 %), und um 44 % mit Valsartan 320 mg (95 % CI: 31 bis 54 %). Es wurde daraus geschlossen, dass 160 – 320 mg Valsartan eine klinisch relevante Senkung der Albumin-Exkretion im Harn bei hypertonen Patienten mit Typ II Diabetes erbringen.

Nach einem vor kurzem aufgetretenen Myokardinfarkt
Die Studie “Valsartan bei akutem Myokardinfarkt” (VALIANT) war eine randomisierte, kontrollierte, multinationale Doppelblind-Studie mit 14.703 Patienten mit akutem Myokardinfarkt und nachgewiesener kongestiver Herzinsuffizienz und/oder linksventrikulärer systolischer Dysfunktion (manifestiert als Ejektionsfraktion von ≤ 40 % durch Radionuklid-Ventrikulographie bzw. ≤ 35 % durch Echokardiographie bzw. ventrikuläre Kontrastangiographie). Die Patienten wurden innerhalb von 12 Stunden bis 10 Tagen nach Auftreten der Symptome eines Myokardinfarktes über eine mittlere Behandlungsdauer von zwei Jahren in eine der folgenden drei Behandlungsgruppen randomisiert: Valsartan, Captopril bzw. die Kombination aus Valsartan plus Captopril. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 2 Jahre. Der primäre Endpunkt war die Gesamtmortalität.
Valsartan war hinsichtlich der Senkung der Gesamtmortalität nach akutem Myokardinfarkt genauso wirksam wie Captopril. Die Gesamtmortalität war in allen drei Behandlungsgruppen vergleichbar: Valsartan-Gruppe (19,9 %), Captopril-Gruppe (19,5 %) und Valsartan + Captopril (19,3 %). Die Kombination von Valsartan mit Captopril brachte keinen weiteren Nutzen gegenüber Captopril allein. Bei der Gesamtmortalität wurden, unabhängig von Alter, Geschlecht, Rasse, Basistherapie und Grunderkrankung keine Unterschiede zwischen Valsartan und Captopril festgestellt. Valsartan verlängerte auch die Zeit bis zum Auftreten bzw. verringerte die kardiovaskuläre Mortalität, die Hospitalisierung wegen eines Herzversagens, das Auftreten eines erneuten Myokardinfarkts, eines Herzstillstandes und eines nicht-tödlichen Schlaganfalls (sekundärer Endpunkt).
Das Sicherheitsprofil von Valsartan war übereinstimmend mit dem klinischen Verlauf der Patienten, die nach Myokardinfarkt behandelt wurden. Betreffend der Nierenfunktion wurde ein Verdoppeln des Serum-Kreatinins beobachtet bei 4,2 % der mit Valsartan behandelten Patienten, bei 4,8 % der mit Valsartan und Captopril behandelten Patienten und 3,4 % der mit Captopril behandelten Patienten. Abbrüche notwendig durch verschiedene Arten renaler Dysfunktionen traten bei 1,1 % der mit Valsartan behandelten Patienten, 1,3 % der mit Valsartan und Captopril behandelten Patienten und 0,8 % der mit Captopril behandelten Patienten auf. Eine Beurteilung der Nierenfunktion sollte in die Untersuchung der Patienten nach Myokardinfarkt mit eingeschlossen werden.
Es bestand kein Unterschied hinsichtlich der Gesamtmortalität bzw. kardiovaskulären Mortalität oder Morbidität, wenn Betablocker zusammen mit der Kombination aus Valsartan + Captopril, Valsartan allein oder Captopril allein verabreicht wurden. Darüber hinaus blieb der therapeutische Nutzen bei der Kombination von Valsartan + Captopril, Valsartan-Monotherapie und Captopril-Monotherapie bei mit Betablockern behandelten Patienten erhalten.

Herzinsuffizienz
Die Val-HeFT-Studie war eine randomisierte, kontrollierte, multinationale klinische Studie, in der die Wirkung von Valsartan auf die Morbidität und Mortalität bei 5010 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II (62 %), III (36 %) und IV (2 %), die unter einer üblichen Behandlung standen, bei einer linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) von < 40 % und einem internen linksventrikulären diastolischen Durchmesser (LVIDD) von > 2,9 cm / m², im Vergleich zu Placebo untersucht wurde.
In beiden Fällen bestand die Basistherapie aus ACE-Hemmern (93 %), Diuretika (86 %), Digoxin (67 %) und Beta-Adrenorezeptorenblockern (36 %). Die Patienten wurden im Durchschnitt über eine Zeitdauer von 2 Jahren beobachtet. Die mittlere Tagesdosis von Valsartan lag in der Val-HeFT-Studie bei insgesamt 254 mg.
Es gab zwei primäre Endpunkte: Gesamtmortalität (Zeit bis zum Tod) und herzinsuffizienzbedingte Morbidität (Zeit bis zum Auftreten des ersten Krankheitsereignisses), wobei letztere als Mortalität, plötzlicher Tod mit Reanimation, Hospitalisierung infolge von Herzversagen oder Notwendigkeit intravenös verabreichter inotroper bzw. vasodilatierender Arzneimittel während mindestens 4 Stunden (ohne stationäre Aufnahme) definiert wurde.
Die Gesamtmortalität war in der Valsartan-Gruppe (19,7 %) und in der Placebogruppe (19,4 %) vergleichbar (p = NS). Der primäre Nutzen bestand in einer Senkung des Risikos um 27,5 % (95 % CI: 17 bis 37 %) der Ersthospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz (13,9 % vs. 18,5 %). Bei Patienten, die mit einer Dreifachkombination aus ACE-Hemmer, Beta-Blocker und Valsartan behandelt wurden, wurden Ergebnisse beobachtet, die Placebo zu begünstigen schienen (Mortalität und Morbidität 21,9 % bei Placebogruppe vs. 25,4 % bei der Valsartan-Gruppe).
Der Nutzen war bei den Patienten (n=366) am größten, die keinen ACE-Hemmer erhielten. In dieser Sub-Gruppe war die Gesamtmortalität unter Valsartan verglichen mit Placebo signifikant um 33 % (95 % CI:
-6 % bis 58 %) gesenkt (Valsartan 17,3 % vs. Placebo 27,1 %) und das zusammengesetzte Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko wurde signifikant um 44 % reduziert (Valsartan 24,9 % vs. Placebo 42,5 %).
Bei Patienten, die einen ACE-Hemmer ohne Beta-Blocker erhielten, war die Gesamtmortalität ähnlich (p = NS) in der Valsartan-Gruppe 21,8 % und der Placebo-Gruppe 22,5 %. Kombinierte Mortalität und Morbidität waren signifikant um 18,3 % (95 % CI: 8 % bis 28 %) unter Valsartan im Vergleich zu Placebo (31,0 % vs. 36,3 %) reduziert.
In der Val-HeFT-Studie wies die mit Valsartan behandelte Patientenpopulation gegenüber Placebo signifikante Verbesserungen auf, sowohl hinsichtlich der NYHA-Klasse, als auch der objektiven und subjektiven Symptome der Herzinsuffizienz, einschließlich von Atemlosigkeit, Müdigkeit, Ödemen und Atemgeräuschen. Die Lebensqualität der mit Valsartan behandelten Patienten ist nach der Bewertungsskala "Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life" hinsichtlich der Ausgangssituation im Vergleich zu Placebo besser. Die Ejektionsfraktion am Endpunkt der mit Valsartan behandelten Patienten stieg signifikant und der linksventrikuläre diastolische Innendurchmesser (LVIDD) verminderte sich signifikant im Vergleich zur Ausgangsituation sowie gegenüber Placebo.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Kinder und Jugendliche
Hypertonie
Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in vier randomisierten, doppelblinden klinischen Studien an 561 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren und 165 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren untersucht. Nierenerkrankungen und Erkrankungen der ableitenden Harnwege sowie Adipositas waren die häufigsten Grunderkrankungen, die möglicherweise zur Hypertonie der Kinder, die in diese Studien eingeschlossen wurden, beigetragen haben.

Klinische Erfahrung bei Kindern im Alter von 6 Jahren oder älter
In einer klinischen Studie, in die 261 hypertensive pädiatrische Patienten von 6 bis 16 Jahren eingeschlossen wurden, erhielten Patienten mit <35 kg Körpergewicht täglich Valsartan-Tabletten mit 10, 40 oder 80 mg (niedrige, mittlere und hohe Dosen) und Patienten mit ≥35 kg Körpergewicht täglich Valsartan-Tabletten mit 20, 80 und 160 mg (niedrige, mittlere und hohe Dosen). Nach 2 Wochen senkte Valsartan sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck dosisabhängig. Insgesamt reduzierten die drei Dosislevel (niedrig, mittel und hoch) den systolischen Blutdruck signifikant um 8, 10 bzw. 12 mm Hg gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten wurden erneut randomisiert, um entweder weiterhin die gleiche Dosis Valsartan zu erhalten oder auf Placebo zu wechseln. Bei den Patienten, die weiterhin die mittleren und hohen Dosen Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck im „trough“ -4 und -7 mm Hg niedriger als bei den Patienten unter Placebo.
Bei den Patienten, die die niedrige Dosis Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck im „trough“ vergleichbar mit dem der Patienten unter Placebo. Insgesamt war die antihypertensive Wirkung von Valsartan über alle demographischen Subgruppen konsistent.
In einer zweiten klinischen Studie, in die 300 hypertensive pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren eingeschlossen wurden, wurden die geeigneten Patienten auf Valsartan- oder Enalapril-Tabletten über 12 Wochen randomisiert. Kinder mit einem Körpergewicht zwischen ≥18 kg und <35 kg erhielten 80 mg Valsartan oder 10 mg Enalapril, Kinder zwischen ≥35 kg und <80 kg Körpergewicht erhielten 160 mg Valsartan oder 20 mg Enalapril und Kinder ≥80 kg erhielten 320 mg Valsartan oder 40 mg Enalapril. Die Senkungen des systolischen Blutdrucks bei den Patienten unter Valsartan (15 mm Hg) und Enalapril (14 mm Hg) waren vergleichbar (Nicht-Unterlegenheits-p-Wert: <0,0001). Konsistente Ergebnisse wurden für den diastolischen Blutdruck mit Senkungen von 9,1 mm Hg und 8,5 mm Hg unter Valsartan bzw. Enalapril beobachtet.
In einer dritten offenen klinischen Studie, in die 150 pädiatrische hypertensive Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren eingeschlossen wurden, bekamen die geeigneten Patienten (systolischer Blutdruck ≥95. Perzentil des Alters, Geschlechts und der Größe) über 18 Monate Valsartan, um die Sicherheit und Verträglichkeit zu beurteilen. Von den 150 Patienten, die in dieser Studie eingeschlossen waren, bekamen 41 Patienten begleitende antihypertensive Arzneimittel. Die Dosierungen für die Anfangs- und Erhaltungsdosis wurden basierend auf die Gewichtskategorien der Patienten festgelegt. Patienten, die >18 bis <35 kg, ≥35 bis <80 kg und ≥80 bis <160 kg wiegen erhielten 40 mg, 80 mg bzw. 160 mg und nach einer Woche wurde auf 80 mg, 160 mg bzw. 320 mg erhöht. Die eine Hälfte der eingeschlossenen Patienten (50,0 %, n=75) hatte eine chronische Nierenerkrankung, wobei 29,3 % (44) der Patienten eine chronische Nierenerkrankung Stadium 2 (GFR 60 – 89 ml/min/1,73m²⁾ oder Stadium 3 (GFR 30 – 59 ml/min/1,73m²) hatten. Die mittlere Abnahme des systolischen Blutdrucks war bei allen Patienten 14,9 mmHg (Ausgangswert 133,5 mmHg), 18,4 mmHg bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (Ausgangswert 131,9 mmHg) und 11,5 mmHg bei Patienten ohne chronischer Nierenerkrankung (Ausgangswert 135,1 mmHg). Der Anteil der Patienten, die eine gesamte Blutdruckkontrolle erreicht haben (systolischer und diastolischer Blutdruck <95. Perzentil) war etwas höher in der Patientengruppe mit chronischer Nierenerkrankung (79,5 %) verglichen mit der Gruppe ohne chronische Nierenerkrankung (72,2 %).

Klinische Erfahrung bei Kindern unter 6 Jahren
Drei klinische Studien mit 291 Patienten wurden an Kindern im Alter von 1 bis 5 Jahren durchgeführt. Kinder unter 1 Jahr wurden nicht in diese Studien eingeschlossen.
In der ersten Studie mit 90 Patienten konnte keine Dosis-Wirkungsbeziehung gezeigt werden. In der zweiten Studie mit 75 Patienten waren jedoch höhere Dosen Valsartan mit einer größeren Blutdrucksenkung verbunden.
Die dritte Studie war eine 6-wöchige, randomisierte, doppelblinde Studie zur Evaluierung der Dosis-Wirkungsbeziehung von Valsartan bei 126 Kindern im Alter von 1 bis 5 Jahren mit Bluthochdruck, mit oder ohne CKD, randomisiert auf entweder 0,25 mg/kg oder 4 mg/kg Körpergewicht. Am Endpunkt betrug die Reduktion des mittleren systolischen Blutdrucks (MSBP)/mittleren diastolischen Blutdrucks (MDBP) mit Valsartan 4,0 mg/kg im Vergleich zu Valsartan 0,25 mg/kg 8,5/6,8 mmHg bzw. 4,1/0,3 mmHg; (p=0,0157/p < 0,0001). Ebenso zeigte die CKD-Untergruppe auch eine Reduktion von MSBP/MDBP mit Valsartan 4,0 mg/kg gegenüber 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg vs. 1,2/ +1,3 mmHg).
Die Europäische Arzneimittelagentur hat darauf verzichtet, dass Studienergebnisse mit Valsartan in allen Untergruppen von pädiatrischen Patienten bei Herzinsuffizienz und Herzinsuffizienz nach einem Myokardinfarkt vorgelegt werden müssen. Für Informationen zur Anwendung bei Kindern siehe Abschnitt 4.2.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:
Valsartan wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, maximale Plasmakonzentrationen von Valsartan werden bei den Tabletten in 2-4 Stunden und bei der Lösung in 1-2 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23 % bei den Tabletten bzw. 39 % bei der Lösung. Die systemische Verfügbarkeit und die Spitzenplasmakonzentration von Valsartan ist bei der Lösung ungefähr 1,7-fach bzw. 2,2-fach höher als im Vergleich zu den Tabletten.
Bei Einnahme von Valsartan während einer Mahlzeit vermindert sich der Bereich unter der Valsartan-Plasmakonzentrationskurve (AUC) um 40 % und die maximale Plasmakonzentration (C_max) ungefähr um 50 %, allerdings sind die Plasmakonzentrationskurven ab 8 Stunden nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC hat keinen signifikanten Einfluss auf die therapeutische Wirksamkeit; daher kann die Einnahme von Valsartan unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Verteilung:
Das Verteilungsvolumen im Steady-State von Valsartan nach intravenöser Gabe beträgt etwa 17 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Valsartan im Gewebe nicht ausgiebig verteilt. Valsartan wird stark an Serumproteine (94 bis 97 %), vor allem an Albumin, gebunden.

Biotransformation:
Valsartan wird zum Großteil nicht biotransformiert, da nur ungefähr 20 % der Dosis als Metabolite gefunden werden. Ein Hydroxy-Metabolit wurde im Plasma bei niedrigen Konzentrationen (weniger als 10 % der Valsartan AUC) identifiziert. Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.

Elimination:
Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t_½α < 1 Std. und t_½β ca. 9 Std.). Valsartan wird primär über die Galle im Fäces ausgeschieden (ungefähr 83 % der Dosis) und über die Niere im Harn (ungefähr 13 % der Dosis) hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff. Nach intravenöser Gabe, ist die Plasma-Clearance von Valsartan ungefähr 2 l/h und die renale Clearance 0,62 l/h (ungefähr 30 % der totalen Clearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 Stunden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz:
Die durchschnittliche Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration und die Halbwertzeit von Valsartan sind bei Patienten mit Herzversagen und gesunden Freiwilligen vergleichbar. AUC und C_max -Werte von Valsartan steigen linear und verhalten sich innerhalb des klinischen Dosierungsbereiches (40 mg - 160 mg Valsartan zweimal täglich) fast linear zur Dosissteigerung.
Der durchschnittliche Akkumulationsfaktor beträgt ca. 1,7. Die offensichtliche Clearance von Valsartan nach oraler Gabe beträgt ungefähr 4,5 l pro Stunde. Das Alter hat bei Patienten mit Herzinsuffizienz keine Wirkung auf die offensichtliche Clearance.

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten:
Bei einigen älteren Patienten war die blutdrucksenkende Wirkung von Valsartan größer als bei jungen Patienten. Jedoch hat sich dieser Unterschied als klinisch nicht relevant erwiesen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:
Wie bei einer Substanz zu erwarten ist, bei der nur 30 % der Gesamtelimination aus dem Plasma über die Niere erfolgt, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Eine Dosisanpassung ist daher bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance >10 ml/min.) nicht erforderlich. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) und Patienten unter Dialysebehandlung sind keine Daten verfügbar. Jedoch sollte Valsartan mit Vorsicht bei diesen Patienten verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Valsartan hat eine starke Plasmaproteinbindung, und es ist nicht zu erwarten, dass eine Elimination durch Dialyse möglich ist.

Leberfunktionsstörungen:
Etwa 70 % der aufgenommenen Dosis wird über die Galle ausgeschieden, im Wesentlichen in unveränderter Form. Valsartan wird keiner nennenswerten Biotransformation unterzogen. Eine Verdoppelung der Exposition (AUC) wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionseinschränkung im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Es wurde jedoch keine Korrelation zwischen den Valsartankonzentrationen im Blut und dem Ausmaß von Leberfunktionsstörungen beobachtet. Valsartan wurde bei Patienten mit schwerer hepatischer Dysfunktion nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Pädiatrische Patienten
In einer Studie an 26 hypertensiven pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 bis 16 Jahren), in der eine Einzeldosis einer Valsartan-Suspension gegeben wurde (Mittelwert: 0,9 bis 2 mg/kg bei einer Maximaldosis von 80 mg), war die Clearance (l/h/kg) von Valsartan über den gesamten Altersbereich von 1 bis 16 Jahren vergleichbar und ähnlich der von Erwachsenen, die die gleiche Formulierung erhalten haben (siehe Information zur Resorption im Abschnitt 5.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min und pädiatrischen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für pädiatrische Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen präklinische Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Ratten führten für das Muttertier toxische Dosen (600 mg/kg/Tag) während der letzten Tage der Tragzeit und der Saugperiode zu einem geringeren Überleben, einer geringeren Gewichtszunahme und einer verzögerten Entwicklung (Ohrmuschelentwicklung und Hörkanalöffnung) bei den Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6). Diese bei Ratten verabreichten Dosen (600 mg/kg/Tag) sind in etwa 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m²-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus). In nicht-klinischen Sicherheitsstudien verursachten hohe Dosen von Valsartan (200 bis 600 mg/kg KG) bei Ratten eine Reduzierung des roten Blutbildes (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen in der renalen Hämodynamik (leichte Erhöhung von Plasma-Harnstoff, tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren). Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg /kg/d) sind ungefähr das 6 und 18fache der bei Menschen empfohlenen maximalen Dosis auf Basis mg/m² (Kalkulationen errechnen eine orale Dosis von 320 mg/d und einen 60 kg Patienten). Bei Zwergäffchen wurden bei ähnlichen Dosen gleichartige, aber ausgeprägtere Veränderungen insbesondere in der Niere beobachtet. Es entwickelten sich Nephropathien mit Anstieg von Harnstoff und Kreatinin. Eine Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen wurde bei beiden Spezies beobachtet. Alle Veränderungen, insbesondere die bei Zwergäffchen, sind auf die pharmakologische Wirkung einer verlängerten Hypotonie zurückzuführen. Für die Anwendung von therapeutischen Dosen Valsartan beim Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keine Bedeutung zu haben.

Pädiatrische Population
Die tägliche orale Gabe von Valsartan an neonatale/juvenile Ratten (postnatal von Tag 7 bis Tag 70) in niedrigen Dosen von 1 mg/kg/Tag (etwa 10-35 % der bei Kindern maximal empfohlenen Dosis von 4 mg/kg/Tag auf Basis der systemischen Exposition) führte zu persistentem, irreversiblem Nierenschaden. Diese Auswirkungen stellen eine erwartete überschießende pharmakologische Wirkung von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Blockern vom Typ 1 dar; diese Effekte werden beobachtet, wenn Ratten während der ersten 13 Lebenstage behandelt werden.
Dieser Zeitraum entspricht 36 Schwangerschaftswochen beim Menschen und kann sich gelegentlich auf bis zu 44 Wochen nach Empfängnis beim Menschen verlängern. Die Ratten in der juvenilen Valsartan-Studie wurden bis zum Tag 70 behandelt und Auswirkungen auf die renale Reifung (4-6 Wochen postnatal) können nicht ausgeschlossen werden. Beim Menschen ist die funktionale renale Reifung ein laufender Prozess während des ersten Lebensjahres. Folglich kann eine klinische Relevanz für Kinder <1 Jahr nicht ausgeschlossen werden, während die präklinischen Daten nicht auf Sicherheitsprobleme für Kinder, die älter als 1 Jahr sind, hindeuten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose
Povidon K 25
Croscarmellose-Natrium
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug
Hypromellose
Titandioxid (E 171)
Macrogol 4000
Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PVDC Aluminium-Blister 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 120, 180 Filmtabletten in einer Faltschachtel.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Tel.: (04721) 606-0
Fax: (04721) 606-333
email: info@tad.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

79062.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:
10.09.2010
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
13.09.2017

10. STAND DER INFORMATION

März 2021

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

5. PHARMAKOLOGISCHE

EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, rein.

ATC-Code: C09CA03.

Valsartan ist ein oral wirksamer, potenter und spezifischer Angiotensin II (Ang II)-Rezeptor-Antagonist. Es wirkt selektiv auf den AT₁-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II infolge der AT₁-Rezeptor-Blockade durch Valsartan können die freien AT₂-Rezeptoren stimulieren, was zu einer antagonistischen Funktion führt, wenn man die Wirkungen berücksichtigt, die von AT₁-Rezeptoren auf die Blutgefäße ausgeübt werden. Valsartan übt keinerlei partiell agonistische Wirkung auf den AT₁-Rezeptor aus und verfügt über eine sehr viel größere Affinität (ungefähr um das 20.000-fache) zum AT₁-Rezeptor, als zum AT₂-Rezeptor. Valsartan bindet und blockiert nicht andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.
Valsartan hemmt nicht das ACE (das auch als Kinase II bekannte Enzym), das Ang I zu Ang II konvertiert und Bradykinin abbaut. Da keine Wirkung auf das ACE und keine Potenzierung von Bradykinin oder der Substanz P vorliegt, ist es unwahrscheinlich, dass Angiotensin-II-Antagonisten Hustenreiz verursachen. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Inzidenz für trockenen Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (P < 0,05) als bei den mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten (2,6 % versus 7,9 %). In einer klinischen Studie mit Patienten, die während einer zurückliegenden ACE-Hemmer-Therapie unter trockenem Husten litten, kam es unter Valsartan bei 19,5 %, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19,0 % und unter einem ACE-Hemmer bei 68,5 % der Patienten zu Husten (P < 0,05).

Hypertonie
Die Gabe von Valsartan an Patienten mit Hypertonie führt zu einer Senkung des Bluthochdrucks, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen.
Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach Gabe einer oralen Einzeldosis ein und die maximale Blutdrucksenkung wird nach 4-6 Stunden erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung hält nach Einnahme über 24 Stunden an. Nach wiederholter Einnahme ist ein wesentlicher blutdrucksenkender Effekt innerhalb von 2 Wochen zu beobachten, die maximale Blutdrucksenkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Die gleichzeitige Gabe von Hydrochlorothiazid bewirkt eine signifikant stärkere Blutdrucksenkung. Das plötzliche Absetzen von Valsartan führt zu keinem schnellen Blutdruckanstieg oder anderen unerwünschten klinischen Ereignissen. Bei hypertensiven Patienten mit Typ II Diabetes und Mikroalbuminurie zeigte Valsartan eine Reduktion der Exkretion von Albumin im Harn. Die MARVAL Studie („Micro Albuminuria Reduction with Valsartan“) bewertet die Reduktion der Albumin-Exkretion im Harn (Urinary albumin excretion UAE) mit Valsartan (80-160 mg/die) gegenüber Amlodipin (5-10 mg /die), bei 332 Typ 2 Diabetikern (Durchschnittsalter: 58 Jahre; 265 Männer) mit Mikroalbuminurie (Valsartan: 58μg/min; Amlodipin: 55,4 μg/min), mit normalem oder hohem Blutdruck und mit gut erhaltener Nierenfunktion (Serum-Kreatinin < 120 μmol / l). Nach 24 Wochen war die Albumin-Exkretion im Harn reduziert (p<0,001) bei 42 % (-24,2 μg/min; 95 % CI: -40,4 bis -19,1) mit Valsartan und ca 3 % (-1,7 μg/min: 95 % CI: -5,6 bis 14,9) mit Amlodipin, trotz ähnlicher Werte der Blutdrucksenkung in beiden Gruppen. Weiters prüfte die DROP (Diovan Reduction of Proteinuria)- Studie die Wirksamkeit von Valsartan bezüglich der Reduktion der Albumin – Exkretion im Harn bei 391 hypertonen Patienten (Blutdruck = 150/88 mm Hg) mit Typ II Diabetes, Albuminurie (durchschnittlich= 102 μg/min; 20-700 μg/min) und gut erhaltener Nierenfunktion (durchschnittliches Serum-Kreatinin 80 μmol/l). Die Patienten wurden in eine der insgesamt drei Dosierungsgruppen randomisiert (160, 320 und 640 mg/die) und 30 Wochen behandelt. Der Zweck der Studie war die optimale Dosis von Valsartan zur Reduzierung der Albumin-Exkretion im Harn bei hypertonen Patienten mit Typ II Diabetes zu bestimmen. Nach 30 Wochen war die prozentuelle Veränderung der Albumin-Exkretion im Harn signifikant gesenkt, um 36 % von der Basislinie mit Valsartan 160 mg (95 % CI: 22 bis 47 %), und um 44 % mit Valsartan 320 mg (95 % CI: 31 bis 54 %). Es wurde daraus geschlossen, dass 160 – 320 mg Valsartan eine klinisch relevante Senkung der Albumin-Exkretion im Harn bei hypertonen Patienten mit Typ II Diabetes erbringen.

Nach einem vor kurzem aufgetretenen Myokardinfarkt
Die Studie “Valsartan bei akutem Myokardinfarkt” (VALIANT) war eine randomisierte, kontrollierte, multinationale Doppelblind-Studie mit 14.703 Patienten mit akutem Myokardinfarkt und nachgewiesener kongestiver Herzinsuffizienz und/oder linksventrikulärer systolischer Dysfunktion (manifestiert als Ejektionsfraktion von ≤ 40 % durch Radionuklid-Ventrikulographie bzw. ≤ 35 % durch Echokardiographie bzw. ventrikuläre Kontrastangiographie). Die Patienten wurden innerhalb von 12 Stunden bis 10 Tagen nach Auftreten der Symptome eines Myokardinfarktes über eine mittlere Behandlungsdauer von zwei Jahren in eine der folgenden drei Behandlungsgruppen randomisiert: Valsartan, Captopril bzw. die Kombination aus Valsartan plus Captopril. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 2 Jahre. Der primäre Endpunkt war die Gesamtmortalität.
Valsartan war hinsichtlich der Senkung der Gesamtmortalität nach akutem Myokardinfarkt genauso wirksam wie Captopril. Die Gesamtmortalität war in allen drei Behandlungsgruppen vergleichbar: Valsartan-Gruppe (19,9 %), Captopril-Gruppe (19,5 %) und Valsartan + Captopril (19,3 %). Die Kombination von Valsartan mit Captopril brachte keinen weiteren Nutzen gegenüber Captopril allein. Bei der Gesamtmortalität wurden, unabhängig von Alter, Geschlecht, Rasse, Basistherapie und Grunderkrankung keine Unterschiede zwischen Valsartan und Captopril festgestellt. Valsartan verlängerte auch die Zeit bis zum Auftreten bzw. verringerte die kardiovaskuläre Mortalität, die Hospitalisierung wegen eines Herzversagens, das Auftreten eines erneuten Myokardinfarkts, eines Herzstillstandes und eines nicht-tödlichen Schlaganfalls (sekundärer Endpunkt).
Das Sicherheitsprofil von Valsartan war übereinstimmend mit dem klinischen Verlauf der Patienten, die nach Myokardinfarkt behandelt wurden. Betreffend der Nierenfunktion wurde ein Verdoppeln des Serum-Kreatinins beobachtet bei 4,2 % der mit Valsartan behandelten Patienten, bei 4,8 % der mit Valsartan und Captopril behandelten Patienten und 3,4 % der mit Captopril behandelten Patienten. Abbrüche notwendig durch verschiedene Arten renaler Dysfunktionen traten bei 1,1 % der mit Valsartan behandelten Patienten, 1,3 % der mit Valsartan und Captopril behandelten Patienten und 0,8 % der mit Captopril behandelten Patienten auf. Eine Beurteilung der Nierenfunktion sollte in die Untersuchung der Patienten nach Myokardinfarkt mit eingeschlossen werden.
Es bestand kein Unterschied hinsichtlich der Gesamtmortalität bzw. kardiovaskulären Mortalität oder Morbidität, wenn Betablocker zusammen mit der Kombination aus Valsartan + Captopril, Valsartan allein oder Captopril allein verabreicht wurden. Darüber hinaus blieb der therapeutische Nutzen bei der Kombination von Valsartan + Captopril, Valsartan-Monotherapie und Captopril-Monotherapie bei mit Betablockern behandelten Patienten erhalten.

Herzinsuffizienz
Die Val-HeFT-Studie war eine randomisierte, kontrollierte, multinationale klinische Studie, in der die Wirkung von Valsartan auf die Morbidität und Mortalität bei 5010 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II (62 %), III (36 %) und IV (2 %), die unter einer üblichen Behandlung standen, bei einer linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) von < 40 % und einem internen linksventrikulären diastolischen Durchmesser (LVIDD) von > 2,9 cm / m², im Vergleich zu Placebo untersucht wurde.
In beiden Fällen bestand die Basistherapie aus ACE-Hemmern (93 %), Diuretika (86 %), Digoxin (67 %) und Beta-Adrenorezeptorenblockern (36 %). Die Patienten wurden im Durchschnitt über eine Zeitdauer von 2 Jahren beobachtet. Die mittlere Tagesdosis von Valsartan lag in der Val-HeFT-Studie bei insgesamt 254 mg.
Es gab zwei primäre Endpunkte: Gesamtmortalität (Zeit bis zum Tod) und herzinsuffizienzbedingte Morbidität (Zeit bis zum Auftreten des ersten Krankheitsereignisses), wobei letztere als Mortalität, plötzlicher Tod mit Reanimation, Hospitalisierung infolge von Herzversagen oder Notwendigkeit intravenös verabreichter inotroper bzw. vasodilatierender Arzneimittel während mindestens 4 Stunden (ohne stationäre Aufnahme) definiert wurde.
Die Gesamtmortalität war in der Valsartan-Gruppe (19,7 %) und in der Placebogruppe (19,4 %) vergleichbar (p = NS). Der primäre Nutzen bestand in einer Senkung des Risikos um 27,5 % (95 % CI: 17 bis 37 %) der Ersthospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz (13,9 % vs. 18,5 %). Bei Patienten, die mit einer Dreifachkombination aus ACE-Hemmer, Beta-Blocker und Valsartan behandelt wurden, wurden Ergebnisse beobachtet, die Placebo zu begünstigen schienen (Mortalität und Morbidität 21,9 % bei Placebogruppe vs. 25,4 % bei der Valsartan-Gruppe).
Der Nutzen war bei den Patienten (n=366) am größten, die keinen ACE-Hemmer erhielten. In dieser Sub-Gruppe war die Gesamtmortalität unter Valsartan verglichen mit Placebo signifikant um 33 % (95 % CI:
-6 % bis 58 %) gesenkt (Valsartan 17,3 % vs. Placebo 27,1 %) und das zusammengesetzte Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko wurde signifikant um 44 % reduziert (Valsartan 24,9 % vs. Placebo 42,5 %).
Bei Patienten, die einen ACE-Hemmer ohne Beta-Blocker erhielten, war die Gesamtmortalität ähnlich (p = NS) in der Valsartan-Gruppe 21,8 % und der Placebo-Gruppe 22,5 %. Kombinierte Mortalität und Morbidität waren signifikant um 18,3 % (95 % CI: 8 % bis 28 %) unter Valsartan im Vergleich zu Placebo (31,0 % vs. 36,3 %) reduziert.
In der Val-HeFT-Studie wies die mit Valsartan behandelte Patientenpopulation gegenüber Placebo signifikante Verbesserungen auf, sowohl hinsichtlich der NYHA-Klasse, als auch der objektiven und subjektiven Symptome der Herzinsuffizienz, einschließlich von Atemlosigkeit, Müdigkeit, Ödemen und Atemgeräuschen. Die Lebensqualität der mit Valsartan behandelten Patienten ist nach der Bewertungsskala "Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life" hinsichtlich der Ausgangssituation im Vergleich zu Placebo besser. Die Ejektionsfraktion am Endpunkt der mit Valsartan behandelten Patienten stieg signifikant und der linksventrikuläre diastolische Innendurchmesser (LVIDD) verminderte sich signifikant im Vergleich zur Ausgangsituation sowie gegenüber Placebo.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Kinder und Jugendliche
Hypertonie
Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in vier randomisierten, doppelblinden klinischen Studien an 561 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren und 165 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren untersucht. Nierenerkrankungen und Erkrankungen der ableitenden Harnwege sowie Adipositas waren die häufigsten Grunderkrankungen, die möglicherweise zur Hypertonie der Kinder, die in diese Studien eingeschlossen wurden, beigetragen haben.

Klinische Erfahrung bei Kindern im Alter von 6 Jahren oder älter
In einer klinischen Studie, in die 261 hypertensive pädiatrische Patienten von 6 bis 16 Jahren eingeschlossen wurden, erhielten Patienten mit <35 kg Körpergewicht täglich Valsartan-Tabletten mit 10, 40 oder 80 mg (niedrige, mittlere und hohe Dosen) und Patienten mit ≥35 kg Körpergewicht täglich Valsartan-Tabletten mit 20, 80 und 160 mg (niedrige, mittlere und hohe Dosen). Nach 2 Wochen senkte Valsartan sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck dosisabhängig. Insgesamt reduzierten die drei Dosislevel (niedrig, mittel und hoch) den systolischen Blutdruck signifikant um 8, 10 bzw. 12 mm Hg gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten wurden erneut randomisiert, um entweder weiterhin die gleiche Dosis Valsartan zu erhalten oder auf Placebo zu wechseln. Bei den Patienten, die weiterhin die mittleren und hohen Dosen Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck im „trough“ -4 und -7 mm Hg niedriger als bei den Patienten unter Placebo.
Bei den Patienten, die die niedrige Dosis Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck im „trough“ vergleichbar mit dem der Patienten unter Placebo. Insgesamt war die antihypertensive Wirkung von Valsartan über alle demographischen Subgruppen konsistent.
In einer zweiten klinischen Studie, in die 300 hypertensive pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren eingeschlossen wurden, wurden die geeigneten Patienten auf Valsartan- oder Enalapril-Tabletten über 12 Wochen randomisiert. Kinder mit einem Körpergewicht zwischen ≥18 kg und <35 kg erhielten 80 mg Valsartan oder 10 mg Enalapril, Kinder zwischen ≥35 kg und <80 kg Körpergewicht erhielten 160 mg Valsartan oder 20 mg Enalapril und Kinder ≥80 kg erhielten 320 mg Valsartan oder 40 mg Enalapril. Die Senkungen des systolischen Blutdrucks bei den Patienten unter Valsartan (15 mm Hg) und Enalapril (14 mm Hg) waren vergleichbar (Nicht-Unterlegenheits-p-Wert: <0,0001). Konsistente Ergebnisse wurden für den diastolischen Blutdruck mit Senkungen von 9,1 mm Hg und 8,5 mm Hg unter Valsartan bzw. Enalapril beobachtet.
In einer dritten offenen klinischen Studie, in die 150 pädiatrische hypertensive Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren eingeschlossen wurden, bekamen die geeigneten Patienten (systolischer Blutdruck ≥95. Perzentil des Alters, Geschlechts und der Größe) über 18 Monate Valsartan, um die Sicherheit und Verträglichkeit zu beurteilen. Von den 150 Patienten, die in dieser Studie eingeschlossen waren, bekamen 41 Patienten begleitende antihypertensive Arzneimittel. Die Dosierungen für die Anfangs- und Erhaltungsdosis wurden basierend auf die Gewichtskategorien der Patienten festgelegt. Patienten, die >18 bis <35 kg, ≥35 bis <80 kg und ≥80 bis <160 kg wiegen erhielten 40 mg, 80 mg bzw. 160 mg und nach einer Woche wurde auf 80 mg, 160 mg bzw. 320 mg erhöht. Die eine Hälfte der eingeschlossenen Patienten (50,0 %, n=75) hatte eine chronische Nierenerkrankung, wobei 29,3 % (44) der Patienten eine chronische Nierenerkrankung Stadium 2 (GFR 60 – 89 ml/min/1,73m²⁾ oder Stadium 3 (GFR 30 – 59 ml/min/1,73m²) hatten. Die mittlere Abnahme des systolischen Blutdrucks war bei allen Patienten 14,9 mmHg (Ausgangswert 133,5 mmHg), 18,4 mmHg bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (Ausgangswert 131,9 mmHg) und 11,5 mmHg bei Patienten ohne chronischer Nierenerkrankung (Ausgangswert 135,1 mmHg). Der Anteil der Patienten, die eine gesamte Blutdruckkontrolle erreicht haben (systolischer und diastolischer Blutdruck <95. Perzentil) war etwas höher in der Patientengruppe mit chronischer Nierenerkrankung (79,5 %) verglichen mit der Gruppe ohne chronische Nierenerkrankung (72,2 %).

Klinische Erfahrung bei Kindern unter 6 Jahren
Drei klinische Studien mit 291 Patienten wurden an Kindern im Alter von 1 bis 5 Jahren durchgeführt. Kinder unter 1 Jahr wurden nicht in diese Studien eingeschlossen.
In der ersten Studie mit 90 Patienten konnte keine Dosis-Wirkungsbeziehung gezeigt werden. In der zweiten Studie mit 75 Patienten waren jedoch höhere Dosen Valsartan mit einer größeren Blutdrucksenkung verbunden.
Die dritte Studie war eine 6-wöchige, randomisierte, doppelblinde Studie zur Evaluierung der Dosis-Wirkungsbeziehung von Valsartan bei 126 Kindern im Alter von 1 bis 5 Jahren mit Bluthochdruck, mit oder ohne CKD, randomisiert auf entweder 0,25 mg/kg oder 4 mg/kg Körpergewicht. Am Endpunkt betrug die Reduktion des mittleren systolischen Blutdrucks (MSBP)/mittleren diastolischen Blutdrucks (MDBP) mit Valsartan 4,0 mg/kg im Vergleich zu Valsartan 0,25 mg/kg 8,5/6,8 mmHg bzw. 4,1/0,3 mmHg; (p=0,0157/p < 0,0001). Ebenso zeigte die CKD-Untergruppe auch eine Reduktion von MSBP/MDBP mit Valsartan 4,0 mg/kg gegenüber 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg vs. 1,2/ +1,3 mmHg).
Die Europäische Arzneimittelagentur hat darauf verzichtet, dass Studienergebnisse mit Valsartan in allen Untergruppen von pädiatrischen Patienten bei Herzinsuffizienz und Herzinsuffizienz nach einem Myokardinfarkt vorgelegt werden müssen. Für Informationen zur Anwendung bei Kindern siehe Abschnitt 4.2.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:
Valsartan wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, maximale Plasmakonzentrationen von Valsartan werden bei den Tabletten in 2-4 Stunden und bei der Lösung in 1-2 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23 % bei den Tabletten bzw. 39 % bei der Lösung. Die systemische Verfügbarkeit und die Spitzenplasmakonzentration von Valsartan ist bei der Lösung ungefähr 1,7-fach bzw. 2,2-fach höher als im Vergleich zu den Tabletten.
Bei Einnahme von Valsartan während einer Mahlzeit vermindert sich der Bereich unter der Valsartan-Plasmakonzentrationskurve (AUC) um 40 % und die maximale Plasmakonzentration (C_max) ungefähr um 50 %, allerdings sind die Plasmakonzentrationskurven ab 8 Stunden nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC hat keinen signifikanten Einfluss auf die therapeutische Wirksamkeit; daher kann die Einnahme von Valsartan unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Verteilung:
Das Verteilungsvolumen im Steady-State von Valsartan nach intravenöser Gabe beträgt etwa 17 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Valsartan im Gewebe nicht ausgiebig verteilt. Valsartan wird stark an Serumproteine (94 bis 97 %), vor allem an Albumin, gebunden.

Biotransformation:
Valsartan wird zum Großteil nicht biotransformiert, da nur ungefähr 20 % der Dosis als Metabolite gefunden werden. Ein Hydroxy-Metabolit wurde im Plasma bei niedrigen Konzentrationen (weniger als 10 % der Valsartan AUC) identifiziert. Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.

Elimination:
Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t_½α < 1 Std. und t_½β ca. 9 Std.). Valsartan wird primär über die Galle im Fäces ausgeschieden (ungefähr 83 % der Dosis) und über die Niere im Harn (ungefähr 13 % der Dosis) hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff. Nach intravenöser Gabe, ist die Plasma-Clearance von Valsartan ungefähr 2 l/h und die renale Clearance 0,62 l/h (ungefähr 30 % der totalen Clearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 Stunden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz:
Die durchschnittliche Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration und die Halbwertzeit von Valsartan sind bei Patienten mit Herzversagen und gesunden Freiwilligen vergleichbar. AUC und C_max -Werte von Valsartan steigen linear und verhalten sich innerhalb des klinischen Dosierungsbereiches (40 mg - 160 mg Valsartan zweimal täglich) fast linear zur Dosissteigerung.
Der durchschnittliche Akkumulationsfaktor beträgt ca. 1,7. Die offensichtliche Clearance von Valsartan nach oraler Gabe beträgt ungefähr 4,5 l pro Stunde. Das Alter hat bei Patienten mit Herzinsuffizienz keine Wirkung auf die offensichtliche Clearance.

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten:
Bei einigen älteren Patienten war die blutdrucksenkende Wirkung von Valsartan größer als bei jungen Patienten. Jedoch hat sich dieser Unterschied als klinisch nicht relevant erwiesen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:
Wie bei einer Substanz zu erwarten ist, bei der nur 30 % der Gesamtelimination aus dem Plasma über die Niere erfolgt, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Eine Dosisanpassung ist daher bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance >10 ml/min.) nicht erforderlich. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) und Patienten unter Dialysebehandlung sind keine Daten verfügbar. Jedoch sollte Valsartan mit Vorsicht bei diesen Patienten verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Valsartan hat eine starke Plasmaproteinbindung, und es ist nicht zu erwarten, dass eine Elimination durch Dialyse möglich ist.

Leberfunktionsstörungen:
Etwa 70 % der aufgenommenen Dosis wird über die Galle ausgeschieden, im Wesentlichen in unveränderter Form. Valsartan wird keiner nennenswerten Biotransformation unterzogen. Eine Verdoppelung der Exposition (AUC) wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionseinschränkung im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Es wurde jedoch keine Korrelation zwischen den Valsartankonzentrationen im Blut und dem Ausmaß von Leberfunktionsstörungen beobachtet. Valsartan wurde bei Patienten mit schwerer hepatischer Dysfunktion nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Pädiatrische Patienten
In einer Studie an 26 hypertensiven pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 bis 16 Jahren), in der eine Einzeldosis einer Valsartan-Suspension gegeben wurde (Mittelwert: 0,9 bis 2 mg/kg bei einer Maximaldosis von 80 mg), war die Clearance (l/h/kg) von Valsartan über den gesamten Altersbereich von 1 bis 16 Jahren vergleichbar und ähnlich der von Erwachsenen, die die gleiche Formulierung erhalten haben (siehe Information zur Resorption im Abschnitt 5.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min und pädiatrischen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für pädiatrische Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen präklinische Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Ratten führten für das Muttertier toxische Dosen (600 mg/kg/Tag) während der letzten Tage der Tragzeit und der Saugperiode zu einem geringeren Überleben, einer geringeren Gewichtszunahme und einer verzögerten Entwicklung (Ohrmuschelentwicklung und Hörkanalöffnung) bei den Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6). Diese bei Ratten verabreichten Dosen (600 mg/kg/Tag) sind in etwa 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m²-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus). In nicht-klinischen Sicherheitsstudien verursachten hohe Dosen von Valsartan (200 bis 600 mg/kg KG) bei Ratten eine Reduzierung des roten Blutbildes (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen in der renalen Hämodynamik (leichte Erhöhung von Plasma-Harnstoff, tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren). Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg /kg/d) sind ungefähr das 6 und 18fache der bei Menschen empfohlenen maximalen Dosis auf Basis mg/m² (Kalkulationen errechnen eine orale Dosis von 320 mg/d und einen 60 kg Patienten). Bei Zwergäffchen wurden bei ähnlichen Dosen gleichartige, aber ausgeprägtere Veränderungen insbesondere in der Niere beobachtet. Es entwickelten sich Nephropathien mit Anstieg von Harnstoff und Kreatinin. Eine Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen wurde bei beiden Spezies beobachtet. Alle Veränderungen, insbesondere die bei Zwergäffchen, sind auf die pharmakologische Wirkung einer verlängerten Hypotonie zurückzuführen. Für die Anwendung von therapeutischen Dosen Valsartan beim Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keine Bedeutung zu haben.

Pädiatrische Population
Die tägliche orale Gabe von Valsartan an neonatale/juvenile Ratten (postnatal von Tag 7 bis Tag 70) in niedrigen Dosen von 1 mg/kg/Tag (etwa 10-35 % der bei Kindern maximal empfohlenen Dosis von 4 mg/kg/Tag auf Basis der systemischen Exposition) führte zu persistentem, irreversiblem Nierenschaden. Diese Auswirkungen stellen eine erwartete überschießende pharmakologische Wirkung von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Blockern vom Typ 1 dar; diese Effekte werden beobachtet, wenn Ratten während der ersten 13 Lebenstage behandelt werden.
Dieser Zeitraum entspricht 36 Schwangerschaftswochen beim Menschen und kann sich gelegentlich auf bis zu 44 Wochen nach Empfängnis beim Menschen verlängern. Die Ratten in der juvenilen Valsartan-Studie wurden bis zum Tag 70 behandelt und Auswirkungen auf die renale Reifung (4-6 Wochen postnatal) können nicht ausgeschlossen werden. Beim Menschen ist die funktionale renale Reifung ein laufender Prozess während des ersten Lebensjahres. Folglich kann eine klinische Relevanz für Kinder <1 Jahr nicht ausgeschlossen werden, während die präklinischen Daten nicht auf Sicherheitsprobleme für Kinder, die älter als 1 Jahr sind, hindeuten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose
Povidon K 25
Croscarmellose-Natrium
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug
Hypromellose
Titandioxid (E 171)
Macrogol 4000
Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PVDC Aluminium-Blister 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 120, 180 Filmtabletten in einer Faltschachtel.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Tel.: (04721) 606-0
Fax: (04721) 606-333
email: info@tad.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

79062.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:
10.09.2010
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
13.09.2017

10. STAND DER INFORMATION

März 2021

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig