5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Gynäkologika, intravaginale Kontrazeptiva, Vaginalring mit Gestagenen und Estrogenen, ATC-Code: G02BB01

Wirkmechanismus
VeRi-Aristo enthält Etonogestrel und Ethinylestradiol. Etonogestrel ist ein strukturell vom 19-Nortestosteron abgeleitetes Gestagen und weist eine hohe Bindungsaffinität zu den Gestagenrezeptoren der Zielorgane auf. Ethinylestradiol ist ein Estrogen mit großer Anwendungsbreite in Kontrazeptiva. Die empfängnisverhütende Wirkung von Etonogestrel/Ethinylestradiol-haltigen vaginalen Wirkstofffreisetzungssystemen beruht auf verschiedenen Mechanismen, als deren wichtigste die Ovulationshemmung anzusehen ist.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Studien wurden weltweit (in den USA, der EU und in Brasilien) mit Frauen im Alter zwischen 18 und 40 Jahren durchgeführt. Die kontrazeptive Wirksamkeit scheint der für kombinierte orale Kontrazeptiva bekannten Wirksamkeit mindestens vergleichbar zu sein. Die nachfolgende Tabelle auf Seite 9 zeigt die in klinischen Studien mit Etonogestrel/Ethinylestradiol-haltigen vaginalen Wirkstofffreisetzungssystemen erhobenen Pearl Indices (Anzahl an Schwangerschaften pro 100 Frauen-Anwendungsjahre) auf.

Analytische Methode	Pearl Index	95 %-KI	Anzahl der Zyklen
ITT (Anwen- dungs- + Methoden- fehler)	0,96	0,64 – 1,39	37.977
PP (Methoden- fehler)	0,64	0,35 – 1,07	28.723

Mit der Anwendung von höher dosierten KOK (0,05 mg Ethinylestradiol) sinkt das Risiko von Endometrium- und Ovarialkarzinomen. Ob das auch auf niedriger dosierte Kontrazeptiva wie Etonogestrel/Ethinylestradiol-haltige vaginale Wirkstofffreisetzungssysteme zutrifft, muss noch festgestellt werden.

Blutungsmuster
Eine große Vergleichsstudie mit einem oralen Kontrazeptivum (150 μg Levonorgestrel/30 μg Ethinylestradiol) [n = 512 (Etonogestrel/Ethinylestradiol-haltigen vaginalen Wirkstofffreisetzungssystemen) vs. n = 518 (KOK)] zur Erfassung der Charakteristika von Vaginalblutungen über 13 Zyklen zeigte eine geringe Inzidenz von Durchbruch- oder Schmierblutungen bei der Anwendung von Etonogestrel/Ethinylestradiolhaltigen vaginalen Wirkstofffreisetzungssystemen (2,0 – 6,4 %). Darüber hinaus traten Vaginalblutungen bei den meisten Frauen nur während des ringfreien Intervalls auf (58,8 – 72,8 %).

Auswirkungen auf die Knochenmineraldichte
Die Auswirkungen von Etonogestrel/Ethinylestradiol-haltigen vaginalen Wirkstofffreisetzungssystemen (n = 76) auf die Knochenmineraldichte (BMD) wurden mit einem nicht-hormonhaltigen Intrauterinpessar IUP (n = 31) bei Frauen über einen Zeitraum von zwei Jahren verglichen. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Knochenmasse beobachtet.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etonogestrel/Ethinylestradiol-haltigen vaginalen Wirkstofffreisetzungssystemen bei Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Etonogestrel

Resorption
Etonogestrel wird nach Freisetzung aus Etonogestrel/Ethinylestradiol-haltigen vaginalen Wirkstofffreisetzungssystemen rasch von der Vaginalschleimhaut resorbiert. Maximale Etonogestrel-Serum-Konzentrationen von ca. 1.700 pg/ml werden ca. 1 Woche nach Applikation erreicht. Die Serum-Konzentrationen schwanken leicht und gehen langsam nach einwöchiger Anwendung auf ca. 1.600 pg/ml, nach zweiwöchiger Anwendung auf ca. 1.500 pg/ml und nach dreiwöchiger Anwendung auf ca. 1.400 pg/ml zurück. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 100 % und ist damit höher als nach oraler Verabreichung. Zervikale und intrauterine Etonogestrel-Spiegel wurden bei einer geringen Anzahl von Frauen, die entweder Etonogestrel/Ethinylestradiol-haltige vaginale Wirkstofffreisetzungssysteme angewendet haben oder ein orales Kontrazeptivum mit 0,150 mg Desogestrel und 0,020 mg Ethinylestradiol eingenommen haben, gemessen. Die beobachteten Spiegel waren vergleichbar.

Verteilung
Etonogestrel wird sowohl an Serumalbumin als auch an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Etonogestrel beträgt 2,3 l/kg.

Biotransformation
Etonogestrel wird über die bekannten Wege des Steroidabbaus metabolisiert. Die scheinbare Clearance aus dem Serum beträgt ca. 3,5 l/h. Es wurden keine direkten metabolischen Interaktionen bei gleichzeitiger Verabreichung von Ethinylestradiol gefunden.

Elimination
Die Etonogestrel-Serumspiegel nehmen zweiphasig mit einer Halbwertszeit ab. Die terminale Eliminationsphase ist charakterisiert durch eine Halbwertszeit von ca. 29 Stunden. Etonogestrel und seine Metaboliten werden mit dem Harn und der Galle in einem Verhältnis von ca. 1,7 : 1 ausgeschieden. Die Halbwertszeit für die Ausscheidung der Metaboliten beträgt ca. 6 Tage.


Ethinylestradiol

Resorption
Ethinylestradiol wird nach Freisetzung aus Etonogestrel/Ethinylestradiol-haltigen vaginalen Wirkstofffreisetzungssystemen rasch von der Vaginalschleimhaut resorbiert. Maximale Serum-Konzentrationen von ca. 35 pg/ml werden 3 Tage nach Applikation erreicht und nehmen nach einwöchiger Anwendung auf 19 pg/ml, nach zweiwöchiger Anwendung auf 18 pg/ml und nach dreiwöchiger Anwendung auf 18 pg/ml ab. Die monatliche systemische Ethinylestradiol-Exposition (AUC_0–∞) bei Etonogestrel/Ethinylestradiol-haltigen vaginalen Wirkstofffreisetzungssystemen beträgt 10,9 ng*h/ml.
Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 56 %, vergleichbar mit der oralen Verabreichung von Ethinylestradiol. Zervikale und intrauterine Ethinylestradiol-Spiegel wurden bei einer geringen Anzahl von Frauen, die entweder Etonogestrel/Ethinylestradiol-haltige vaginale Wirkstofffreisetzungssysteme angewendet haben oder ein orales Kontrazeptivum mit 0,150 mg Desogestrel und 0,020 mg Ethinylestradiol eingenommen haben, gemessen. Die beobachteten Spiegel waren vergleichbar.

Verteilung
Ethinylestradiol ist sehr stark, aber unspezifisch an Serumalbumin gebunden. Ein scheinbares Verteilungsvolumen von ca. 15 l/kg wurde festgestellt.

Biotransformation
Ethinylestradiol wird primär durch aromatische Hydroxylierung verstoffwechselt und in eine Vielzahl von hydroxylierten und methylierten Metaboliten umgewandelt, die sowohl in freier Form als auch als Sulfate und Glucuronide vorliegen. Die scheinbare Clearance beträgt ca. 35 l/h.

Elimination
Die Ethinylestradiol-Serumspiegel nehmen zweiphasig ab. Die terminale Eliminationsphase ist charakterisiert durch eine große individuelle Variationsbreite in der Halbwertszeit mit einer mittleren Halbwertszeit von ca. 34 Stunden. Ethinylestradiol wird nicht in unveränderter Form ausgeschieden. Die Metaboliten von Ethinylestradiol werden mit dem Harn und der Galle im Verhältnis von 1,3 : 1 ausgeschieden. Die Halbwertszeit für die Ausscheidung der Metaboliten beträgt ca. 1,5 Tage.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Etonogestrel/Ethinylestradiol-haltigen vaginalen Wirkstofffreisetzungssystemen bei gesunden, postmenarchalen, weiblichen Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung
Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkung einer Nierenerkrankung auf die Pharmakokinetik von Etonogestrel/Ethinylestradiol-haltigen vaginalen Wirkstofffreisetzungssystemen zu bewerten.

Auswirkung einer Leberfunktionsstörung
Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkung einer Lebererkrankung auf die Pharmakokinetik von Etonogestrel/Ethinylestradiol-haltigen vaginalen Wirkstofffreisetzungssystemen zu bewerten. Bei Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion können Steroidhormone jedoch unzureichend metabolisiert werden.

Ethnische Gruppen
Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um die Pharmakokinetik bei ethnischen Gruppen zu bewerten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität, kanzerogenem Potenzial und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten zu Ethinylestradiol und Etonogestrel keine Hinweise auf spezielle Risiken für die Anwendung beim Menschen außer den bereits bekannten erkennen.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental Risk Assessment [ERA])
Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt haben gezeigt, dass 17a-Ethinylestradiol und Etonogestrel ein Risiko für Organismen in Oberflächengewässern darstellen können (siehe Abschnitt 6.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Poly(ethylen-co-vinylacetat) (72 : 28), 28 %
Vinylacetat
Polyurethan

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Beutel mit einem VeRi-Aristo. Der Beutel besteht aus einer PET/Aluminium/LDPE-Folie. Dieser Beutel schützt vor Licht und Feuchtigkeit. Der Beutel ist verpackt in einer beschrifteten Faltschachtel zusammen mit der Packungsbeilage und Klebeetiketten für den Terminkalender der Anwenderin, um ihr zu helfen daran zu denken, wann sie den Ring einlegen und entfernen muss

Jede Faltschachtel enthält 1, 3 oder 6 Ringe.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Siehe Abschnitt 4.2.
VeRi-Aristo muss mindestens einen Monat vor Ablauf des auf der Faltschachtel nach „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum eingelegt werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.
Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3). Nach dem Entfernen sollte VeRi-Aristo in den Beutel zurückgelegt und dieser fest verschlossen werden. Der verschlossene Beutel sollte sorgsam mit dem normalen Hausmüll entsorgt werden oder zurück in die Apotheke gebracht werden, um eine den lokalen Anforderungen entsprechende Entsorgung zu gewährleisten.
Nicht verwendetes (verfallenes) Arzneimittel ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen. VeRi-Aristo darf nicht in der Toilette hinuntergespült oder Entsorgungssystemen für flüssige Abfälle zugeführt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Aristo Pharma GmbH
Wallenroder Straße 8 – 10
13435 Berlin
Deutschland
Tel.: +49 30 71094-4200
Fax: +49 30 71094-4250

8. ZULASSUNGSNUMMER

97284.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:
10.07.2017

10. STAND DER INFORMATION

10/2022

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig