2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Tabletten für den Tag (gelb):
Jede Tablette enthält 500 mg Paracetamol und 60 mg Pseudoephedrinhydrochlorid

Tabletten für die Nacht (blau):
Jede Tablette enthält 500 mg Paracetamol und 25 mg Diphenhydraminhydrochlorid

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Tabletten für den Tag (gelb):
Gelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten (ungefähre Abmessungen: 9 × 18 mm)

Tabletten für die Nacht (blau):
Blaue, runde, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten (ungefährer Durchmesser: 12 mm)

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

WICK DayNait Filmtabletten werden angewendet zur kurzzeitigen symptomatischen Behandlung der Verstopfung von Nase und Nasennebenhöhlen, die mit Erkältungs- und Grippesymptomen einhergeht, wie z. B. Schmerzen, Kopfschmerzen und/oder Fieber und nur in Kombination mit Schmerzsymptomen zur Schlafenszeit, die Einschlafprobleme verursachen.
WICK DayNait Filmtabletten werden angewendet bei Erwachsenen und Heranwachsenden ab 15 Jahren.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung
Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren:
Vier Tabletten sollten täglich eingenommen werden.

Für tagsüber: Nicht müdemachende Tablette für den Tag (gelb)
Eine gelbe Tablette ist alle 4 bis 6 Stunden während des Tages einzunehmen (nicht mehr als drei gelbe Tabletten am Tag).

Für nachts: Müdemachende Tablette für die Nacht (blau)
Eine blaue Tablette ist vor dem Schlafengehen einzunehmen.

Es ist jeweils nur eine Tablette zu einem Zeitpunkt einzunehmen und dies nur zu den auf der Packung angegebenen Tageszeiten.
Die blaue Tablette für nachts darf nicht tagsüber eingenommen werden.
Die Behandlung sollte nicht länger als 4 Tage andauern.
Wenn Jugendliche oder Erwachsene dieses Arzneimittel länger als 4 Tage benötigen oder wenn die Symptome sich verschlimmern, sollte ein Arzt konsultiert werden.

Besondere Patientengruppen
Ältere Personen
Sollte nicht von älteren Menschen mit Verwirrtheit eingenommen werden. Sedierende Antihistaminika können bei älteren Menschen zu Verwirrtheit und paradoxen Erregungszuständen führen. Die Erfahrung hat gezeigt, dass eine normale Paracetamoldosierung von für Erwachsene angemessen ist.
Bei gebrechlichen, immobilen, älteren Personen kann jedoch eine Verringerung der Menge oder Häufigkeit der Dosierung von Paracetamol angebracht sein.

Kinder unter 15 Jahren
Nicht empfohlen für Kinder unter 15 Jahren, außer auf ärztlichen Rat.

Leberfunktionsstörung
Patienten mit Leberfunktionsstörung sollten ärztlichen Rat einholen, bevor sie dieses Arzneimittel einnehmen. Wenn Paracetamol an Patienten mit Leberfunktionsstörung oder Morbus Meulengracht verabreicht wird, muss die Dosis möglicherweise reduziert oder das Dosierungsintervall verlängert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung
Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollten ärztlichen Rat einholen, bevor sie dieses Arzneimittel einnehmen.
Es wird empfohlen, bei der Gabe von Paracetamol an Patienten mit Nierenversagen die Dosis zu reduzieren und das Mindestintervall zwischen jeder Anwendung auf mindestens 6 Stunden zu erhöhen.

Erwachsene:
Glomeruläre Filtrationsrate :10 – 50 ml/min
Dosis: 500 mg alle 6 Stunden

Glomeruläre Filtrationsrate :< 10 ml/min
Dosis: 500 mg alle 8 Stunden

Die maximale Tagesdosis Paracetamol sollte in den folgenden Situationen 2000 mg nicht übersteigen, es sei denn, es wurde vom Arzt angeordnet:
– Erwachsene oder Jugendliche mit einem Gewicht unter 50 kg
– Leberfunktionsstörung
– Chronischer Alkoholismus
– Dehydrierung
– Chronische Unterernährung

Die angegebene Dosis darf nicht überschritten werden.

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Tabletten werden im Ganzen geschluckt (ohne Kauen), mit ausreichend Flüssigkeit zum Trinken.

4.3 Gegenanzeigen

Wick DayNait Filmtabletten sind kontraindiziert bei Patienten mit:
– Überempfindlichkeit gegenüber Paracetamol, Pseudoephedrin, Diphenhydramin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
– Patienten unter 15 Jahren, außer auf ärztlichen Rat
– gleichzeitige Anwendung anderer sympathomimetischer Dekongestiva, Beta-Blocker oder Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAOIs) oder innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der MAOI-Behandlung (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von MAOIs kann zu einem Anstieg des Blutdrucks oder einer hypertensiven Krise führen.
– Kardiovaskuläre Erkrankungen einschließlich Hypertension
– Diabetes mellitus
– Phäochromozytom
– Hyperthyreose
– Engwinkelglaukom
– Schwerer Nierenfunktionsstörung
– Harnverhalt

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Paracetamol sollte unter den folgenden Gegebenheiten nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2, wo zutreffend)
– Leberfunktionsstörungen
– chronischer Alkoholismus
– Nierenversagen (GFR ≤ 50 ml/min)
– Morbus Meulengracht (familiäre nicht-hämolytische Gelbsucht)
– gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die die Leberfunktion beeinflussen
– Glucose-6-Phophatdehydrogenase-Mangel
– hämolytische Anämie
– Glutathionmangel
– Dehydration
– chronische Unterernährung
– Gewicht von unter 50 kg
– ältere Personen

Wegen des Risikos einer schweren Leberschädigung im Falle einer Überdosierung, dürfen die Patienten keine anderen Paracetamol-haltigen Arzneimittel gleichzeitig einnehmen.

Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin verabreicht wird, da ein erhöhtes Risiko einer metabolischen Azidose mit vergrößerter Anionenlücke (high anion gap metabolic acidosis (HAGMA)) besteht, insbesondere bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, Sepsis, Mangelernährung und anderen Ursachen für Glutathionmangel (z. B. chronischer Alkoholismus) sowie bei Patienten, die Paracetamol in maximalen Tagesdosen anwenden. Eine engmaschige Überwachung, einschließlich der Untersuchungen auf Pidolsäure (Synonym: „5-Oxoprolin“) im Urin, wird empfohlen. Als Folge von lange andauernder, hochdosierter, unsachgemäßer Anwendung von Analgetika können Kopfschmerzen auftreten, die nicht durch die Anwendung höherer Dosen von Analgetika behandelt werden dürfen.

Im Allgemeinen kann die gewohnheitsmäßige Einnahme von Analgetika, insbesondere einer Kombination von mehreren Analgetika, zu einer dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens führen. Abruptes Absetzen nach lange andauernder, hochdosierter, unsachgemäßer Anwendung von Analgetika kann zu Kopfschmerzen, Müdigkeit, Muskelschmerzen, Nervosität und vegetativen Symptomen führen. Diese Entzugssymptome verschwinden innerhalb einiger Tage. Bis dahin sollte eine weitere Einnahme von Analgetika vermieden werden und nicht ohne ärztlichen Rat erneut begonnen werden.
Die Patienten dürfen keine anderen Sympathometikum-haltigen Arzneimittel gleichzeitig einnehmen, einschließlich anderer Dekongestiva für Nase und Augen.
Alkoholische Getränke sollten während der Anwendung dieses Arzneimittels gemieden werden. Paracetamol muss von Patienten mit Alkoholabhängigkeit vorsichtig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Risiken einer Überdosierung sind bei nicht-zirrhotischen alkoholischen Lebererkrankungen größer.

Dieses Arzneimittel sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit:
– kardiovaskulären Erkrankungen
– Diabetes
– Prostatahyperplasie, da sie anfällig für Harnretention und Dysurie sein können
– okklusiven Gefäßerkrankungen (z. B. Raynaud-Syndrom)
– chronischem Husten, Asthma oder Emphysem.

Ältere Patienten können besonders empfindlich auf die Auswirkungen von Pseudoephedrin auf das Zentralnervensystem reagieren. Dieses Arzneimittel wird empfohlen, wenn die Symptome (Schmerzen und/oder Fieber, Nasen- und Nebenhöhlenverstopfung) vorhanden sind. Es sollte nur für ein paar Tage angewendet werden. Die Patienten sollten ärztlichen Rat einholen, wenn die Symptome länger als 3 Tage anhalten oder sich verschlechtern.
Im Falle einer Operation ist es ratsam, die Behandlung einige Tage vorher einzustellen. Das Risiko einer hypertensiven Krise wird durch den Einsatz von halogenierten Anästhetika erhöht (siehe Abschnitt 4.5).
Die Anwendung bei Patienten mit angeborenem langem QT-Syndrom oder anderen klinisch relevanten Herzerkrankungen (insbesondere koronare Herzkrankheit, Erregungsleitungsstörungen, Arrhythmien) sollte vermieden werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, einige Antibiotika, Antimalariamittel, Neuroleptika) oder zu Hypokaliämie führen (siehe auch Abschnitte 4.5, 4.9 und 5.3), sollte vermieden werden.

Kinder
Dieses Arzneimittel ist nicht für Kinder unter 15 Jahren geeignet.

Hinweis auf Dopingmissbrauch
Pseudoephedrin kann bei bestimmten Anti-Dopingtests zu positiven Ergebnissen führen.
Schwere Hautreaktionen wie akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) können bei Pseudoephedrin-haltigen Arzneimitteln auftreten. Dieser akute pustulöse Ausschlag kann innerhalb der ersten beiden Behandlungstage auftreten und mit Fieber und zahlreichen, kleinen, hauptsächlich nicht-follikulären Pusteln verbunden sein, die in einem ausgedehnten ödematösen Erythem auftreten und hauptsächlich in den Hautfalten, am Rumpf und den oberen Extremitäten lokalisiert sind. Die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome wie Fieber, Erythem oder viele kleine Pusteln beobachtet werden, sollte die Anwendung von WICK DayNait Filmtabletten beendet und erforderlichenfalls geeignete Maßnahme ergriffen werden.

Ischämische Kolitis
Es wurden einige Fälle von ischämischer Kolitis bei der Anwendung von Pseudoephedrin berichtet. Pseudoephedrin sollte abgesetzt und ärztlicher Rat eingeholt werden, wenn plötzlich Bauchschmerzen, rektale Blutungen oder andere Symptome einer ischämischen Kolitis auftreten.

Ischämische Optikusneuropathie
Es wurden Fälle von ischämischer Optikusneuropathie bei der Anwendung von Pseudoephedrin berichtet. Bei plötzlichem Auftreten eines Verlusts des Sehvermögens oder einer verminderten Sehschärfe, wie bei einem Skotom, sollte die Anwendung von Pseudoephedrin abgebrochen werden.

WICK DayNait Filmtabletten enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Paracetamol:
Die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin und anderen Cumarinen kann durch eine längere regelmäßige Anwendung von Paracetamol verstärkt werden, mit einem erhöhten Blutungsrisiko. Die gelegentliche Anwendung von Paracetamol hat keine signifikante Wirkung.
Metoclopramid oder Domperidon können die Absorptionsrate von Paracetamol erhöhen.
Die Tuberkulosemittel Rifampicin und Isoniazid können die Hepatotoxizität von Paracetamol erhöhen.
Die Halbwertzeit von Chloramphenicol kann durch Paracetamol verlängert werden. Topisches Chloramphenicol kann jedoch gleichzeitig angewendet werden, wenn es zur Behandlung von Augeninfektionen eingesetzt wird.
Antiepileptika wie Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin (enzyminduzierende Arzneimittel) können das Risiko von Leberschäden erhöhen.
Paracetamol kann die Bioverfügbarkeit von Lamotrigin verringern, mit einer möglichen Verringerung seiner Wirkung, da sein Stoffwechsel in der Leber möglicherweise angeregt wird.
Cholestyramin kann die Absorption von Paracetamol reduzieren. Cholestyramin sollte nicht innerhalb einer Stunde nach der Einnahme von Paracetamol angewendet werden.
Die regelmäßige gleichzeitige Anwendung von Paracetamol mit Zidovudin kann zu Neutropenie führen und erhöht das Risiko von Leberschäden.
Das Gichtmittel Probenecid reduziert die Clearance von Paracetamol, so dass die Dosis von Paracetamol bei einer gleichzeitigen Behandlung reduziert werden kann.
Paracetamol kann Phosphotungstat-Harnsäure-Tests und Blutzuckertests beeinflussen. Salicylate/Acetylsalicylsäure können die Halbwertzeit von Paracetamol verlängern.
Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin angewendet wird, da die gleichzeitige Anwendung mit einer metabolischen Azidose mit vergrößerter Anionenlücke in Zusammenhang gebracht wurde, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4).
Es wurden pharmakologische Interaktionen von Paracetamol mit einer Reihe anderer Arzneimittel berichtet. Deren klinische Bedeutung wird bei akuter Behandlung im Rahmen des Dosierungsschemas als unwahrscheinlich angesehen.

Pseudoephedrin:
Pseudoephedrin kann die Wirkung von Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAOIs, einschließlich Moclobemid und Brofaromin) verstärken und hypertensive Wechselwirkungen induzieren. Die Anwendung ist bei Patienten kontraindiziert, die MAOIs einnehmen oder innerhalb der letzten zwei Wochen eingenommen haben (siehe Abschnitt 4.3).
Die gleichzeitige Anwendung von Pseudoephedrin mit anderen sympathomimetischen Mitteln oder trizyklischen Antidepressiva (z. B. Amitriptylin) kann das Risiko von kardiovaskulären Nebenwirkungen erhöhen.
Pseudoephedrin kann die Wirksamkeit von Beta-Blockern (siehe Abschnitt 4.3) und anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln (z. B. Debrisoquin, Guanethidin, Reserpin, Methyldopa) verringern. Das Risiko von Bluthochdruck und anderen kardiovaskulären Nebenwirkungen kann erhöht sein.
Pseudoephedrin kann mit halogenierten Anästhetika wie Cyclopropan, Halothan, Enfluran, Isofluran interagieren (siehe Abschnitt 4.4).
Die gleichzeitige Anwendung von Pseudoephedrin mit Digoxin und Herzglykosiden kann das Risiko eines unregelmäßigen Herzschlags oder Herzinfarkts erhöhen.
Ergotalkaloide (Ergotamin und Methylsergid):
Es kann ein erhöhtes Risiko für Ergotismus bestehen. Die gleichzeitige Anwendung von Linezolid kann das Risiko einer Hypertonie erhöhen.

Diphenhydramin
Diphenhydramin kann die sedative Wirkung von Alkohol und anderen das ZNS dämpfenden Mitteln (z. B. Beruhigungsmittel, Hypnotika, Opioid-Analgetika und Anxiolytika) verstärken.
Monoaminoxidase-Hemmer können die anticholinergen Wirkungen von Diphenhydramin verlängern und verstärken.
Da Diphenhydramin eine anticholinerge Wirkung hat, können die Wirkungen einiger anticholinerger Arzneimittel (z. B. Atropin, trizyklische Antidepressiva) verstärkt werden.
Diphenhydramin ist ein Inhibitor des Cytochrom p450 Isoenzyms CYP2D6. Daher kann es ein Interaktionspotenzial mit Arzneimitteln geben, die hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert werden, wie Metoprolol und Venlafaxin.
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die auch das QT-Intervall verlängern (z. B. Anti-Arrythmika der Klassen IA und III, einige Antibiotika, Anti-Malariamittel, Neuroleptika) oder zu Hypokaliämie (z. B. bestimmte Diuretika) führen, sollte vermieden werden (siehe auch Abschnitte 4.4, 4.9 und 5.3).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft
Dieses Arzneimittel sollte, wie die meisten Arzneimittel, nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen einer Behandlung für die Mutter überwiegt jedes mögliche Risiko für den sich entwickelnden Fötus.
Paracetamol: Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen deuten weder auf ein Fehlbildungsrisiko noch auf eine feto-/neonatale Toxizität von Paracetamol hin. Epidemiologische Studien zur Neuroentwicklung von Kindern, die im Uterus Paracetamol ausgesetzt waren, weisen keine eindeutigen Ergebnisse auf. Paracetamol kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist, jedoch sollte es in der niedrigsten wirksamen Dosis für die kürzest mögliche Zeit und in der geringstmöglichen Anwendungshäufigkeit angewendet werden.
Pseudoephedrin: Tierversuche haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Pseudoephedrinhydrochlorid verringert den mütterlichen Gebärmutterblutfluss, aber die klinischen Daten sind bezüglich der Auswirkungen auf die Schwangerschaft unzureichend.
Diphenhydramin: Basierend auf Tierversuchen wird nicht erwartet, dass Diphenhydramin das Risiko für angeborene Anomalien erhöht (siehe Abschnitt 5.3). Es gibt jedoch keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen. Es ist bekannt, dass Diphenhydramin plazentagängig ist. Die Anwendung von sedierenden Antihistaminika im dritten Trimester kann zu Nebenwirkungen beim Neugeborenen führen.
Die Sicherheit von Pseudoephedrin in der Schwangerschaft ist nicht nachgewiesen. Diphenhydramin ist dafür bekannt, plazentagängig zu sein und sollte daher während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn dies von einem Arzt als notwendig erachtet wird.

Stillzeit
In Anbetracht der potenziellen kardiovaskulären und neurologischen Auswirkungen von Pseudoephedrin wird die Einnahme dieses Arzneimittels in der Stillzeit nicht empfohlen.
Paracetamol geht in die Muttermilch über, aber nicht in einer klinisch signifikanten Menge. Anhand der verfügbaren veröffentlichten Daten stellt Stillen keine Kontraindikation dar. Eine pharmakokinetische Studie mit Paracetamol bei 12 stillenden Müttern ergab, dass weniger als 1 % einer oralen Dosis von 650 mg Paracetamol in der Muttermilch erschien. Ähnliche Ergebnisse wurden in anderen Studien berichtet, daher scheint die mütterliche Einnahme von therapeutischen Dosen von Paracetamol kein Risiko für das Kind darzustellen.
Pseudoephedrin geht in die Muttermilch über und kann ein gestilltes Kind negativ beeinflussen (Reizbarkeit, übermäßiges Weinen und verändertes Schlafmuster). Es wurde geschätzt, dass von einer einzelnen 60 mg-Dosis Pseudoephedrin, die von einer stillenden Mutter eingenommen wird, etwa 0,4 bis 0,7 % über 24 Stunden in die Muttermilch ausgeschieden werden.
Diphenhydramin wird in die menschliche Muttermilch ausgeschieden, allerdings wurden bezüglich der Spiegel keine Werte berichtet. Obwohl davon ausgegangen wird, dass die Spiegel nach therapeutischen Dosen nicht hoch genug sind, um den Säugling zu beeinträchtigen, wird die Anwendung von Diphenhydramin während der Stillzeit nicht empfohlen. Neugeborene oder frühgeborene Säuglinge zeigen eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Antihistaminika.

Fertilität
Daten zum Einfluss von Paracetamol, Pseudoephedrinhydrochlorid oder Diphenhydraminhydrochlorid auf die Fertilität sind nicht verfügbar.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Tablette für die Nacht enthält Diphenhydramin, das ein Antihistaminikum ist und Schläfrigkeit oder Sedierung verursacht. Es kann auch zu Schwindel, verschwommenem Sehen, kognitiver und psychomotorischer Beeinträchtigung führen. Diese können die Fähigkeit des Patienten, Fahrzeuge zu fahren oder Maschinen zu bedienen, ernsthaft beeinträchtigen. Betroffene Patienten dürfen kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.
Die Tablette für den Tag hat keine bekannten Auswirkungen auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen. Da jedoch in Ausnahmefällen aufgrund des Vorhandenseins von Pseudoephedrin Schwindel oder Halluzinationen auftreten können, sollte jeder, der beabsichtigt, ein Fahrzeug zu führen, diese Möglichkeit in Betracht ziehen.

4.8 Nebenwirkungen

Paracetamol
Nebenwirkungen, die aus den Daten früherer Studien erhoben wurden, sind selten und basieren auf begrenzter Patientenexposition. Ereignisse, die aus umfangreichen Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen nach einer therapeutischen/zugelassenen Dosis berichtet und die wahrscheinlich im Zusammenhang mit dem Wirkstoff stehen, sind unten gemäß den MedDRA Systemorganklassen aufgelistet.
Aufgrund begrenzter Daten aus klinischen Studien ist die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar), aber die Erfahrung nach dem Inverkehrbringen zeigt, dass Nebenwirkungen von Paracetamol selten sind (1/10.000 – < 1/1.000), und schwere Reaktionen sehr selten sind (< 1/10.000).
Siehe Tabelle 1

Tabelle 1

Systemorganklasse	Häufigkeit/Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Nicht bekannt: Thrombozytopenie, Agranulozy- tose, Pancytopenie, Leucopenie, Neutropenie. Diese stehen nicht notwendigerweise in einem kausalen Zusammenhang mit Paracetamol.
Erkrankungen des Immunsystems	Nicht bekannt: Hypersensibilität, einschließlich anaphylaktischen Reaktionen, Angioödem, Stevens-Johnson- Syndrom
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr selten: Hypersensibilität, einschließlich Hautausschlag und Urtikaria (siehe oben). Sehr selten wurden Fälle von schweren Haut- reaktionen berichtet.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Nicht bekannt: Bronchospasmus*
Erkrankungen der Leber und Gallenblase	Nicht bekannt: Leberfunktionsstörung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Nicht bekannt: Abdominale Beschwerden, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen

* Es hat im Zusammenhang mit Paracetamol Fälle von Bronchospasmus gebeben, allerdings sind diese bei Asthmatikern, die empfindlich auf Aspirin oder andere NSAIDs reagieren, wahrscheinlicher.

Pseudoephedrin
Siehe Tabelle 2

Tabelle 2

Systemorganklasse	Häufigkeit/Nebenwirkung
Erkrankungen des Nervensystems	Nicht bekannt: Stimulation des zentralen Nerven- systems (z. B. Schlaflosigkeit, selten Halluzina- tionen)
Herzerkrankungen	Nicht bekannt: Kardiale Effekte (z. B. Tachykardie)
Gefäßerkrankungen	Nicht bekannt: Anstieg des Blutdrucks, allerdings nicht bei kontrollierter Hypertonie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Ausschlag, Pruritus, Erythem, Urtikaria, allergische Dermatitis. Nicht bekannt: Schwere Hautreaktionen, einschließlich akute generalisierte exanthemati- sche Pustulose (AGEP)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Nicht bekannt: Harnretention, besonders bei Patienten mit Prostatahypertrophie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Nicht bekannt: Ischämische Kolitis
Augenerkrankungen	Nicht bekannt: Ischämische Optikusneuropathie

Diphenhydramin
Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden und die als häufig oder sehr häufig erachtet werden, sind unten gemäß MedDRA Systemorganklassen aufgeführt. Die Häufigkeit anderer Nebenwirkungen, die nach Markteinführung identifiziert wurden, ist nicht bekannt, allerdings treten diese Reaktionen wahrscheinlich gelegentlich oder selten auf.
Siehe Tabelle 3

Tabelle 3

Systemorganklasse	Häufigkeit/Nebenwirkung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig: Müdigkeit
Erkrankungen des Immunsystems	Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen inkl. Ausschlag, Urticaria, Dyspnoe und Angiödem
Psychiatrische Erkrankungen	Nicht bekannt: Verwirrtheit*, paradoxe Erre- gungszustände* (z. B. erhöhte Energie, Ruhe- losigkeit, Nervosität) *Ältere Patienten sind anfälliger für Verwirrtheit und paradoxe Erregungszustände
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig: Sedierung, Benommenheit, Aufmerksam- keitsstörungen, Unsicherheit, Schwindelgefühl Nicht bekannt: Krämpfe, Kopfschmerzen, Parästhesie, Dyskinesie
Augenerkrankungen	Nicht bekannt: verschwommenes Sehen
Herzerkrankungen	Nicht bekannt: Tachykardie, Palpitationen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Nicht bekannt: Verdickung des Bronchialsektrets
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig: Mundtrockenheit Nicht bekannt: Gastrointestinale Störungen inkl. Übelkeit, Erbrechen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Nicht bekannt: Muskelzucken
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Nicht bekannt: Schwierigkeiten beim Wasser- lassen, Harnretention

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Paracetamol:
Bitte beachten Sie die lokalen Richtlinien für die Behandlung einer Paracetamol-Überdosierung.
Leberschäden sind möglich bei Erwachsenen und Jugendlichen (≥ 12 Jahre alt), die mehr als 7,5 bis 10 g Paracetamol eingenommen haben. Es wird angenommen, dass überschüssige Mengen eines toxischen Metaboliten (in der Regel bei Einnahme normaler Paracetamoldosen ausreichend durch Glutathion entgiftet) irreversibel an das Lebergewebe gebunden werden.
Die Einnahme von 5 g oder mehr Paracetamol kann zu Leberschäden führen, wenn der Patient Risikofaktoren aufweist (siehe unten).

Vergiftungsgefahr besteht insbesondere bei älteren Patienten, Kleinkindern, bei Patienten mit Lebererkrankungen, bei chronischem Alkoholismus oder bei Patienten mit chronischer Unterernährung. Eine Überdosierung kann in diesen Fällen tödlich sein.

Risikofaktoren:
Das Risiko ist höher, wenn der Patient
– eine Langzeitbehandlung mit Carbamazepin, Phenobarbiton, Phenytoin, Primidon, Rifampicin, Johanniskraut oder anderen Arzneimitteln, die Leberenzyme induzieren, erhält,
– regelmäßig Ethanol über die empfohlenen Mengen hinaus konsumiert,
– wahrscheinlich einen Glutathionmangel hat, z. B. bei Essstörungen, Mukoviszidose, HIV- Infektion, Hungern, Kachexie.

Symptome
Symptome einer Überdosierung von Paracetamol in den ersten 24 Stunden sind Blässe, Hyperhidrose, Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie und Bauchschmerzen. Eine Leberschädigung kann erst 48 bis 72 Stunden nach der Einnahme erkennbar werden. Diese kann Hepatomegalie, Druckempfindlichkeit der Leber, Gelbsucht, akutes Leberversagen und Lebernekrose umfassen. Blutbilirubin, Leberenzyme, INR, Prothrombinzeit, Blutphosphat und Blutlaktat können erhöht sein. Diese klinischen Ereignisse im Zusammenhang mit einer Paracetamol-Überdosis gelten als erwartet, einschließlich tödlicher Ereignisse aufgrund eines fulminanten Leberversagens oder seiner Folgen.
Die nachstehenden Folgen eines akuten Leberversagens können nach einer Überdosierung mit Paracetamol beobachtet werden, gelten als erwartet und sind möglicherweise tödlich.
Siehe Tabelle 4

Tabelle 4

Systemorganklasse	Unerwünschtes Ereignis
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	bakterielle Infektion Pilzinfektion Sepsis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Disseminierte intravaskuläre Koagulation Koagulopathie Thrombozytopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Hypoglykäemie Hypophosphatämie Laktatazidose Metabolische Azidose
Erkrankungen des Nervensystems	Zerebrales Ödem Koma (bei massiver Paracetamol- Überdosis oder Überdosierung mehrerer Arzneimittel) Enzephalopathie
Herzerkrankungen	Kardiomyopathie Herzrhythmusstörungen
Gefäßerkrankungen	Hypotension
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Atemstillstand
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Gastrointestinale Blutungen Pankreatitis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Akutes Nierenversagen*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Multi-Organ-Versagen

* Akutes Nierenversagen mit akuter tubulärer Nekrose, auf das Lendenschmerzen, Hämaturie und Proteinurie deutlich hinweisen wird, kann sich auch ohne schwere Leberschäden entwickeln.

Maßnahmen
Eine sofortige Behandlung ist für die Therapie einer Paracetamol-Überdosis unerlässlich. Trotz des Fehlens signifikanter Frühsymptome sollten die Patienten dringend ins Krankenhaus überwiesen werden, um sofort medizinisch versorgt zu werden. Die Symptome können sich auf Übelkeit oder Erbrechen beschränken und spiegeln möglicherweise nicht den Schweregrad der Überdosierung oder das Risiko von Organschäden wider. Die Therapie sollte den üblichen Maßnahmen in der Intensivmedizin entsprechen. Eine Behandlung mit Aktivkohle sollte in Betracht gezogen werden, wenn die Überdosierung innerhalb der letzten Stunde eingenommen wurde. Die Paracetamolplasmakonzentration sollte 4 Stunden oder später nach der Einnahme gemessen werden (frühere Konzentrationen unzuverlässig). Die Behandlung mit N-Acetylcystein kann bis zu 24 Stunden nach der Einnahme von Paracetamol erfolgen, die maximale Schutzwirkung wird jedoch bis zu 8 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die Wirksamkeit des Gegenmittels nimmt nach dieser Zeit rapide ab. Bei Bedarf sollte der Patient gemäß dem festgelegten Dosierungsschema intravenös mit N-Acetylcystein behandelt werden. Wenn Erbrechen kein Problem darstellt, kann orales Methionin eine geeignete Alternative für abgelegene Gebiete außerhalb des Krankenhauses sein. Die Therapie von Patienten, die über 24 Stunden nach der Einnahme hinaus an einer schweren Leberfunktionsstörung leiden, sollte mit der Giftnotzentrale oder der Liver Unit eines Krankenhauses besprochen werden.

Pseudoephedrin
Aufgrund der Eigenschaften dieses Sympathomimetikums führt eine Überdosierung tendenziell zur Stimulation des zentralen Nervensystems. Die Symptome sind Reizbarkeit, Unruhe, Aufregung, Zittern, Krämpfe, Herzklopfen, Bluthochdruck und Miktionsschwierigkeiten. Die Effekte korrelieren nicht gut mit der eingenommenen Dosis, da eine interindividuelle Empfindlichkeit gegenüber sympathomimetischen Eigenschaften besteht.

Symptome einer sympathomimetischen Wirkung:
ZNS-Depression: z. B. Sedierung, Apnoe, Zyanose, Koma.
ZNS-Stimulation (was bei Kindern wahrscheinlicher ist): z. B. Schlaflosigkeit, Halluzinationen, Krämpfe, Zittern.
Neben den bereits als Nebenwirkungen genannten Symptomen können folgende Symptome auftreten: hypertensive Krise, Herzrhythmusstörungen, Muskelschwäche und -verspannung, Euphorie, Erregung, Durst, Brustschmerzen, Schwindel, Tinnitus, Ataxie, verschwommenes Sehen, Hypotonie.

Maßnahmen
Im Falle einer sehr starken Überdosierung sollten Maßnahmen zur Kontrolle von Krämpfen ergriffen werden; Diazepam kann als Antikonvulsivum und Beruhigungsmittel angewendet werden. Es sollten Maßnahmen zur Aufrechterhaltung und Unterstützung der Atmung ergriffen werden. Beta-Blocker können eingesetzt werden, um die möglichen Nebenwirkungen von Tachykardie, Arrhythmie und Hypokaliämie zu begrenzen.
Bei Bedarf bzw. entsprechender Indikation kann versucht werden, das Arzneimittel durch eine Magenspülung zu entfernen.
Um die Eliminierung von Pseudoephedrin zu beschleunigen, kann die Dialyse oder Säurediurese eingesetzt werden. Es kann notwendig sein, die Blase zu katheterisieren.

Diphenhydramin:
Nach einer Überdosierung bei Erwachsenen wurden moderate Symptome mit einer Einnahme von mehr als 300 – 500 mg und schwere Symptome mit einer Dosis von mehr als 1 g Diphenhydramin assoziiert.
Kleine Kinder können empfindlicher auf die Auswirkungen einer Überdosierung reagieren.
Leichte bis mittelschwere Symptome einer Überdosierung können Schläfrigkeit, Hyperpyrexie, anticholinerge Wirkungen (Mydriasis, Mundtrockenheit und Flush), Tachykardie, Bluthochdruck, Übelkeit und Erbrechen sein. Unruhe, Verwirrtheit und Halluzinationen können bei mäßiger Vergiftung auftreten. Bei höheren Dosen, insbesondere bei Kindern, sind Schlaflosigkeit, Nervosität, Zittern und epileptische Krämpfe die Symptome einer Reizung des ZNS.
Schwere Symptome können Delirium, Psychose, Krampfanfälle, Koma, Hypotonie, QRS- Verbreiterung und ventrikuläre Rhythmusstörungen, einschließlich Torsade de Pointe, sein, werden aber im Allgemeinen nur bei Erwachsenen nach hohen Einnahmedosen berichtet. Selten können bei Patienten mit langanhaltender Erregung, Koma oder Krampfanfälle, Rhabdomyolyse und Nierenversagen auftreten. Der Tod kann durch Atemstillstand oder Kreislaufzusammenbruch verursacht werden.

Maßnahmen
Die Behandlung einer Überdosierung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Maßnahmen zur Förderung der schnellen Magenentleerung (z. B. Magenspülung) und im Falle einer akuten Vergiftung die Gabe von Aktivkohle können sinnvoll sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Husten- und Erkältungsmittel, Analgetika-haltige Mittel gegen Erkältungskrankheiten
ATC-Code: R05XA01

Paracetamol:
Paracetamol ist ein Analgetikum und Antipyretikum, das hilft, Kopf-, Glieder- und Halsschmerzen sowie Fieber zu lindern. Es wird angenommen, dass die therapeutischen Wirkungen von Paracetamol mit der Hemmung der Prostaglandinsynthese als Folge der Hemmung der Cyclooxygenase zusammenhängen. Es gibt Hinweise darauf, dass es ein wirksamerer Inhibitor der zentralen im Gegensatz zur peripheren Cyclooxygenase ist. Paracetamol hat nur geringe entzündungshemmende Eigenschaften. Die fiebersenkende Wirkung von Paracetamol scheint sich von einer direkten Wirkung auf die hypothalamischen Wärmeregulierungszentren abzuleiten, die eine periphere Vasodilatation und damit einen Wärmeverlust bewirkt.

Pseudoephedrin:
Pseudoephedrin ist direkt und indirekt sympathomimetisch aktiv und ist ein oral wirksames Dekongestivum für die oberen Atemwege, das bei verstopfter Nase eingesetzt wird. Tachykardie und Erhöhung des systolischen Blutdrucks sowie die Stimulation des zentralen Nervensystems werden durch Pseudoephedrin weniger stark hervorgerufen als durch Ephedrin.

Diphenhydramin:
Diphenhydramin ist ein Antihistaminikum, das mit Histamin um Rezeptoren an Effektorzellen konkurriert. Es wird bei laufender Nase und Niesen angewendet und ist für die Anwendung in der Nacht geeignet, da Diphenhydramin Schläfrigkeit verursacht. Der Wirkstoff hat auch krampflösende, antitussive, antiemetische, sedative und sekretolytische Eigenschaften.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Paracetamol:
Resorption
Paracetamol wird schnell aus dem Magen-Darm-Trakt aufgenommen, wobei die Plasmaspitzenkonzentrationen etwa 30 bis 90 Minuten nach der oralen Verabreichung auftreten.

Verteilung
Paracetamol ist nach oraler Anwendung nur unvollständig für den systemischen Kreislauf verfügbar, da ein variabler Anteil durch den First-Pass-Metabolismus verloren geht. Die orale Bioverfügbarkeit bei Erwachsenen scheint von der Menge an angewendetem Paracetamol abhängig zu sein, die von 63 % nach einer Dosis von 500 mg auf fast 90 % nach 1 oder 2 g steigt. Die Wirkungen sind innerhalb von 30 Minuten wahrnehmbar und dauern zwischen 4 und 8 Stunden an. Weniger als 50 % sind proteingebunden. Der Wirkstoff wird in der Leber weitgehend zu inaktiven Konjugaten von Glucuron- und Sulfonsäuren (sättigbar) und zu einem hepatotoxischen Zwischenmetaboliten (erste Ordnung) durch P450 mixed function Oxidase metabolisiert. Das Zwischenprodukt wird durch Glutathion
entgiftet (sättigbar). Weniger als 4 % werden unverändert über den Urin ausgeschieden.

Elimination
Die Halbwertszeit des Wirkstoffs liegt in der Regel im Bereich von 2,75 – 3,25 Stunden, wobei diese bei chronischen Lebererkrankungen leicht erhöht oder bei akuter Paracetamolvergiftung verlängert sein kann. Es gibt Hinweise darauf, dass sich bei gebrechlichen, immobilen, älteren Probanden im Vergleich zu gesunden jungen Menschen die Halbwertszeit des Serums deutlich verlängert und die Clearance von Paracetamol sich verringert. Beobachtete Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern zwischen gesunden jungen und gesunden älteren Probanden werden jedoch nicht als klinisch relevant angesehen.

Pseudoephedrin:
Resorption
Pseudoephedrin wird nach oraler Verabreichung schnell und vollständig aufgenommen. Nach der Verabreichung einer oralen Dosis von 60 mg an gesunde Erwachsene wurde etwa 2 Stunden nach der Verabreichung eine maximale Plasmakonzentration von 180 ng/ ml erreicht.

Elimination
Die Plasma-Halbwertszeit beträgt ca. 5,5 Stunden. Die Ausscheidung über die Harnwege ist beschleunigt und die Halbwertszeit demzufolge verkürzt, wenn der Urin angesäuert ist. Im Umkehrschluss wird die Elimination im Harn reduziert und die Halbwertszeit erhöht, wenn der Urin- pH-Wert steigt. Pseudoephedrin wird in der Leber durch N-Demethylierung teilweise zu einem aktiven Metaboliten verstoffwechselt. Die Ausscheidung von Pseudoephedrin und seinem Metaboliten erfolgt hauptsächlich im Urin.

Diphenhydramin:
Resorption
Diphenhydramin wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Spitzenwerte im Serum werden zwischen 2 und 2,5 Stunden nach einer oralen Dosis erreicht. Die Dauer der Aktivität liegt zwischen 4 und 8 Stunden.

Verteilung
Der Wirkstoff ist im ganzen Körper, einschließlich des ZNS, verteilt, und etwa 78 % sind an Plasmaproteine gebunden. Schätzungen zum Verteilungsvolumen liegen im Bereich von 3,3 – 6,8 l/kg.

Elimination
Diphenhydramin hat einen umfangreichen First-Pass-Stoffwechsel, zwei aufeinanderfolgende N- Demethylierungen, und das resultierende Amin wird anschließend zu einer Carbonsäure oxidiert. Die Werte für die Plasma-Clearance liegen im Bereich von 600 – 1300 ml/min und die terminale Halbwertszeit liegt im Bereich von 3,4 – 9,3 Stunden. Es wird wenig unveränderter Wirkstoff über den Urin ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten, soweit für jeden Wirkstoff verfügbar, zeigen keine besondere Gefährdung des Menschen auf Grundlage konventioneller Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und karzinogenem Potential. Es liegen keine Daten über die Anwendung von Paracetamol, Pseudoephedrin und Diphenhydramin in Kombination vor.

Paracetamol:
In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätstests von Paracetamol sind begrenzt und zeigen widersprüchliche Ergebnisse. Sie reichen nicht aus, um festzustellen, ob Paracetamol ein mutagenes Risiko für den Menschen darstellt. Es gibt begrenzte Belege für die Karzinogenität von Paracetamol bei Versuchstieren. Leberzelltumore können bei Ratten nach chronischer Fütterung mit 500 mg/kg/ Tag Paracetamol nachgewiesen werden. Es sind keine konventionellen Studien verfügbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards für die Bewertung der Reproduktionstoxizität und der Entwicklung verwendet werden.

Pseudoephedrin:
Reprotoxizitätsstudien an Mäusen und Ratten mit Pseudoephedrinhydrochlorid (~ 15 mg/ kg) ergaben keine Hinweise auf mütterliche oder fetale Toxizität oder Teratogenität. In einer maternal toxischen Dosis induzierte Pseudoephedrinhydrochlorid bei Ratten Fetotoxizität (reduziertes fetales Gewicht und verzögerte Ossifikation). Fertilitätsstudien oder peri-postnatale Studien wurden für Pseudoephedrinhydrochlorid nicht durchgeführt.

Diphenhydramin:
In elektrophysiologischen In-Vitro-Studien blockierte Diphenhydramin, in Konzentrationen, die die therapeutische Dosis um das 40-fache überstiegen, den schnellen verzögert gleichrichtenden Kaliumkanal und verlängerte die Aktionspotentialdauer.
Diphenhydramin besitzt möglicherweise das Potential in Gegenwart zusätzlich beitragender Faktoren Arrythmien hervorzurufen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.9).
Das mutagene Potenzial von Diphenhydramin wurde in In-vitro-Untersuchungen untersucht. Die Tests zeigten keine relevanten mutagenen Wirkungen. Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen lieferten keine Hinweise auf ein tumorgenes Potenzial. Embryotoxische Effekte wurden bei Kaninchen und Mäusen bei Tagesdosen von mehr als 15 – 50 mg/kg Körpergewicht beobachtet, jedoch gab es keine Hinweise auf teratogene Effekte.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Gelbe Tablette für den Tag:
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose
Croscarmellose-Natrium
Copovidon
hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat

Filmüberzug:
Hypromellose
Talkum (E 553b)
Triacetin (E 1518)
Muscovit, beschichtet mit Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-hydroxid-oxid × H₂O (E 172)

Blaue Tablette für die Nacht:
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose
Croscarmellose-Natrium
Copovidon
hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat

Filmüberzug:
Hypromellose
Talkum (E 553b)
Triacetin (E 1518)
Muscovit, beschichtet mit Titandioxid (E 171))
Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerbedingen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung mit 12 Tabletten für den Tag und 4 Tabletten für die Nacht, bestehend aus einem weißen, opaken, kindersicheren Blister aus Polyvinylchlorid (PVC) / Aclar (Polychlortrifluorethylen (PCTFE)-Folie und Aluminiumfolie, verpackt in Kartons.
Packungsgrößen: 16 Filmtabletten (12 Tabletten für den Tag und 4 Tabletten für die Nacht in der Blisterpackung).
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

WICK Pharma
Zweigniederlassung der Procter & Gamble GmbH
D-65823 Schwalbach am Taunus

Gesundheitsbezogene Informationen:
Tel.: 06196/89-3340
Fax: 06196/89-5043

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

99005.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:
10. Januar 2019

10. STAND DER INFORMATION

04.2022

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Apothekenpflichtig

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Husten- und Erkältungsmittel, Analgetika-haltige Mittel gegen Erkältungskrankheiten
ATC-Code: R05XA01

Paracetamol:
Paracetamol ist ein Analgetikum und Antipyretikum, das hilft, Kopf-, Glieder- und Halsschmerzen sowie Fieber zu lindern. Es wird angenommen, dass die therapeutischen Wirkungen von Paracetamol mit der Hemmung der Prostaglandinsynthese als Folge der Hemmung der Cyclooxygenase zusammenhängen. Es gibt Hinweise darauf, dass es ein wirksamerer Inhibitor der zentralen im Gegensatz zur peripheren Cyclooxygenase ist. Paracetamol hat nur geringe entzündungshemmende Eigenschaften. Die fiebersenkende Wirkung von Paracetamol scheint sich von einer direkten Wirkung auf die hypothalamischen Wärmeregulierungszentren abzuleiten, die eine periphere Vasodilatation und damit einen Wärmeverlust bewirkt.

Pseudoephedrin:
Pseudoephedrin ist direkt und indirekt sympathomimetisch aktiv und ist ein oral wirksames Dekongestivum für die oberen Atemwege, das bei verstopfter Nase eingesetzt wird. Tachykardie und Erhöhung des systolischen Blutdrucks sowie die Stimulation des zentralen Nervensystems werden durch Pseudoephedrin weniger stark hervorgerufen als durch Ephedrin.

Diphenhydramin:
Diphenhydramin ist ein Antihistaminikum, das mit Histamin um Rezeptoren an Effektorzellen konkurriert. Es wird bei laufender Nase und Niesen angewendet und ist für die Anwendung in der Nacht geeignet, da Diphenhydramin Schläfrigkeit verursacht. Der Wirkstoff hat auch krampflösende, antitussive, antiemetische, sedative und sekretolytische Eigenschaften.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Paracetamol:
Resorption
Paracetamol wird schnell aus dem Magen-Darm-Trakt aufgenommen, wobei die Plasmaspitzenkonzentrationen etwa 30 bis 90 Minuten nach der oralen Verabreichung auftreten.

Verteilung
Paracetamol ist nach oraler Anwendung nur unvollständig für den systemischen Kreislauf verfügbar, da ein variabler Anteil durch den First-Pass-Metabolismus verloren geht. Die orale Bioverfügbarkeit bei Erwachsenen scheint von der Menge an angewendetem Paracetamol abhängig zu sein, die von 63 % nach einer Dosis von 500 mg auf fast 90 % nach 1 oder 2 g steigt. Die Wirkungen sind innerhalb von 30 Minuten wahrnehmbar und dauern zwischen 4 und 8 Stunden an. Weniger als 50 % sind proteingebunden. Der Wirkstoff wird in der Leber weitgehend zu inaktiven Konjugaten von Glucuron- und Sulfonsäuren (sättigbar) und zu einem hepatotoxischen Zwischenmetaboliten (erste Ordnung) durch P450 mixed function Oxidase metabolisiert. Das Zwischenprodukt wird durch Glutathion
entgiftet (sättigbar). Weniger als 4 % werden unverändert über den Urin ausgeschieden.

Elimination
Die Halbwertszeit des Wirkstoffs liegt in der Regel im Bereich von 2,75 – 3,25 Stunden, wobei diese bei chronischen Lebererkrankungen leicht erhöht oder bei akuter Paracetamolvergiftung verlängert sein kann. Es gibt Hinweise darauf, dass sich bei gebrechlichen, immobilen, älteren Probanden im Vergleich zu gesunden jungen Menschen die Halbwertszeit des Serums deutlich verlängert und die Clearance von Paracetamol sich verringert. Beobachtete Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern zwischen gesunden jungen und gesunden älteren Probanden werden jedoch nicht als klinisch relevant angesehen.

Pseudoephedrin:
Resorption
Pseudoephedrin wird nach oraler Verabreichung schnell und vollständig aufgenommen. Nach der Verabreichung einer oralen Dosis von 60 mg an gesunde Erwachsene wurde etwa 2 Stunden nach der Verabreichung eine maximale Plasmakonzentration von 180 ng/ ml erreicht.

Elimination
Die Plasma-Halbwertszeit beträgt ca. 5,5 Stunden. Die Ausscheidung über die Harnwege ist beschleunigt und die Halbwertszeit demzufolge verkürzt, wenn der Urin angesäuert ist. Im Umkehrschluss wird die Elimination im Harn reduziert und die Halbwertszeit erhöht, wenn der Urin- pH-Wert steigt. Pseudoephedrin wird in der Leber durch N-Demethylierung teilweise zu einem aktiven Metaboliten verstoffwechselt. Die Ausscheidung von Pseudoephedrin und seinem Metaboliten erfolgt hauptsächlich im Urin.

Diphenhydramin:
Resorption
Diphenhydramin wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Spitzenwerte im Serum werden zwischen 2 und 2,5 Stunden nach einer oralen Dosis erreicht. Die Dauer der Aktivität liegt zwischen 4 und 8 Stunden.

Verteilung
Der Wirkstoff ist im ganzen Körper, einschließlich des ZNS, verteilt, und etwa 78 % sind an Plasmaproteine gebunden. Schätzungen zum Verteilungsvolumen liegen im Bereich von 3,3 – 6,8 l/kg.

Elimination
Diphenhydramin hat einen umfangreichen First-Pass-Stoffwechsel, zwei aufeinanderfolgende N- Demethylierungen, und das resultierende Amin wird anschließend zu einer Carbonsäure oxidiert. Die Werte für die Plasma-Clearance liegen im Bereich von 600 – 1300 ml/min und die terminale Halbwertszeit liegt im Bereich von 3,4 – 9,3 Stunden. Es wird wenig unveränderter Wirkstoff über den Urin ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten, soweit für jeden Wirkstoff verfügbar, zeigen keine besondere Gefährdung des Menschen auf Grundlage konventioneller Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und karzinogenem Potential. Es liegen keine Daten über die Anwendung von Paracetamol, Pseudoephedrin und Diphenhydramin in Kombination vor.

Paracetamol:
In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätstests von Paracetamol sind begrenzt und zeigen widersprüchliche Ergebnisse. Sie reichen nicht aus, um festzustellen, ob Paracetamol ein mutagenes Risiko für den Menschen darstellt. Es gibt begrenzte Belege für die Karzinogenität von Paracetamol bei Versuchstieren. Leberzelltumore können bei Ratten nach chronischer Fütterung mit 500 mg/kg/ Tag Paracetamol nachgewiesen werden. Es sind keine konventionellen Studien verfügbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards für die Bewertung der Reproduktionstoxizität und der Entwicklung verwendet werden.

Pseudoephedrin:
Reprotoxizitätsstudien an Mäusen und Ratten mit Pseudoephedrinhydrochlorid (~ 15 mg/ kg) ergaben keine Hinweise auf mütterliche oder fetale Toxizität oder Teratogenität. In einer maternal toxischen Dosis induzierte Pseudoephedrinhydrochlorid bei Ratten Fetotoxizität (reduziertes fetales Gewicht und verzögerte Ossifikation). Fertilitätsstudien oder peri-postnatale Studien wurden für Pseudoephedrinhydrochlorid nicht durchgeführt.

Diphenhydramin:
In elektrophysiologischen In-Vitro-Studien blockierte Diphenhydramin, in Konzentrationen, die die therapeutische Dosis um das 40-fache überstiegen, den schnellen verzögert gleichrichtenden Kaliumkanal und verlängerte die Aktionspotentialdauer.
Diphenhydramin besitzt möglicherweise das Potential in Gegenwart zusätzlich beitragender Faktoren Arrythmien hervorzurufen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.9).
Das mutagene Potenzial von Diphenhydramin wurde in In-vitro-Untersuchungen untersucht. Die Tests zeigten keine relevanten mutagenen Wirkungen. Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen lieferten keine Hinweise auf ein tumorgenes Potenzial. Embryotoxische Effekte wurden bei Kaninchen und Mäusen bei Tagesdosen von mehr als 15 – 50 mg/kg Körpergewicht beobachtet, jedoch gab es keine Hinweise auf teratogene Effekte.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Gelbe Tablette für den Tag:
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose
Croscarmellose-Natrium
Copovidon
hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat

Filmüberzug:
Hypromellose
Talkum (E 553b)
Triacetin (E 1518)
Muscovit, beschichtet mit Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-hydroxid-oxid × H₂O (E 172)

Blaue Tablette für die Nacht:
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose
Croscarmellose-Natrium
Copovidon
hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat

Filmüberzug:
Hypromellose
Talkum (E 553b)
Triacetin (E 1518)
Muscovit, beschichtet mit Titandioxid (E 171))
Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerbedingen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung mit 12 Tabletten für den Tag und 4 Tabletten für die Nacht, bestehend aus einem weißen, opaken, kindersicheren Blister aus Polyvinylchlorid (PVC) / Aclar (Polychlortrifluorethylen (PCTFE)-Folie und Aluminiumfolie, verpackt in Kartons.
Packungsgrößen: 16 Filmtabletten (12 Tabletten für den Tag und 4 Tabletten für die Nacht in der Blisterpackung).
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

WICK Pharma
Zweigniederlassung der Procter & Gamble GmbH
D-65823 Schwalbach am Taunus

Gesundheitsbezogene Informationen:
Tel.: 06196/89-3340
Fax: 06196/89-5043

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

99005.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:
10. Januar 2019

10. STAND DER INFORMATION

04.2022

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Apothekenpflichtig