2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Wirkstoffe in 30 ml: Paracetamol 600 mg, Dextromethorphanhydrobromid 15 mg, (−)-Ephedrinhemisulfat 8 mg (= 6,2 mg Ephedrin), Doxylaminsuccinat 7,5 mg ,
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
30 ml enthalten 8,25 g Sucrose (Zucker), 75,2 mg Natrium, 30 mg Benzoat sowie bis zu 4,3 g Alkohol.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Sirup
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Zur symptomatischen Behandlung von gemeinsam auftretenden Beschwerden wie Kopf-, Glieder- oder Halsschmerzen, Fieber, Schnupfen und Reizhusten infolge einer Erkältung oder eines Grippalen Infekts.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren nehmen 1 × täglich 30 ml (gemäß Markierung des Messbechers) abends vor dem Schlafengehen.
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
– Asthma, chronisch obstruktive Atemwegserkrankung, Pneumonie, Atemdepression, Ateminsuffizienz
– Engwinkelglaukom
– vorbestehende Leberschäden, schwere Leberfunktionsstörung oder schwere hepatocelluläre Insuffizienz (Child-Pugh > 9)
– vorbestehende Nierenschäden, schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min), Phäochromozytom
– Prostata-Hyperplasie mit Restharnbildung und erheblicher Beeinträchtigung beim Wasserlassen
– Epilepsie, Hirnschäden
– kardiovaskuläre Erkrankungen (Bluthochdruck, Herzerkrankung)
– Schilddrüsenüberfunktion
– gleichzeitige oder bis zu zwei Wochen zurückliegende Behandlung mit Antidepressiva (MAO-Hemmern oder SSRI)
– Schwangerschaft und Stillzeit
– Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren
– wenn bei einer Erkältung oder einem Grippalen Infekt nicht alle der genannten Wirkstoffe benötigt werden
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nur nach Rücksprache mit dem Arzt anwenden bei
– Gilbert-Syndrom (Meulengracht-Krankheit)
– gastro-ösophagealem Reflux
– Diabetes
Bei produktivem Husten mit erheblicher Schleimproduktion sowie bei hartnäckigem Husten, wie zum Beispiel im Zusammenhang mit Rauchen, Asthma oder Emphysem, ist die antitussive Behandlung mit WICK MediNait Erkältungssirup nur unter strenger Nutzen/Risiko-Abwägung mit besonderer Vorsicht und auf ärztlichen Rat durchzuführen. Unter diesen Umständen kann eine Unterdrückung des Hustens unerwünscht sein.
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion einschließlich nicht-zirrhotischer Lebererkrankung durch Alkoholmissbrauch ist Vorsicht bei der Anwendung von Paracetamol geboten. Die Risiken, die mit einer Überdosierung einhergehen, sind bei Patienten mit einer alkoholischen Lebererkrankung erhöht.
Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin verabreicht wird, da ein erhöhtes Risiko einer metabolischen Azidose mit vergrößerter Anionenlücke (high anion gap metabolic acidosis (HAGMA)) besteht, insbesondere bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, Sepsis, Mangelernährung und anderen Ursachen für Glutathionmangel (z. B. chronischer Alkoholismus) sowie bei Patienten, die Paracetamol in maximalen Tagesdosen anwenden. Eine engmaschige Überwachung, einschließlich der Untersuchungen auf Pidolsäure (Synonym: „5-Oxoprolin“) im Urin, wird empfohlen Fälle von Dextromethorphan-Missbrauch und -Abhängigkeit wurden berichtet. Vorsicht ist besonders bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen sowie bei Patienten mit einer Vorgeschichte bzgl. Drogenmissbrauch oder psychoaktiven Substanzen geboten. Dextromethorphan hat ein geringes Abhängigkeitspotential. Bei längerem Gebrauch können sich gleichwohl Toleranz, psychische und physische Abhängigkeit entwickeln. Bei Patienten, die zu Arzneimittelmissbrauch oder Medikamentenabhängigkeit neigen, ist daher eine Behandlung mit WICK MediNait Erkältungssirup nur kurzfristig und unter strengster ärztlicher Kontrolle durchzuführen. Die Anwendung des Arzneimittels WICK MediNait kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
Bei hohem Fieber, Anzeichen einer Sekundärinfektion oder Anhalten der Symptome über mehr als 3 Tage muss der Arzt konsultiert werden.
Allgemein sollten Paracetamol-haltige Arzneimittel ohne ärztlichen Rat nur wenige Tage und nicht in erhöhter Dosis angewendet werden.
Serotonin-Syndrom
Serotonerge Wirkungen, einschließlich der Entwicklung eines möglicherweise lebensbedrohlichen Serotonin-Syndroms, wurden für Dextromethorphan bei gleichzeitiger Einnahme von serotonergen Wirkstoffen wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRIs) berichtet, die den Stoffwechsel von Serotonin (einschließlich Monoaminoxidase-Hemmer (MAOIs)) und CYP2D6-Inhibitoren beeinträchtigen. Das Serotonin-Syndrom kann Veränderungen des mentalen Status, autonome Instabilität, neuromuskuläre Anomalien und/oder gastrointestinale Symptome umfassen. Bei Verdacht auf ein Serotonin-Syndrom sollte eine Behandlung mit WICK MediNait Erkältungssirup für die Nacht eingestellt werden. Dextromethorphan wird über das Leber-Cytochrom P450 2D6 metabolisiert. Die Aktivität dieses Enzyms ist genetisch bedingt. Etwa 10 % der Allgemeinbevölkerung sind langsame Metabolisierer von CYP2D6. Bei langsamen Metabolisierern und Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von CYP2D6-Inhibitoren kann es zu einer übermäßig starken und/oder verlängerten Wirkung von Dextromethorphan kommen. Bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 oder Verwendung von CYP2D6-Inhibitoren ist somit Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.5).
Warnhinweis
Dieses Arzneimittel enthält 18 Vol.-% Alkohol. Bei Beachtung der Dosierungsanleitung werden bei jeder Einnahme bis zu 4,3 g Alkohol (pro 30 ml) zugeführt. Vorsicht ist geboten. Dieses Arzneimittel darf nicht angewendet werden bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern. Die Wirkung anderer Arzneimittel kann beeinträchtigt oder verstärkt werden. Im Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigt werden. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Mangel sollten WICK MediNait nicht einnehmen. 30 ml enthalten 8,25 g Sucrose (Zucker) entsprechend 0,69 BE. Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen. WICK MediNait enthält 75,2 mg Natrium pro 30 ml, entsprechend 3,8 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Anwendung von WICK MediNait mit anderen Arzneistoffen bzw. Präparategruppen können die Wirkungen gegenseitig beeinflusst werden.
Verstärkung der Wirkung bis hin zu erhöhtem Nebenwirkungsrisiko bei:
– anderen Arzneimitteln mit dämpfender Wirkung auf das Zentralnervensystem (z. B. Neuroleptika, Tranquilizern, Antidepressiva, Hypnotika, Analgetika, Anästhetika, Antiepileptika). Dies gilt insbesondere auch für den gleichzeitigen Alkoholgenuss, durch den diese Wechselwirkungen in nicht vorhersehbarer Weise verändert oder verstärkt werden können.
– Substanzen mit anticholinergen Wirkungen (z. B. Biperidin, trizyklischen Antidepressiva). Eine verstärkte anticholinerge Wirkung kann sich durch Harnverhalt, einen akuten Glaukomanfall oder einen paralytischen Ileus äußern. Bei Vorbehandlung mit bestimmten Antidepressiva (MAO-Hemmern oder SSRI wie Fluoxetin oder Paroxetin) kann außerdem ein so genanntes Serotoninsyndrom mit folgenden Symptomen auftreten: Hyperthermie, Rigor, psychische Veränderungen wie Erregungszustände und Verwirrtheit, sowie Veränderungen von Atmungs- und Kreislauffunktion. Aus diesen Gründen darf WICK MediNait nicht gleichzeitig mit diesen Substanzen zur Therapie eingesetzt werden.
– Theophyllinpräparaten: Zunahme von innerer Unruhe. Zusätzlich können Nervosität, Händezittern, Hyperaktivität, Magenbeschwerden, Übelkeit und Erbrechen auftreten.
Abschwächung der Wirkung bei gleichzeitiger Einnahme von:
– Neuroleptika
– Cholestyramin. Es verlangsamt die Aufnahme von Paracetamol.
Sonstige Wechselwirkungen sind möglich:
– mit Mitteln, die zu einer Beschleunigung der Magenentleerung führen (Metoclopramid oder Domperidon). Sie beschleunigen die Aufnahme von Paracetamol.
– mit Mitteln, die zu einer Verlangsamung der Magenentleerung führen (z. B. Salicylamiden).
– mit Probenecid. Es hemmt die Bindung von Paracetamol an Glucuronsäure und führt dadurch zu einer Reduzierung der Paracetamol-Clearance um ungefähr den Faktor 2. Bei gleichzeitiger Einnahme von Probenecid sollte die Paracetamoldosis verringert werden.
– Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin angewendet wird, da die gleichzeitige Anwendung mit einer metabolischen Azidose mit vergrößerter Anionenlücke in Zusammenhang gebracht wurde, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4).
– mit Arzneimitteln, die das Cytochrom-P450-2D6-Enzymsystem der Leber und damit die Metabolisierung von Dextromethorphan hemmen (dabei kann es zu einem Anstieg der Konzentration von Dextromethorphan mit Überdosierungssymptomen kommen) oder mit potenziell hepatotoxischen Substanzen (z. B. Alkohol), bestimmten Schlafmitteln und Antiepileptika (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin (siehe Abschnitt 4.9). Substanzen, die Leberenzyme induzieren, führen zu einem schnelleren Abbau von Paracetamol und können dadurch insbesondere bei Überdosierung die Hepatotoxizität von Paracetamol verstärken.
CYP2D6-Inhibitoren:
Dextromethorphan wird im Rahmen eines extensiven First-Pass-Effekts über CYP2D6 metabolisiert. Bei gleichzeitiger Anwendung potenter Inhibitoren des CYP2D6-Enzyms kann es zu erhöhten Konzentrationen von Dextromethorphan auf das Mehrfache des normalen Spiegels im Körper kommen. Dadurch erhöht sich das Risiko für Nebenwirkungen von Dextromethorphan (Erregungszustände, Verwirrtheit, Tremor, Schlaflosigkeit, Diarrhoe und Atemdepression) sowie die Entwicklung eines Serotonin-Syndroms. Potente Inhibitoren des CYP2D6-Enzyms sind Fluoxetin, Paroxetin, Chinidin und Terbinafin. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Chinidin wurden Plasmakonzentrationen von Dextromethorphan gemessen, die um das 20-fache erhöht waren. Dadurch erhöhten sich die Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem durch den Wirkstoff. Amiodaron, Flecainid und Propafenon, Sertralin, Bupropion, Methadon, Cinacalcet, Haloperidol, Perphenazin, Thioridazin, Cimetidin und Ritonavir haben ähnliche Wirkungen auf die Metabolisierung von Dextromethorphan. Falls eine gleichzeitige Anwendung von CYP2D6-Hemmern und Dextromethorphan erforderlich ist, sollte der Patient überwacht und die Dextromethorphan-Dosis bei Bedarf gesenkt werden.
– mit Antikoagulantien. Die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin und anderen Cumarinen kann durch dauerhafte regelmäßige Anwendung von Paracetamol verstärkt werden, wobei das Blutungsrisiko steigt.
– mit Sekretolytika (schleimlösenden Hustenmitteln). Aufgrund des eingeschränkten Hustenreflexes kann ein gefährlicher Sekretstau entstehen.
– mit AZT (Zidovudin). Die Neigung zur Ausbildung einer Neutropenie wird verstärkt. Daher nur nach ärztlichem Anraten gleichzeitig mit AZT anwenden.
– mit Antihypertensiva mit zentralnervöser Wirkkomponente wie Guanabenz, Clonidin, Alpha-Methyldopa. Es kann zu einer verstärkten Sedierung kommen.
– mit Herzglykosiden (z. B. Digoxin) durch Ephedrin (Risiko einer Arrhythmie).
– mit Antihypertensiva (Wirkungsabschwächung durch Ephedrin)
– mit Epinephrin. Daher sollte Epinephrin bei Patienten, die unter einer Therapie mit Doxylaminsuccinat stehen, nicht angewendet werden, da die Gabe von Epinephrin zu einem weiteren Blutdruckabfall führen kann (Adrenalinumkehr). Schwere Schockzustände können jedoch mit Norepinephrin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.9).
– Auswirkungen auf Laborwerte: Die Einnahme von Paracetamol kann die Harnsäurebestimmung mittels Phosphorwolframsäure sowie die Blutzuckerbestimmung mittels Glucose-Oxydase-Peroxydase beeinflussen.
– Anzeichen einer beginnenden Schädigung des Innenohres, die durch andere Arzneimittel ausgelöst wurde, können abgeschwächt sein.
– Das Ergebnis von Hauttests kann unter einer Therapie mit WICK MediNait verfälscht sein (falsch negativ).
– Während der Anwendung von WICK MediNait sollte der Genuss größerer Alkoholmengen vermieden werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
WICK MediNait darf in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.
Stillzeit
Untersuchungen zu einem Übergang von Dextromethorphan in die Muttermilch liegen nicht vor. Da eine atemhemmende Wirkung auf den Säugling nicht auszuschließen ist, darf WICK MediNait in der Stillzeit nicht eingenommen werden.
Fertilität
Studien zur Teratogenität sowie jahrzehntelange weltweite Erfahrungen beim Menschen haben bislang keinen Hinweis auf ein erhöhtes Missbildungsrisiko erkennen lassen, jedoch reichen die vorliegenden Untersuchungen für eine endgültige Abschätzung der Sicherheit einer Anwendung in der Schwangerschaft nicht aus.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch zu Müdigkeit führen und dadurch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol oder Medikamenten, die ihrerseits das Reaktionsvermögen beeinträchtigen können.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden üblicherweise folgende Häufigkeits-
angaben zugrunde gelegt:
| Sehr häufig | ≥ 1/10 |
| Häufig | ≥ 1/100 bis < 1/10 |
| Gelegentlich | ≥ 1/1.000 bis < 1/100 |
| Selten | ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000 |
| Sehr selten | < 1/10.000 |
| Nicht bekannt | Häufigkeit auf
Grundlage der verfüg-
baren Daten nicht
abschätzbar |
Für WICK MediNait wurden die nachfolgenden genannten Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von seltener als 1 von 1 Million Behandelten oder überhaupt noch nicht gemeldet.
Für andere Arzneimittel mit wirksamen Bestandteilen, wie sie auch in WICK MediNait enthalten sind, wurden teilweise andere Häufigkeiten von Nebenwirkungen berichtet. Bei Auftreten einer der nachfolgend genannten, bedeutsamen Nebenwirkungen, die schon bei Erstanwendung vorkommen und im Einzelfall schwerwiegend sein können, ist sofortige ärztliche Hilfe erforderlich. Das Arzneimittel darf nicht mehr eingenommen werden.
HerzerkrankungenTachykardie, Herzrhythmusstörungen, Palpitationen, Hypotension, Hypertension und Dekompensation einer bestehenden Herzinsuffizienz; EKG-Veränderungen. Bei Patienten mit Phäochromozytom kann es durch die Gabe von Antihistaminika (hier Doxylamin) zu einer Katecholamin-Freisetzung kommen.
Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsStörungen der Blutbildung (allergische Thrombozytopenie oder Leukopenie), Agranulozytose oder Panzytopenie, hämolytische oder aplastische Anämie, sowie Neutropenie, Leukopenie.
Erkrankungen des NervensystemsKrampfanfälle, Halluzinationen, bei Missbrauch Entwicklung einer Abhängigkeit.
AugenerkrankungenErhöhung des Augeninnendruckes.
Erkrankungen der AtemwegeZu einer Beeinträchtigung der Atemfunktion kann es durch Sekreteindickung mit Verschluss oder Verengung in den Bronchien kommen.
Erkrankungen des ImmunsystemsBei prädisponierten Personen kann ein Bronchospasmus ausgelöst werden. Weitergehende Überempfindlichkeitsreaktionen (Schwellungen im Gesicht, Atemnot, Schweißausbruch, Übelkeit, Blutdruckabfall bis hin zum Schock) wurden beschrieben.
Leber- und GallenerkrankungenLeberfunktionsstörungen (cholestatischer Ikterus).
Andere mögliche Nebenwirkungen– Vegetative Begleitwirkungen wie Akkommodationsstörungen, Mundtrockenheit, Gefühl der verstopften Nase, Obstipation, Miktionsstörungen/ Harnverhalten, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Appetitverlust oder Appetitzunahme, epigastrische Schmerzen, Magen-Darm-Beschwerden, verstärkter Reflux.
– Begleitwirkungen am zentralen Nervensystem wie Mattigkeit, Schwindelgefühl, verlängerte Reaktionszeit, Benommenheit, psychomotorische Einschränkungen, Konzentrationsstörungen, Kopfschmerzen, Depressionen, Muskelschwäche, Tinnitus. Außerdem Auftreten sogenannter “paradoxer” Reaktionen wie Unruhe, Erregung, Anspannung, Schlaflosigkeit, Alpträume, Verwirrtheit, Zittern möglich.
– Störungen der Körpertemperaturregulierung.
– Allergische Hautreaktionen (Hautrötung, Urtikaria, allergisches Exanthem), Photosensibilität.
– Paracetamol: Sehr selten wurden Fälle von schweren Hautreaktionen berichtet.
– Anstieg der Lebertransaminasen.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:
www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Eine Packung WICK MediNait Erkältungssirup für die Nacht enthält 1,8 bzw. 2,4 bzw. 3,6 g Paracetamol. Selbst bei Einnahme einer ganzen Flasche WICK MediNait mit 180 ml überschreitet die Dosis von Paracetamol nicht die empfohlene Tageshöchstdosis der entsprechenden Monographie.
Auch die anderen arzneilich wirksamen Bestandteile erreichen bei Einnahme von 180 ml nicht die Tageshöchstdosen, wie sie in der Standardliteratur angegeben sind. Teilweise wird auch die maximale Einzeldosis nicht überschritten (z. B. 60 mg für Ephedrinhemisulfat; Martindale, 30. Ed.).
Grundsätzlich sollte auch immer an die Möglichkeit einer Mehrfachintoxikation, beispielsweise bei Einnahme mehrerer Arzneimittel in suizidaler Absicht, gedacht werden.
Symptome:
Paracetamol
Ein Intoxikationsrisiko besteht insbesondere bei älteren Menschen, kleinen Kindern, Personen mit Lebererkrankungen, chronischem Alkoholmissbrauch, chronischer Fehlernährung und bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die zu einer Enzyminduktion führen. In diesen Fällen kann eine Überdosierung zum Tod führen.
In der Regel treten Symptome innerhalb von 24 Stunden auf: Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Blässe und Unterleibsschmerzen. Danach kann es zu einer Besserung des subjektiven Befindens kommen, es bleiben jedoch leichte Leibschmerzen als Hinweis auf eine Leberschädigung.
Eine Überdosierung mit ca. 6 g oder mehr Paracetamol als Einzeldosis bei Erwachsenen oder mit 140 mg/kg Körpergewicht als Einzeldosis bei Kindern führt zu Leberzellnekrosen, die zu einer totalen irreversiblen Nekrose und später zu hepatozellulärer Insuffizienz, Störungen des Glucosemetabolismus, metabolischer Azidose und Enzephalopathie führen können. Diese wiederum können zu Koma, auch mit tödlichem Ausgang, führen. Gleichzeitig wurden erhöhte Konzentrationen der Lebertransaminasen (AST, ALT), Laktatdehydrogenase und des Bilirubins in Kombination mit einer erhöhten Prothrombinzeit beobachtet, die 12 bis 48 Stunden nach der Anwendung auftreten können. Klinische Symptome der Leberschäden werden in der Regel nach 0,5 – 2 Tagen nach der Überdosierung sichtbar und erreichen nach 4 bis 6 Tagen ein Maximum. Auch wenn keine schweren Leberschäden vorliegen, kann es zu akutem Nierenversagen mit akuter Tubulusnekrose kommen. Zu anderen, leberunabhängigen Symptomen, die nach einer Überdosierung mit Paracetamol beobachtet wurden, zählen Myokardanomalien und Pankreatitis.
Herzrhythmusstörungen wurden berichtet. Zu anderen Symptomen zählen ZNS-Depression, kardiovaskuläre Wirkungen und Nierenschädigungen.
Ephedrinhemisulfat
Das klinische Bild der Überdosierung zeigt abhängig vom Ausmaß der Intoxikation zentralnervöse und kardiovaskuläre Symptome:
Unruhe, Schlaflosigkeit, Tremor und Krämpfe sowie Blutdrucksteigerung und tachykarde supraventrikuläre und ventrikuläre Herzrhythmusstörungen.
Dextromethorphanhydrobromid
Erregungszustände, Schwindelgefühl, Atemdepression, Halluzinationen, Bewusstseinsstörungen, Krämpfe, Blutdruckabfall, Tachykardie, erhöhter Muskeltonus, Ataxie.
Doxylaminsuccinat
– Somnolenz bis Koma, mitunter Erregung und delirante Verwirrtheit
– anticholinerge Effekte: Verschwommenes Sehen, Glaukomanfall, Ausbleiben der Darmmotilität, Urinretention
– kardiovaskulär: Hypotension, Tachykardie oder Bradykardie, ventrikuläre Tachyarrhythmie, Herz- und Kreislaufversagen
– Hyperthermie oder Hypothermie
– zerebrale Krampfanfälle
– respiratorische Komplikationen: Zyanose, Atemdepression, Atemstillstand, Aspiration
Eine ernste Komplikation einer Überdosierung ist die Rhabdomyolyse, die in mehreren Fällen beschrieben wurde.
Therapiemaßnahmen bei Überdosierung:
Paracetamol
Eine umgehende Therapie ist für die Behandlung einer Intoxikation mit Paracetamol essenziell. Auch wenn signifikante Frühsymptome fehlen, sollten Patienten dringend zur unverzüglichen medizinischen Überwachung ins Krankenhaus überwiesen werden. Alle Patienten, die in den vorangegangen 4 Stunden etwa 7,5 g Paracetamol oder mehr eingenommen haben, sollten einer Magenspülung unterzogen werden. Eine orale Methionin-Gabe oder die intravenöse Verabreichung von N-Acetylcystein, die auch mindestens bis 48 Stunden nach Intoxikation noch einen vorteilhaften Effekt haben können, können erforderlich sein. Allgemeine unterstützende Maßnahmen müssen verfügbar sein.
Ephedrinhemisulfat
Sofortmaßnahmen bei Aufnahme toxischer Dosen und akute Vergiftungserscheinungen:
Sofort Horizontallagerung (Kreislaufentlastung, Verhütung der Hirnischämie) und Vitalfunktionen sichern; ggf. Sauerstoffatmung (in bedrohlichen Fällen können künstliche Atmung und Herzmassage nötig werden). Unter üblichen Kautelen Erbrechen auslösen, allenfalls Magenspülung (nach Eintritt kardiovaskulärer oder zentralnervöser Symptome nicht ohne spezifische Prämedikation), Natrium sulfuricum sowie Aktivkohle (je 1 Essl. als Aufschwemmung in 1⁄2 l lauwarmem Wasser, etwa 0,2 – 0,5 g/kg KM je nach aufgenommener Menge) per os bzw. als Zusatz zu Magenspülflüssigkeit.
Diureseförderung erst nach ausreichender symptomatischer Behandlung wird mitunter empfohlen:
Ansäuern des Harns auf pH < 6,5, z. B. durch Ascorbinsäure, jedoch nur unter sorgfältiger Kontrolle des Säure-Base-Gleichgewichtes. Hämodialyse oder Hämoperfusion können bei schweren Vergiftungen mit Sympathomimetika möglicherweise erfolgreich sein.
Weitere symptomatische Maßnahmen:
Bei ausgeprägter, nicht spontan rasch abklingender Hypertonie sind verschiedene Neuroleptika, z. B. Droperidol, Chlorpromazin hier unterschiedlich antihypertensiv und sedierend wirksam. In leichteren Fällen ist zur antihypertensiven Therapie oder zur antianginösen Behandlung Glyceroltrinitrat geeignet. Versuche mit spezifischen Sympatholytika oder Ganglienblockern versprechen keinen sicheren Erfolg und sind u. U. gefährlich. Bei Erregungszuständen oder Krämpfen Diazepam, bei Wirkungslosigkeit Hexobarbital, Evipan-Natrium i. v. (unter Intubationsbereitschaft). Bei tachykarden Rhythmusstörungen vorsichtiger Versuch mit ß-Rezeptorenblockern, insbesondere bei Kammerflimmern Versuch mit Procainamid. Nachbeobachtung und Korrektur der Herzfunktion (EKG), in bedrohlichen Fällen auch des Elektrolyt- und Säuren-Basen-Gleichgewichtes, der Körpertemperatur (besonders bei Kindern physikalische Methode) sowie des Blutzuckerspiegels.
Dextromethorphanhydrobromid
Symptome und Zeichen:
Eine Überdosierung von Dextromethorphan kann mit Übelkeit, Erbrechen, Dystonie, Unruhe, Verwirrtheit, Schläfrigkeit, Benommenheit, Nystagmus, Kardiotoxizität (Herzrasen, abnormales EKG einschließlich QTc-Verlängerung), Ataxie, toxischer Psychose mit visuellen Halluzinationen und Übererregbarkeit verbunden sein.
Bei massiver Überdosierung können folgende Symptome auftreten:
Koma, Atemdepression, Krämpfe.
Management:
– Aktivkohle kann asymptomatischen Patienten verabreicht werden, die innerhalb der letzten Stunde eine Überdosis Dextromethorphan eingenommen haben.
– Für Patienten, die Dextromethorphan eingenommen haben und sediert oder komatös sind, kann Naloxon, in den üblichen Dosen wie zur Behandlung einer Opioidüberdosierung, in Betracht gezogen werden. Es können Benzodiazepine gegen Anfälle und externe Kühlmaßnahmen gegen Hyperthermie aufgrund des Serotonin-Syndroms angewendet werden.
Falls erforderlich ist intensivmedizinisches Monitoring einzuleiten.
Doxylaminsuccinat
Bei oraler Aufnahme größerer Mengen frühzeitige Magenspülung bzw. induziertes Erbrechen. Analeptika sind kontraindiziert, da infolge einer möglichen Senkung der Krampfschwelle durch Doxylaminsuccinat eine Neigung zu zerebralen Krampfanfällen besteht. Bei Hypotonie wegen der paradoxen Verstärkung keine epinephrinartig wirkenden Kreislaufmittel, sondern norepinephrinartig wirkende Mittel (z. B. Norepinephrin-Dauertropfinfusion) oder Angiotensinamid geben. Betaagonisten sollten vermieden werden, weil sie die Vasodilatation erhöhen. Bei schweren Vergiftungen (Bewusstlosigkeit, Herzrhythmusstörungen) bzw. Auftreten eines anticholinergen Syndroms steht zur Anwendung unter intensivmedizinischen Bedingungen (EKG-Kontrolle!) als Antidot Physostigminsalicylat zur Verfügung. Bei wiederholten epileptischen Anfällen sind Antikonvulsiva unter der Voraussetzung indiziert, dass eine künstliche Beatmung möglich ist, weil die Gefahr einer Atemdepression besteht.
Aufgrund des großen Verteilungsvolumens dürften forcierte Diurese oder Hämo- und Peritonealdialyse bei reinen Doxylamin-Vergiftungen nur von geringem Nutzen sein. Die weiteren Therapiemöglichkeiten zur Behandlung einer Intoxikation mit Paracetamol, Ephedrinhemisulfat, Dextromethorphan und Doxylaminsuccinat richten sich nach dem Ausmaß, Stadium und klinischen Symptomen entsprechend den üblichen Maßnahmen in der Intensivmedizin.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Kombinationspräparate gegen Erkältungskrankheiten; Paracetamol, Kombinationen
ATC-Code: R05XA01
Paracetamol
Paracetamol hat eine analgetische, antipyretische und sehr schwach antiphlogistische Wirkung. Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt. Nachgewiesen ist eine ausgeprägte Hemmung der cerebralen Prostaglandinsynthese, während die periphere Prostaglandinsynthese nur schwach gehemmt wird. Ferner hemmt Paracetamol den Effekt endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum.
Ephedrinhemisulfat
Ephedrin ist ein in Ephedra vulgaris natürlich vorkommendes Alkaloid. Als indirekt sympathikomimetisches Amin stimuliert es unselektiv alle bekannten α- und β-Rezeptoren, indem es die Freisetzung endogenen Noradrenalins aus den sympathischen Nervenendungen fördert und dessen Wiederaufnahme in das Axoplasma hemmt. Ferner wirkt es am Rezeptor direkt sympathikomimetisch, wobei aufgrund der Stickstoffsubstitution Betarezeptoren bevorzugt stimuliert werden.
Über eine Erregung der β1-Rezeptoren bewirkt Ephedrin eine positiv inotrope und chronotrope Wirkung am Herzen. Über die Erregung der β2-Rezeptoren bewirkt es eine Erschlaffung der glatten Muskulatur des Bronchialsystems. Über die β-Rezeptoren wird eine Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur in der arteriellen Endstrombahn bewirkt. Im Schleimhautbereich resultiert so ein abschwellender Effekt.
In niedriger Konzentration ruft Ephedrin beim Menschen eine Vasokonstriktion hervor, in hoher Dosis Vasodilatation. Am ZNS kommt es zu einer amphetaminähnlichen Wirkung. Ephedrin senkt den Tonus der Uterus- und Blasenmuskulatur und erhöht den Tonus der Harnblasensphinktermuskulatur.
Dextromethorphanhydrobromid
Dextromethorphanhydrobromid ist ein 3-Methoxy-Derivat des Levorphanols. Es wirkt antitussiv, besitzt aber in therapeutischen Dosen keine analgetische, atemdepressive, psychotomimetische Wirkung und hat nur eine schwache Abhängigkeitspotenz. Die Ziliaraktivität wird in therapeutischen Dosen durch Dextromethorphanhydrobromid nicht gehemmt.
Doxylaminsuccinat
Doxylamin ist ein Ethanolaminderivat mit blockierender Wirkung am H1-Histaminrezeptor. Es vermindert dadurch die Stimulation von H1-Rezeptoren, die unter anderem zu Gefäßerweiterung, Permeabilitätserhöhung der Kapillarwandungen und Sensibilisierung von Schmerzrezeptoren führt. Neben der Blockierung der nachgewiesen durch den H1-Rezeptor vermittelten Wirkung hat Doxylamin anticholinerge (darunter auch Sekretionshemmung der Nasenschleimhaut) sowie sedierende Wirkungen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Gesamtprodukt
Da WICK MediNait nur einmal am Tag angewandt werden soll (abends, vor dem Schlafengehen), ist bei der vorgesehenen Anwendungsdauer von wenigen Tagen nicht mit Kumulationseffekten der Wirkstoffe zu rechnen.
Beim Vergleich der Bioverfügbarkeit der Einzelsubstanzen mit dem Gesamtprodukt zeigten sich keine therapierelevanten pharmakokinetischen Unterschiede oder Interaktionen der Inhaltsstoffe.
Paracetamol
Nach oraler Gabe wird Paracetamol rasch und vollständig resorbiert; die systemische Verfügbarkeit ist dosisabhängig und variiert zwischen 70 und 90 %. Maximale Plasmakonzentrationen werden in Abhängigkeit von der Galenik nach 0,5 – 1,5 Stunden erreicht. Die Plasmaproteinbindung ist gering (bis zu 10 %), kann aber bei Überdosierung ansteigen.
Nach hepatischer Metabolisierung (Konjugation mit Glukuronsäure (ca. 55 %), Schwefelsäure (35 %) sowie Cystein und Mercaptursäure) werden die pharmakologisch unwirksamen Metaboliten über die Nieren (nur 4 % in unveränderter Form) ausgeschieden. In kleinen Mengen entstehen die toxischen Metaboliten p-Aminophenol und durch N-Hydroxilierung N-Acetyl-p-benzochinomin, die durch Glutathion und Cystein gebunden werden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt durchschnittlich 1,5 – 2,5 Stunden. Binnen 24 Stunden erfolgt im Allgemeinen eine vollständige Ausscheidung.
Bei Leber- und Nierenfunktionsstörungen, nach Überdosierungen sowie bei Neugeborenen ist die Halbwertszeit verlängert. Das Maximum der Wirkung und die durchschnittliche Wirkdauer (4 – 6 Stunden) korrelieren in etwa mit der Plasmakonzentration.
Ephedrinhemisulfat
Oral verabreichtes Ephedrin wird beim Menschen innerhalb 2 bis 2,5 Stunden annähernd vollständig resorbiert. Die Plasmahalbwertszeit liegt zwischen 5,2 und 6,8 Stunden.
Der Metabolismus des Ephedrins ist in verschiedenen untersuchten Spezies sehr unterschiedlich. Er umfasst aromatische Hydroxylierung, N-Desalkylierung und oxidative Desaminierung. In geringem Ausmaß wird Ephedrin ferner zu 1-Phenyl-1,2-Propandiol oxidativ desaminiert und an der Seitenkette weiter zu Benzoesäure oxidiert.
Ephedrin wird beim Menschen vorzugsweise renal und überwiegend in unveränderter Form ausgeschieden. 24 Stunden nach oraler Gabe sind 79 % bis 88 %, nach 48 Stunden 97 % der Menge unverändert als Ephedrin im Urin nachweisbar. Die renale Exkretion von Ephedrin ist pH-abhängig. Durch Ansäuerung des Urins wird die Exkretion gefördert, durch Alkalisieren gehemmt. Die Gesamtmenge renal ausgeschiedenen Ephedrins ist bei oraler und intravenöser Applikation der Substanz ähnlich.
Dextromethorphan
Metabolisierung
Nach einer Einnahme über den Mund durchläuft Dextromethorphan einen schnellen und extensiven First-Pass-Effekt in der Leber. Eine genetisch bedingte O-Demethylierung (CYD2D6) war die wichtigste Determinante der Pharmakokinetik von Dextromethorphan bei gesunden Freiwilligen. Offenbar gibt es für diesen Oxidationsprozess sehr individuelle Phänotypen, sodass es bei verschiedenen Personen zu einer sehr stark variierenden Pharmakokinetik kommt. Unmetabolisiertes Dextromethorphan sowie die drei demethylierten Morphinan-Metaboliten Dextrorphan (auch als 3-hydroxy-N-Methylmorphinan bezeichnet), 3-Hydroxymorphinan und 3-Methoxymorphinan werden als konjugierte Produkte im Urin ausgeschieden. Dextrorphan, das ebenfalls eine hustenstillende Wirkung hat, ist der Hauptmetabolit. Manche Personen weisen einen langsameren Stoffwechsel auf. Hier wird vor allem unverändertes Dextromethorphan in Blut und Urin nachgewiesen.
Doxylaminsuccinat
Doxylamin wird nach oraler Applikation nahezu vollständig resorbiert. Der Wirkungseintritt erfolgt innerhalb von 30 Minuten, maximale Serumkonzentrationen wurden mit 99 ng/ml 2,4 Stunden nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 25 mg gemessen, die Länge der Wirkungsdauer wird mit 3 bis 6 Stunden angegeben. Die Metabolisierung erfolgt vorrangig in der Leber, N-Desmethyldoxylamin, N,N-Didesmethyldoxylamin und deren N-Acetyl-Konjugate wurden nachgewiesen. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 10,1 Stunden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute und chronische Toxizität
Paracetamol
Für den Menschen ist bekannt, dass die orale Aufnahme von mehr als 6 g Paracetamol (entsprechend mehr als 300 ml WICK MediNait) mit Plasmakonzentrationen von 200 – 300 μg/ml nach 4 h, 100 – 150 μg/ml nach 8 h, 50 – 80 μg/ml nach 12 h und 30 – 45 μg/ml nach 15 h zu Leberzellschäden mit tödlichem Verlauf im Coma hepaticum führen kann. Die Hepatotoxizität von Paracetamol steht in direkter Abhängigkeit zur Plasma-konzentration. Enzyminduktoren und Alkohol können auch bei sonst nicht toxischen Dosen von Paracetamol Leberschäden auslösen.
Im Tierversuch zur subchronischen und chronischen Toxizität von Paracetamol an Ratte und Maus traten Läsionen im Magen-Darm-Trakt, Blutbildveränderungen, Degeneration des Leber- und Nierenparenchyms bis hin zu Nekrosen auf. Die Ursachen dieser Veränderungen sind einerseits auf den Wirkungsmechanismus (s. o.) und andererseits auf den Metabolismus von Paracetamol zurückzuführen. Die Metaboliten, denen die toxischen Wirkungen zugeschrieben werden, und die entsprechenden Organveränderungen sind auch beim Menschen nachgewiesen. Daher sollte Paracetamol nicht über längere Zeit und in höheren Dosen eingenommen werden. Fälle von reversibler, aktiver, chronischer Hepatitis sind bereits bei oralen Tagesdosen von 3,9 und 2,9 g und einer Anwendungsdauer von 1 Jahr beschrieben. Deutlich leberschädigende Wirkungen können bei einer längerfristigen Anwendung von erhöhten oralen Tagesdosen (um 6 g Paracetamol) über z. B. 3 Wochen auch bei fehlender Vorschädigung der Leber, wie z. B. bei Nichtalkoholikern, auftreten. Klinisch-epidemiologische Daten belegen den begründeten Verdacht, dass in der Zusammenschau – trotz methodischer Unzulänglichkeiten der einzelnen Studien – die langfristige Einnahme von Analgetika zu einer Nephropathie mit Papillennekrosen und interstitieller Nephritis sowie sekundärer Pyelonephritis führen kann. Nach Elimination von Phenacetin ist trotz zunehmenden Verbrauchs Paracetamol-haltiger Schmerzmittel der durch eine Analgetika-Nephropathie bedingte Anteil der Dialyse-Patienten in verschiedenen Ländern (Schweden, Kanada, Neuseeland, Australien) gesunken. Das nephrotoxische Risiko könnte also auch von geringerer Bedeutung sein als bei Phenacetin.
Ephedrinhemisulfat
An Ratten wurden LD50-Werte von 600 mg/ kg KG bei oraler Applikation ermittelt. Für Mäuse betrugen die LD50-Werte 273 mg/ kg bei intraperitonealer Verabreichung und einer Umgebungstemperatur von 30 °C unter Ruhebedingungen. Bei forcierter körperlicher Tätigkeit sanken die LD50-Werte auf 28 mg/kg KG.
Dextromethorphanhydrobromid
Angaben zur akuten Toxizität siehe Abschnitt 4.9. Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität an Hund und Ratte ergaben keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte.
Doxylaminsuccinat
Für Doxylamin wurden nach oraler Verabreichung folgende LD50-Werte ermittelt: Maus 470 mg/kg KG, Kaninchen 250 mg/kg KG (siehe auch Abschnitt 4.9).
Es liegen Untersuchungen zur subchronischen Toxizität an verschiedenen Tierarten (Ratte, Hund, Affe) vor, die jedoch nach heutigem wissenschaftlichen Erkenntnisstand methodische Mängel aufweisen. Von Hunden wurden orale Dosierungen bis zu 7,5 mg Doxylaminsuccinat/kg 3-mal täglich über 8 Wochen ohne Anzeichen toxischer Wirkungen vertragen. 15 mg Doxylaminsuccinat/kg 3-mal täglich führten hingegen zu Appetitverlust, Verminderung des Körpergewichts, Mydriasis und Muskeltremor. Ratten zeigten bis zu einer Dosis von 90 mg Doxylaminsuccinat/kg/Tag über 38 Tage keine toxischen Effekte. Dosen von 200 mg Doxylaminsuccinat/kg/Tag führten zu einer Reduzierung des Appetits und der Wachstumsrate.
Substanzbedingte hämatologische und histologische Veränderungen wurden in keiner Studie beobachtet.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Paracetamol
Umfangreiche Untersuchungen ergaben keine Evidenz für ein relevantes genotoxisches Risiko von Paracetamol im therapeutischen, d. h. nicht-toxischen Dosisbereich. Aus Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen liegen keine Hinweise auf relevante tumorigene Effekte in nicht-hepatotoxischen Dosierungen von Paracetamol vor.
Ephedrinhemisulfat
An Salmonella typhimurium (AMES-Test) war Ephedrin mit und ohne metabolische Aktivierung (Leberhomogenat von syrischen Hamstern und Ratten) nicht mutagen. Ebenso konnte keine klastogene Wirkung an CHL-Zellen in vitro festgestellt werden.
Bei Dosierungen, die etwa dem 10- bis 30-fachen der Humandosis entsprachen, wirkte Ephedrin bei Maus und Ratte nicht karzinogen.
Ausreichende Erkenntnisse über Karzinogenität und Mutagenität beim Menschen liegen nicht vor.
Dextromethorphanhydrobromid
In-vitro-Tests zum mutagenen Potential mit Dextromethorphan verliefen negativ. In vitro- und in vivo-Untersuchungen mit strukturanalogen Wirkstoffen ergaben ebenfalls keine Hinweise auf ein klinisch relevantes genotoxisches Potential. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor.
Doxylaminsuccinat
Doxylamin ist ausreichend auf mutagene Wirkungen geprüft worden. In vitro- und in vivo-Studien zeigten keine relevanten Hinweise auf ein mutagenes Potential von Doxylamin.
Unter hohen Dosierungen kam es in einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten durch metabolische Mehranforderung in der Leber zur Ausbildung von Degenerationen und nachfolgend zu proliferativen Veränderungen der Leberzellen. Auf dem Boden dieser Veränderungen haben sich in einigen Fällen gute und bösartige Leberzelltumoren entwickelt. Unter humantherapeutischen Dosierungen ist eine Übertragbarkeit für den Menschen als unwahrscheinlich anzusehen.
Reproduktionstoxizität
Gesamtprodukt
Aus Tierstudien und den bisherigen Erfahrungen an Menschen ergeben sich keine Hinweise auf Fruchtschädigungen durch WICK MediNait.
Paracetamol
Paracetamol passiert die Placenta. Aus Tierstudien und den bisherigen Erfahrungen an Menschen ergeben sich keine Hinweise auf Fruchtschädigungen. Aus Untersuchungen an zahlreichen (923) Mutter-Kind-Paaren haben sich keine Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Paracetamol während der ersten drei bis vier Monate der Schwangerschaft ergeben.
Dennoch sollte Paracetamol während der Schwangerschaft nur unter strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden. Paracetamol sollte nicht über längere Zeit, in hoher Dosierung oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingenommen werden, da eine Sicherheit der Anwendung für diese Fälle nicht belegt ist. Paracetamol geht in die Muttermilch über. Bei einer einmaligen Dosis von 650 mg ist in der Milch eine Durchschnittskonzentration von 11 μg/ml gemessen worden. Da nachteilige Folgen für den Säugling bisher nicht bekannt geworden sind, wird eine Unterbrechung des Stillens während der Behandlung in der Regel nicht erforderlich sein.
Dextromethorphanhydrobromid
Studien zur Embryotoxizität, peri-/postnataler Toxizität und Fertilität an der Ratte verliefen bis zu einer Dosis von 50 mg/kg/Tag negativ.
Doxylaminsuccinat
Untersuchungen am Kaninchen mit 10, 30 und 100 mg Doxylaminsuccinat/kg/Tag zeigten keine teratogenen Effekte. Die hohe Dosis lag im maternal toxischen Bereich, einige Weibchen starben. Fertilitätsstudien an der Ratte (10, 30 und 100 mg Doxylaminsuccinat/kg/Tag) ergaben außer einem etwas geringerem Gewicht der Jungtiere in der mittleren und hohen Dosisgruppe keine Beeinträchtigungen der F0-Generation. Epidemiologische Studien mit einem Doxylaminsuccinat-haltigen Arzneimittel haben beim Menschen keinen Hinweis auf einen keimschädigenden Effekt von Doxylaminsuccinat erbracht.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Gereinigtes Wasser, Sucrose, Ethanol 96 %, Glycerol, Macrogol 6000, Natriumcitrat × 2 H2O, Citronensäure-Monohydrat, Natriumbenzoat, Anethol, Chinolingelb (E 104), Brillantblau FCF (E 133).
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
4 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C und vor Licht geschützt aufbewahren. In der Originalpackung aufbewahren.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
90 ml, 120 ml, 180 ml Sirup
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
WICK Pharma
Zweigniederlassung der Procter & Gamble GmbH
D-65823 Schwalbach
Gesundheitsbezogene Informationen:
Tel.: 06196/89-3340
Fax: 06196/89-5043
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
6087917.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
30. September 2005
10. STAND DER INFORMATION
Mai 2022
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Apothekenpflichtig
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Kombinationspräparate gegen Erkältungskrankheiten; Paracetamol, Kombinationen
ATC-Code: R05XA01
Paracetamol
Paracetamol hat eine analgetische, antipyretische und sehr schwach antiphlogistische Wirkung. Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt. Nachgewiesen ist eine ausgeprägte Hemmung der cerebralen Prostaglandinsynthese, während die periphere Prostaglandinsynthese nur schwach gehemmt wird. Ferner hemmt Paracetamol den Effekt endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum.
Ephedrinhemisulfat
Ephedrin ist ein in Ephedra vulgaris natürlich vorkommendes Alkaloid. Als indirekt sympathikomimetisches Amin stimuliert es unselektiv alle bekannten α- und β-Rezeptoren, indem es die Freisetzung endogenen Noradrenalins aus den sympathischen Nervenendungen fördert und dessen Wiederaufnahme in das Axoplasma hemmt. Ferner wirkt es am Rezeptor direkt sympathikomimetisch, wobei aufgrund der Stickstoffsubstitution Betarezeptoren bevorzugt stimuliert werden.
Über eine Erregung der β1-Rezeptoren bewirkt Ephedrin eine positiv inotrope und chronotrope Wirkung am Herzen. Über die Erregung der β2-Rezeptoren bewirkt es eine Erschlaffung der glatten Muskulatur des Bronchialsystems. Über die β-Rezeptoren wird eine Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur in der arteriellen Endstrombahn bewirkt. Im Schleimhautbereich resultiert so ein abschwellender Effekt.
In niedriger Konzentration ruft Ephedrin beim Menschen eine Vasokonstriktion hervor, in hoher Dosis Vasodilatation. Am ZNS kommt es zu einer amphetaminähnlichen Wirkung. Ephedrin senkt den Tonus der Uterus- und Blasenmuskulatur und erhöht den Tonus der Harnblasensphinktermuskulatur.
Dextromethorphanhydrobromid
Dextromethorphanhydrobromid ist ein 3-Methoxy-Derivat des Levorphanols. Es wirkt antitussiv, besitzt aber in therapeutischen Dosen keine analgetische, atemdepressive, psychotomimetische Wirkung und hat nur eine schwache Abhängigkeitspotenz. Die Ziliaraktivität wird in therapeutischen Dosen durch Dextromethorphanhydrobromid nicht gehemmt.
Doxylaminsuccinat
Doxylamin ist ein Ethanolaminderivat mit blockierender Wirkung am H1-Histaminrezeptor. Es vermindert dadurch die Stimulation von H1-Rezeptoren, die unter anderem zu Gefäßerweiterung, Permeabilitätserhöhung der Kapillarwandungen und Sensibilisierung von Schmerzrezeptoren führt. Neben der Blockierung der nachgewiesen durch den H1-Rezeptor vermittelten Wirkung hat Doxylamin anticholinerge (darunter auch Sekretionshemmung der Nasenschleimhaut) sowie sedierende Wirkungen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Gesamtprodukt
Da WICK MediNait nur einmal am Tag angewandt werden soll (abends, vor dem Schlafengehen), ist bei der vorgesehenen Anwendungsdauer von wenigen Tagen nicht mit Kumulationseffekten der Wirkstoffe zu rechnen.
Beim Vergleich der Bioverfügbarkeit der Einzelsubstanzen mit dem Gesamtprodukt zeigten sich keine therapierelevanten pharmakokinetischen Unterschiede oder Interaktionen der Inhaltsstoffe.
Paracetamol
Nach oraler Gabe wird Paracetamol rasch und vollständig resorbiert; die systemische Verfügbarkeit ist dosisabhängig und variiert zwischen 70 und 90 %. Maximale Plasmakonzentrationen werden in Abhängigkeit von der Galenik nach 0,5 – 1,5 Stunden erreicht. Die Plasmaproteinbindung ist gering (bis zu 10 %), kann aber bei Überdosierung ansteigen.
Nach hepatischer Metabolisierung (Konjugation mit Glukuronsäure (ca. 55 %), Schwefelsäure (35 %) sowie Cystein und Mercaptursäure) werden die pharmakologisch unwirksamen Metaboliten über die Nieren (nur 4 % in unveränderter Form) ausgeschieden. In kleinen Mengen entstehen die toxischen Metaboliten p-Aminophenol und durch N-Hydroxilierung N-Acetyl-p-benzochinomin, die durch Glutathion und Cystein gebunden werden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt durchschnittlich 1,5 – 2,5 Stunden. Binnen 24 Stunden erfolgt im Allgemeinen eine vollständige Ausscheidung.
Bei Leber- und Nierenfunktionsstörungen, nach Überdosierungen sowie bei Neugeborenen ist die Halbwertszeit verlängert. Das Maximum der Wirkung und die durchschnittliche Wirkdauer (4 – 6 Stunden) korrelieren in etwa mit der Plasmakonzentration.
Ephedrinhemisulfat
Oral verabreichtes Ephedrin wird beim Menschen innerhalb 2 bis 2,5 Stunden annähernd vollständig resorbiert. Die Plasmahalbwertszeit liegt zwischen 5,2 und 6,8 Stunden.
Der Metabolismus des Ephedrins ist in verschiedenen untersuchten Spezies sehr unterschiedlich. Er umfasst aromatische Hydroxylierung, N-Desalkylierung und oxidative Desaminierung. In geringem Ausmaß wird Ephedrin ferner zu 1-Phenyl-1,2-Propandiol oxidativ desaminiert und an der Seitenkette weiter zu Benzoesäure oxidiert.
Ephedrin wird beim Menschen vorzugsweise renal und überwiegend in unveränderter Form ausgeschieden. 24 Stunden nach oraler Gabe sind 79 % bis 88 %, nach 48 Stunden 97 % der Menge unverändert als Ephedrin im Urin nachweisbar. Die renale Exkretion von Ephedrin ist pH-abhängig. Durch Ansäuerung des Urins wird die Exkretion gefördert, durch Alkalisieren gehemmt. Die Gesamtmenge renal ausgeschiedenen Ephedrins ist bei oraler und intravenöser Applikation der Substanz ähnlich.
Dextromethorphan
Metabolisierung
Nach einer Einnahme über den Mund durchläuft Dextromethorphan einen schnellen und extensiven First-Pass-Effekt in der Leber. Eine genetisch bedingte O-Demethylierung (CYD2D6) war die wichtigste Determinante der Pharmakokinetik von Dextromethorphan bei gesunden Freiwilligen. Offenbar gibt es für diesen Oxidationsprozess sehr individuelle Phänotypen, sodass es bei verschiedenen Personen zu einer sehr stark variierenden Pharmakokinetik kommt. Unmetabolisiertes Dextromethorphan sowie die drei demethylierten Morphinan-Metaboliten Dextrorphan (auch als 3-hydroxy-N-Methylmorphinan bezeichnet), 3-Hydroxymorphinan und 3-Methoxymorphinan werden als konjugierte Produkte im Urin ausgeschieden. Dextrorphan, das ebenfalls eine hustenstillende Wirkung hat, ist der Hauptmetabolit. Manche Personen weisen einen langsameren Stoffwechsel auf. Hier wird vor allem unverändertes Dextromethorphan in Blut und Urin nachgewiesen.
Doxylaminsuccinat
Doxylamin wird nach oraler Applikation nahezu vollständig resorbiert. Der Wirkungseintritt erfolgt innerhalb von 30 Minuten, maximale Serumkonzentrationen wurden mit 99 ng/ml 2,4 Stunden nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 25 mg gemessen, die Länge der Wirkungsdauer wird mit 3 bis 6 Stunden angegeben. Die Metabolisierung erfolgt vorrangig in der Leber, N-Desmethyldoxylamin, N,N-Didesmethyldoxylamin und deren N-Acetyl-Konjugate wurden nachgewiesen. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 10,1 Stunden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute und chronische Toxizität
Paracetamol
Für den Menschen ist bekannt, dass die orale Aufnahme von mehr als 6 g Paracetamol (entsprechend mehr als 300 ml WICK MediNait) mit Plasmakonzentrationen von 200 – 300 μg/ml nach 4 h, 100 – 150 μg/ml nach 8 h, 50 – 80 μg/ml nach 12 h und 30 – 45 μg/ml nach 15 h zu Leberzellschäden mit tödlichem Verlauf im Coma hepaticum führen kann. Die Hepatotoxizität von Paracetamol steht in direkter Abhängigkeit zur Plasma-konzentration. Enzyminduktoren und Alkohol können auch bei sonst nicht toxischen Dosen von Paracetamol Leberschäden auslösen.
Im Tierversuch zur subchronischen und chronischen Toxizität von Paracetamol an Ratte und Maus traten Läsionen im Magen-Darm-Trakt, Blutbildveränderungen, Degeneration des Leber- und Nierenparenchyms bis hin zu Nekrosen auf. Die Ursachen dieser Veränderungen sind einerseits auf den Wirkungsmechanismus (s. o.) und andererseits auf den Metabolismus von Paracetamol zurückzuführen. Die Metaboliten, denen die toxischen Wirkungen zugeschrieben werden, und die entsprechenden Organveränderungen sind auch beim Menschen nachgewiesen. Daher sollte Paracetamol nicht über längere Zeit und in höheren Dosen eingenommen werden. Fälle von reversibler, aktiver, chronischer Hepatitis sind bereits bei oralen Tagesdosen von 3,9 und 2,9 g und einer Anwendungsdauer von 1 Jahr beschrieben. Deutlich leberschädigende Wirkungen können bei einer längerfristigen Anwendung von erhöhten oralen Tagesdosen (um 6 g Paracetamol) über z. B. 3 Wochen auch bei fehlender Vorschädigung der Leber, wie z. B. bei Nichtalkoholikern, auftreten. Klinisch-epidemiologische Daten belegen den begründeten Verdacht, dass in der Zusammenschau – trotz methodischer Unzulänglichkeiten der einzelnen Studien – die langfristige Einnahme von Analgetika zu einer Nephropathie mit Papillennekrosen und interstitieller Nephritis sowie sekundärer Pyelonephritis führen kann. Nach Elimination von Phenacetin ist trotz zunehmenden Verbrauchs Paracetamol-haltiger Schmerzmittel der durch eine Analgetika-Nephropathie bedingte Anteil der Dialyse-Patienten in verschiedenen Ländern (Schweden, Kanada, Neuseeland, Australien) gesunken. Das nephrotoxische Risiko könnte also auch von geringerer Bedeutung sein als bei Phenacetin.
Ephedrinhemisulfat
An Ratten wurden LD50-Werte von 600 mg/ kg KG bei oraler Applikation ermittelt. Für Mäuse betrugen die LD50-Werte 273 mg/ kg bei intraperitonealer Verabreichung und einer Umgebungstemperatur von 30 °C unter Ruhebedingungen. Bei forcierter körperlicher Tätigkeit sanken die LD50-Werte auf 28 mg/kg KG.
Dextromethorphanhydrobromid
Angaben zur akuten Toxizität siehe Abschnitt 4.9. Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität an Hund und Ratte ergaben keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte.
Doxylaminsuccinat
Für Doxylamin wurden nach oraler Verabreichung folgende LD50-Werte ermittelt: Maus 470 mg/kg KG, Kaninchen 250 mg/kg KG (siehe auch Abschnitt 4.9).
Es liegen Untersuchungen zur subchronischen Toxizität an verschiedenen Tierarten (Ratte, Hund, Affe) vor, die jedoch nach heutigem wissenschaftlichen Erkenntnisstand methodische Mängel aufweisen. Von Hunden wurden orale Dosierungen bis zu 7,5 mg Doxylaminsuccinat/kg 3-mal täglich über 8 Wochen ohne Anzeichen toxischer Wirkungen vertragen. 15 mg Doxylaminsuccinat/kg 3-mal täglich führten hingegen zu Appetitverlust, Verminderung des Körpergewichts, Mydriasis und Muskeltremor. Ratten zeigten bis zu einer Dosis von 90 mg Doxylaminsuccinat/kg/Tag über 38 Tage keine toxischen Effekte. Dosen von 200 mg Doxylaminsuccinat/kg/Tag führten zu einer Reduzierung des Appetits und der Wachstumsrate.
Substanzbedingte hämatologische und histologische Veränderungen wurden in keiner Studie beobachtet.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Paracetamol
Umfangreiche Untersuchungen ergaben keine Evidenz für ein relevantes genotoxisches Risiko von Paracetamol im therapeutischen, d. h. nicht-toxischen Dosisbereich. Aus Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen liegen keine Hinweise auf relevante tumorigene Effekte in nicht-hepatotoxischen Dosierungen von Paracetamol vor.
Ephedrinhemisulfat
An Salmonella typhimurium (AMES-Test) war Ephedrin mit und ohne metabolische Aktivierung (Leberhomogenat von syrischen Hamstern und Ratten) nicht mutagen. Ebenso konnte keine klastogene Wirkung an CHL-Zellen in vitro festgestellt werden.
Bei Dosierungen, die etwa dem 10- bis 30-fachen der Humandosis entsprachen, wirkte Ephedrin bei Maus und Ratte nicht karzinogen.
Ausreichende Erkenntnisse über Karzinogenität und Mutagenität beim Menschen liegen nicht vor.
Dextromethorphanhydrobromid
In-vitro-Tests zum mutagenen Potential mit Dextromethorphan verliefen negativ. In vitro- und in vivo-Untersuchungen mit strukturanalogen Wirkstoffen ergaben ebenfalls keine Hinweise auf ein klinisch relevantes genotoxisches Potential. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor.
Doxylaminsuccinat
Doxylamin ist ausreichend auf mutagene Wirkungen geprüft worden. In vitro- und in vivo-Studien zeigten keine relevanten Hinweise auf ein mutagenes Potential von Doxylamin.
Unter hohen Dosierungen kam es in einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten durch metabolische Mehranforderung in der Leber zur Ausbildung von Degenerationen und nachfolgend zu proliferativen Veränderungen der Leberzellen. Auf dem Boden dieser Veränderungen haben sich in einigen Fällen gute und bösartige Leberzelltumoren entwickelt. Unter humantherapeutischen Dosierungen ist eine Übertragbarkeit für den Menschen als unwahrscheinlich anzusehen.
Reproduktionstoxizität
Gesamtprodukt
Aus Tierstudien und den bisherigen Erfahrungen an Menschen ergeben sich keine Hinweise auf Fruchtschädigungen durch WICK MediNait.
Paracetamol
Paracetamol passiert die Placenta. Aus Tierstudien und den bisherigen Erfahrungen an Menschen ergeben sich keine Hinweise auf Fruchtschädigungen. Aus Untersuchungen an zahlreichen (923) Mutter-Kind-Paaren haben sich keine Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Paracetamol während der ersten drei bis vier Monate der Schwangerschaft ergeben.
Dennoch sollte Paracetamol während der Schwangerschaft nur unter strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden. Paracetamol sollte nicht über längere Zeit, in hoher Dosierung oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingenommen werden, da eine Sicherheit der Anwendung für diese Fälle nicht belegt ist. Paracetamol geht in die Muttermilch über. Bei einer einmaligen Dosis von 650 mg ist in der Milch eine Durchschnittskonzentration von 11 μg/ml gemessen worden. Da nachteilige Folgen für den Säugling bisher nicht bekannt geworden sind, wird eine Unterbrechung des Stillens während der Behandlung in der Regel nicht erforderlich sein.
Dextromethorphanhydrobromid
Studien zur Embryotoxizität, peri-/postnataler Toxizität und Fertilität an der Ratte verliefen bis zu einer Dosis von 50 mg/kg/Tag negativ.
Doxylaminsuccinat
Untersuchungen am Kaninchen mit 10, 30 und 100 mg Doxylaminsuccinat/kg/Tag zeigten keine teratogenen Effekte. Die hohe Dosis lag im maternal toxischen Bereich, einige Weibchen starben. Fertilitätsstudien an der Ratte (10, 30 und 100 mg Doxylaminsuccinat/kg/Tag) ergaben außer einem etwas geringerem Gewicht der Jungtiere in der mittleren und hohen Dosisgruppe keine Beeinträchtigungen der F0-Generation. Epidemiologische Studien mit einem Doxylaminsuccinat-haltigen Arzneimittel haben beim Menschen keinen Hinweis auf einen keimschädigenden Effekt von Doxylaminsuccinat erbracht.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Gereinigtes Wasser, Sucrose, Ethanol 96 %, Glycerol, Macrogol 6000, Natriumcitrat × 2 H2O, Citronensäure-Monohydrat, Natriumbenzoat, Anethol, Chinolingelb (E 104), Brillantblau FCF (E 133).
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
4 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C und vor Licht geschützt aufbewahren. In der Originalpackung aufbewahren.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
90 ml, 120 ml, 180 ml Sirup
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
WICK Pharma
Zweigniederlassung der Procter & Gamble GmbH
D-65823 Schwalbach
Gesundheitsbezogene Informationen:
Tel.: 06196/89-3340
Fax: 06196/89-5043
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
6087917.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
30. September 2005
10. STAND DER INFORMATION
Mai 2022
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Apothekenpflichtig
