5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:
Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Nukleoside und Nukleotide, exkl. Inhibitoren der Reversen Transkriptase;
ATC-Code J05AB₁5
Wirkmechanismus
Brivudin, der Wirkstoff von ZosterGalen, ist eines der potentesten Nukleosidanaloga, die die Replikation des Varicella-Zoster-Virus (VZV) hemmen. Besonders sensitiv sind klinisch relevante VZV-Stämme.
In virusinfizierten Zellen wird Brivudin einer Reihe von aufeinander folgenden Phosphorylierungen unterzogen, die zu Brivudin-Triphosphat führen, welches für die Hemmung der viralen Replikation verantwortlich ist. Die intrazelluläre Umwandlung von Brivudin in seine phosphorylierten Derivate wird durch viral kodierte Enzyme, im Wesentlichen Thymidinkinase, katalysiert. Die Phosphorylierung findet nur in bereits infizierten Zellen statt, was die hohe Selektivität von Brivudin gegen virale Ziele erklärt. Ist das Brivudin-Triphosphat einmal gebildet, persistiert es intrazellulär für mehr als 10 Stunden und interagiert mit der viralen DNA-Polymerase. Dieses Zusammenspiel resultiert in einer potenten Hemmung der viralen Replikation.
Der Resistenzmechanismus basiert auf einem Defizit an viraler Thymidinkinase (TK). Allerdings sind unter den Bedingungen der klinischen Anwendung eine chronische antivirale Therapie und die Immunschwäche des Patienten Voraussetzungen für eine Resistenzentwicklung. Beides ist in der beanspruchten Indikation und Dosierung unwahrscheinlich.
Pharmakodynamische Wirkung
Die In-vitro-Hemm-Konzentration (IC50) von Brivudin liegt bei 0,001 μg/ ml (0,0003 – 0,003 μg/ml). Deshalb hemmt Brivudin die In-vitro-Replikation von VZV ca. 200- bis 1000fach stärker als Aciclovir und Penciclovir. Brivudin-Plasmakonzentrationen bei Patienten, die die empfohlene Dosierung von 125 mg einmal täglich erhalten, zeigen maximale Plasmaspiegel (Cssmax) von 1,7 μg/ml (entspricht der 1000-fachen In-vitro-IC₅₀) und erreichen minimale Konzentrationen (Cssmin) von 0,06 μg/ml (entspricht nahezu dem 60-fachen IC50-Wert). Brivudin zeigt in Bezug auf das floride virale Wachstum einen sehr schnellen Wirkungseintritt. Innerhalb einer Stunde nach Exposition wird eine 50%ige Hemmung der viralen Replikation erreicht.
Brivudin zeigt auch bei Versuchstieren, die entweder mit Affenherpesviren oder Herpes-simplex-Virus Typ 1 (Mäuse und Meerschweinchen) infiziert wurden, eine antivirale Wirkung. Brivudin ist gegen Herpes-simplex-Virus Typ 1 wirksam, hat aber keine signifikante Wirkung gegen Herpessimplex-Virus Typ 2.
Klinische Wirksamkeit
Die Hemmung der Virusreplikation begründet die Wirksamkeit von Brivudin bei der Beschleunigung der Rückbildung der Hautmanifestationen bei Patienten im Frühstadium des Herpes zoster. Die hohe antivirale Wirksamkeit von Brivudin in vitro spiegelt sich wider in der überlegenen klinischen Wirksamkeit, die für die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum letztmaligen Auftreten neuer Bläschen in Vergleichsstudien mit Aciclovir beobachtet wurde: Im Mittel verringerte sich diese Zeit unter Brivudin (13,5 Stunden) gegenüber Aciclovir (18 Stunden) um 25 %. Darüber hinaus war das relative Risiko für die Entwicklung einer postzosterischen Neuralgie (PZN) bei immunkompetenten Patienten über 50 Jahre, die wegen eines Herpes zoster behandelt worden waren, bei Brivudin um 25 % niedriger als bei Aciclovir (33 % bzw. 43 % aller Patienten berichteten von einer PZN).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption
Nach Einnahme von Brivudin wird Brivudin schnell resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Brivudin liegt wegen eines beträchtlichen First-pass-Effekts bei etwa 30 % der oralen Dosis von Brivudin. Durchschnittliche maximale Plasmakonzentrationen von Brivudin nach einer oralen Dosis von 125 mg liegen im Steady State bei 1,7 μg/ml und werden 1 Stunde nach der Einnahme erreicht. Mahlzeiten verzögern die Aufnahme von Brivudin leicht; die aufgenommene Gesamtmenge bleibt jedoch unbeeinflusst.

Verteilung
Brivudin hat, wie das große Verteilungsvolumen (75 l) zeigt, einen hohen Verteilungsgrad in den Geweben. Brivudin wird zu einem wesentlichen Anteil (> 95 %) an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation
Brivudin wird durch das Enzym Pyrimidinphosphorylase, welches die Zuckerkomponente abspaltet, umfassend und schnell zu Bromvinyluracil (BVU), einem Metaboliten ohne virustatische Aktivität, abgebaut. BVU ist der einzige im Humanplasma nachweisbare Metabolit; seine maximale Plasmakonzentration übersteigt die der Ausgangssubstanz um den Faktor 2. BVU wird im Körper weiter abgebaut zu Uracilessigsäure, dem hauptsächlichen polaren Metaboliten im menschlichen Urin, der aber im Plasma nicht nachweisbar ist.

Elimination
Brivudin wird wirksam mit einer Gesamtkörperclearance von 240 ml/min ausgeschieden. Die terminale Plasmahalbwertszeit von Brivudin beträgt ungefähr 16 Stunden. Brivudin wird mit dem Urin (65 % der angewendeten Dosis) eliminiert, hauptsächlich als Uracilessigsäure und stärker polare harnstoffähnliche Verbindungen. Unverändertes Brivudin repräsentiert weniger als 1 % der im Urin ausgeschiedenen Brivudin-Dosis.
Die kinetischen Parameter von BVU bezüglich terminaler Halbwertszeit und Clearance bewegen sich in derselben Größenordnung wie bei der Ausgangssubstanz.

Linearität/Nicht-Linearität
Innerhalb des Dosierungsbereiches von 31,25 – 125 mg wurde eine lineare Kinetik beobachtet.
Der Steady State für Brivudin wird bei täglicher Gabe von Brivudin nach 5 Tagen erreicht. Für eine weitere Akkumulation danach gibt es keine Anzeichen.

Ältere Menschen und Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung
Die wesentlichen kinetischen Parameter von Brivudin (AUC, C_max und terminale Halbwertszeit), die bei Älteren und Patienten mit mäßiger bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance im Bereich von 26 bis 50 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche und < 25 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche) und Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Class B-C) gemessen wurden, sind vergleichbar mit denen von gesunden Probanden. Daher ist in diesen Fällen keine Dosisanpassung erforderlich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten aus Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Kanzerogenität zeigen keine spezielle Gefährdung durch die Kurzzeitanwendung beim Menschen.
In präklinischen Kurzzeitstudien zur akuten und chronischen Toxizität von Brivudin wurden toxische Wirkungen erst bei Dosierungen gefunden, welche die beim Menschen vorgesehenen Maximaldosierungen deutlich übersteigen. Die in Langzeitstudien an Tieren gesammelten Daten mit täglichen Wirkstoffdosen, die nahe am klinischen Bereich lagen, werden als nicht bedeutsam für die Kurzzeitbehandlung beim Menschen angesehen. Das Zielorgan der Toxizität bei allen in präklinischen Studien verwendeten Spezies war die Leber.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose
Lactose-Monohydrat
Povidon K30
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackung mit 7 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

GALENpharma GmbH
Wittland 13
24109 Kiel
Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

2202116.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

23.04.2019

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2020

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig